YAP/TAZ-TEAD肿瘤蛋白的抑制剂，其合成和用途的制作方法

本发明一般涉及癌症疗法，且更具体地，涉及yap/taz-tead肿瘤蛋白的共价抑制剂的合成及其用于治疗癌症的用途。

背景技术：

1、在体外和体内都证明了yes相关蛋白65(yap)、taz(一种与yap类似的转录辅激活物)和所有tead蛋白之间的相互作用。在这两种情况下，蛋白的相互作用导致了tead转录活性的增加。yap/taz是hippo肿瘤抑制途径的效应物，该途径通过约束细胞增殖和促进细胞凋亡来限制器官生长。癌症基因图谱(tcga)数据库表明，某些类型的癌症显示出拷贝数增加的异常tead1基因。因此，tead的抑制剂，特别是那些对tead1有选择性的抑制剂，可在癌症疗法的应用方面有很大的潜力。

技术实现思路

1、本发明基于对一类小分子化合物的影响深远的发现，这些化合物作为yap/taz-tead肿瘤蛋白的共价抑制剂而有效。这些化合物可用于癌症疗法。

2、在一个实施方案中，本发明提供根据式(i)的化合物或其光学纯的立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。

3、

4、或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。

5、在一些实施方案中，ring1选自苯基、萘基、蒽、

6、

7、

8、在一些实施方案中，ring2选自萘基、蒽、

9、

10、

11、在一些实施方案中，a为–o–(ch2)p–、–co–(ch2)p–、–co–o–(ch2)p–、–s–(ch2)p–、–so–(ch2)p–、–so2–(ch2)p–、–nr4–(ch2)p–、–co–nr4–(ch2)p–、–nr4–co–nr4–(ch2)p–、–opo–(ch2)p–、–opo2–(ch2)p–或–(cr6r7)p–。

12、在一些实施方案中，r1选自

13、

14、每个r2可以独立地为f、br、cl、cf3、cn、n3、nh2、no2、oh、och3、co(ch2)0-5ch3、o(ch2)0-5ch3、(ch2)0-9ch3、oco(ch2)0-5ch3、nhco(ch2)0-5ch3、nhconh(ch2)0-5ch3、nh(ch2)0-5ch3、(ch2)0-5ch＝ch2、(ch2)0-5ch＝chch3、(ch2)0-5c≡ch、(ch2)0-5c≡cch3、nhco(ch2)0-5ch＝ch2、nhco(ch2)0-5ch＝chch3、nhconh(ch2)0-5ch＝ch2、nhconh(ch2)0-5ch＝chch3、o(ch2)0-5ch＝ch2、o(ch2)0-5ch＝chch3、co(ch2)0-5ch＝ch2、co(ch2)0-5ch＝chch3、oco(ch2)0-5ch＝ch2、oco(ch2)0-5ch＝chch3、so2(ch2)0-5ch＝ch2、so2(ch2)0-5ch＝chch3、nhco(ch2)0-5c≡ch、nhco(ch2)0-5c≡cch3、nhconh(ch2)0-5c≡ch、nhconh(ch2)0-5c≡cch3、o(ch2)0-5c≡ch、o(ch2)0-5c≡cch3、so2(ch2)0-5c≡ch、so2(ch2)0-5c≡cch3、co(ch2)0-5c≡ch、co(ch2)0-5c≡cch3、oco(ch2)0-5c≡ch或oco(ch2)0-5c≡cch3，这些基团中的每一个任选地被一个、两个、三个或四个r5取代。

15、在一些实施方案中，r3选自h、f、br、cl、cf3、cn、n3、nh2、no2、oh和och3。n为选自0-5的整数。m为选自0-5的整数。

16、在一些实施方案中，每个r4独立地为h或任选地被一个、两个、三个或四个r5取代的c1-3烷基，每个r5独立地选自h、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、f、br、cl、cf3、no2、oh、och3、cn，和未取代的或被甲基、乙基或丙基取代的氨基。p为选自0-3的整数。每个r6和r7独立地为h、甲基、乙基、f、br、cl、cf3、no2、oh、och3或cn。

17、在另一实施方案中，本发明提供根据式(iii)的化合物或其光学纯的立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。

18、

19、在一方面，ar选自苯基、萘基、蒽、吡啶基、

20、

21、在另一方面，每个r1可独立地为co(ch2)0-5ch3、o(ch2)0-5ch3、oco(ch2)0-5ch3、nhco(ch2)0-5ch3、nhconh(ch2)0-5ch3、nh(ch2)0-5ch3、(ch2)0-5ch＝ch2、(ch2)0-5ch＝chch3、(ch2)0-5c≡ch、(ch2)0-5c≡cch3、nhco(ch2)0-5ch＝ch2、nhco(ch2)0-5ch＝chch3、nhconh(ch2)0-5ch＝ch2、nhconh(ch2)0-5ch＝chch3、o(ch2)0-5ch＝ch2、o(ch2)0-5ch＝chch3、co(ch2)0-5ch＝ch2、co(ch2)0-5ch＝chch3、oco(ch2)0-5ch＝ch2、oco(ch2)0-5ch＝chch3、so2(ch2)0-5ch＝ch2、so2(ch2)0-5ch＝chch3、nhco(ch2)0-5c≡ch、nhco(ch2)0-5c≡cch3、nhconh(ch2)0-5c≡ch、nhconh(ch2)0-5c≡cch3、o(ch2)0-5c≡ch、o(ch2)0-5c≡cch3、so2(ch2)0-5c≡ch、so2(ch2)0-5c≡cch3、co(ch2)0-5c≡ch、co(ch2)0-5c≡cch3、oco(ch2)0-5c≡ch或oco(ch2)0-5c≡cch3，其中每个可任选地被一个、两个、三个或四个r5取代。

22、在又一方面，m可为选自1-4的整数。在一些方面，m可为1。

23、在某些方面，每个r2可独立地为f、br、cl、cf3、cn、n3、nh2、no2、oh、och3、co(ch2)0-5ch3、o(ch2)0-5ch3、oco(ch2)0-5ch3、nhco(ch2)0-5ch3、nhconh(ch2)0-5ch3、nh(ch2)0-5ch3、(ch2)0-5ch＝ch2、(ch2)0-5ch＝chch3、(ch2)0-5c≡ch、(ch2)0-5c≡cch3、nhco(ch2)0-5ch＝ch2、nhco(ch2)0-5ch＝chch3、nhconh(ch2)0-5ch＝ch2、nhconh(ch2)0-5ch＝chch3、o(ch2)0-5ch＝ch2、o(ch2)0-5ch＝chch3、co(ch2)0-5ch＝ch2、co(ch2)0-5ch＝chch3、oco(ch2)0-5ch＝ch2、oco(ch2)0-5ch＝chch3、so2(ch2)0-5ch＝ch2、so2(ch2)0-5ch＝chch3、nhco(ch2)0-5c≡ch、nhco(ch2)0-5c≡cch3、nhconh(ch2)0-5c≡ch、nhconh(ch2)0-5c＝cch3、o(ch2)0-5c≡ch、o(ch2)0-5c≡cch3、so2(ch2)0-5c≡ch、so2(ch2)0-5c≡cch3、co(ch2)0-5c≡ch、co(ch2)0-5c≡cch3、oco(ch2)0-5c≡ch或oco(ch2)0-5c≡cch3，这些基团中的每一个可任选地被一个、两个、三个或四个r5取代。

24、在某些方面，每个r1或r2可独立地选自

25、

26、在各个方面，r3可为h或任选地被一个、两个、三个或四个r5取代的c1-8烷基。

27、在一些方面，r2和r3一起与ar形成双环结构，r2和r3之间的环状部分可包括–(cr7r8)n–，其中n可为选自1-5的整数。在一些方面，n可为2、3或4。

28、在某些方面，r4可为h、c1-8烷基、ch2ch2(och2ch2)1-5、co(ch2)0-5ch3、(ch2)0-5ch＝ch2、(ch2)0-5c≡ch、conh(ch2)0-5ch＝ch2、co(ch2)0-5ch＝ch2、so2(ch2)0-5ch＝ch2、conh(ch2)0-5c≡ch、co(ch2)0-5c≡ch或so2(ch2)0-5c≡ch，其中每一个可任选地被一个、两个、三个或四个r5取代。

29、每个r5可独立地选自h、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、f、br、cl、cf3、no2、oh、och3、cn，和未取代的或被甲基、乙基或丙基取代的氨基。

30、每个r6可独立地为h或c1-3烷基。每个r7和r8可独立地为h、甲基、乙基、f、br、cl、cf3或cn。

31、在又一实施方案中，本发明提供根据式(iv)的化合物或其光学纯的立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。

32、

33、在一方面，每个r1可独立地为co(ch2)0-5ch3、o(ch2)0-5ch3、oco(ch2)0-5ch3、nhco(ch2)0-5ch3、nhconh(ch2)0-5ch3、nh(ch2)0-5ch3、(ch2)0-5ch＝ch2、(ch2)0-5ch＝chch3、(ch2)0-5c≡ch、(ch2)0-5c≡cch3、nhco(ch2)0-5ch＝ch2、nhco(ch2)0-5ch＝chch3、nhconh(ch2)0-5ch＝ch2、nhconh(ch2)0-5ch＝chch3、o(ch2)0-5ch＝ch2、o(ch2)0-5ch＝chch3、co(ch2)0-5ch＝ch2、co(ch2)0-5ch＝chch3、oco(ch2)0-5ch＝ch2、oco(ch2)0-5ch＝chch3、so2(ch2)0-5ch＝ch2、so2(ch2)0-5ch＝chch3、nhco(ch2)0-5c≡ch、nhco(ch2)0-5c≡cch3、nhconh(ch2)0-5c≡ch、nhconh(ch2)0-5c≡cch3、o(ch2)0-5c≡ch、o(ch2)0-5c≡cch3、so2(ch2)0-5c≡ch、so2(ch2)0-5c≡cch3、co(ch2)0-5c≡ch、co(ch2)0-5c≡cch3、oco(ch2)0-5c≡ch或oco(ch2)0-5c≡cch3，其中每一个可任选地被一个、两个、三个或四个r5取代。

34、在某些方面，每个r1可独立地为

35、

36、在另一方面，n可为选自1-5的整数。在一些方面，n可为2、3或4.

37、在又一方面，m可为选自1-4的整数。在一些方面，m可为1。

38、在某些方面，r2可为h、c1-8烷基、ch2ch2(och2ch2)1-5、co(ch2)0-5ch3、(ch2)0-5ch＝ch2、(ch2)0-5c≡ch、conh(ch2)0-5ch＝ch2、co(ch2)0-5ch＝ch2、so2(ch2)0-5ch＝ch2、conh(ch2)0-5c≡ch、co(ch2)0-5c≡ch或so2(ch2)0-5c≡ch，其中每一个可任选地被一个、两个、三个或四个r5取代。

39、在各个方面，每个r3和r4可独立地为h、甲基、乙基、f、br、cl、cf3或cn。每个r5可独立地选自h、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、f、br、cl、cf3、no2、oh、och3、cn，和未取代的或被甲基、乙基或丙基取代的氨基。r6可为(ch2)0-5ch＝ch2、(ch2)0-5c≡ch、nhco(ch2)0-5ch＝ch2、oco(ch2)0-5ch＝ch2、nhco(ch2)0-5c≡ch或oco(ch2)0-5c≡ch。

40、在某些方面，本公开的化合物可具有选自以下的结构：

41、

42、

43、

44、或其立体异构体。

45、在一些实施方案中，本发明提供根据式(vi)的化合物或其光学纯的立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。

46、

47、其中每个ring1和ring2可独立地选自苯基、萘基、蒽、

48、

49、

50、每个r1可独立地为co(ch2)0-5ch3、o(ch2)0-5ch3、oco(ch2)0-5ch3、nhco(ch2)0-5ch3、nhconh(ch2)0-5ch3、nh(ch2)0-5ch3、(ch2)0-5ch＝ch2、(ch2)0-5ch＝chch3、(ch2)0-5c≡ch、(ch2)0-5c≡cch3、nhco(ch2)0-5ch＝ch2、nhco(ch2)0-5ch＝chch3、nhconh(ch2)0-5ch＝ch2、nhconh(ch2)0-5ch＝chch3、o(ch2)0-5ch＝ch2、o(ch2)0-5ch＝chch3、co(ch2)0-5ch＝ch2、co(ch2)0-5ch＝chch3、oco(ch2)0-5ch＝ch2、oco(ch2)0-5ch＝chch3、so2(ch2)0-5ch＝ch2、so2(ch2)0-5ch＝chch3、nhco(ch2)0-5c≡ch、nhco(ch2)0-5c≡cch3、nhconh(ch2)0-5c≡ch、nhconh(ch2)0-5c≡cch3、o(ch2)0-5c≡ch、o(ch2)0-5c≡cch3、so2(ch2)0-5c≡ch、so2(ch2)0-5c≡cch3、co(ch2)0-5c≡ch、co(ch2)0-5c≡cch3、oco(ch2)0-5c≡ch或oco(ch2)0-5c≡cch3，其中每一个可任选地被一个、两个、三个或四个r3取代。

51、每个r2可独立地为f、br、cl、cf3、cn、n3、nh2、no2、oh、och3、co(ch2)0-5ch3、o(ch2)0-5ch3、(ch2)0-9ch3、oco(ch2)0-5ch3、nhco(ch2)0-5ch3、nhconh(ch2)0-5ch3、nh(ch2)0-5ch3、(ch2)0-5ch＝ch2、(ch2)0-5ch＝chch3、(ch2)0-5c≡ch、(ch2)0-5c≡cch3、nhco(ch2)0-5ch＝ch2、nhco(ch2)0-5ch＝chch3、nhconh(ch2)0-5ch＝ch2、nhconh(ch2)0-5ch＝chch3、o(ch2)0-5ch＝ch2、o(ch2)0-5ch＝chch3、co(ch2)0-5ch＝ch2、co(ch2)0-5ch＝chch3、oco(ch2)0-5ch＝ch2、oco(ch2)0-5ch＝chch3、so2(ch2)0-5ch＝ch2、so2(ch2)0-5ch＝chch3、nhco(ch2)0-5c≡ch、nhco(ch2)0-5c≡cch3、nhconh(ch2)0-5c≡ch、nhconh(ch2)0-5c≡cch3、o(ch2)0-5c≡ch、o(ch2)0-5c≡cch3、so2(ch2)0-5c≡ch、so2(ch2)0-5c≡cch3、co(ch2)0-5c≡ch、co(ch2)0-5c≡cch3、oco(ch2)0-5c≡ch或oco(ch2)0-5c≡cch3，这些基团的每一个可任选地被一个、两个、三个或四个r3取代。

52、在某些方面，每个r1或r2可独立地选自

53、

54、每个r3可独立地选自h、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、f、br、cl、cf3、no2、oh、och3、cn，和未取代的或被甲基、乙基或丙基取代的氨基。

55、每个r4可独立地为h或任选地被一个、两个、三个或四个r3取代的c1-3烷基。

56、n可为选自0-5的整数。在一些方面，n可为1、2、3或4。在一些方面，n可为1。

57、m可为选自0-5的整数。在一些方面，m可为1、2、3或4。在一些方面，m可为1。

58、在一些实施方案中，本公开的化合物可选自

59、

60、

61、或其立体异构体。

62、在一些实施方案中，本发明提供根据式(vii)的化合物或其光学纯的立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。

63、

64、n可为选自0-5的整数。在一些方面，n可为1、2、3或4。在一些方面，n可为1。

65、a可为–o–(ch2)m–、–co–(ch2)m–、–co–o–(ch2)m–、–s–(ch2)m–、–so–(ch2)m–、–so2–(ch2)m–、–nr4–(ch2)m–、–co–nr4–(ch2)m–、–nr4–co–nr4–(ch2)m–、–opo–(ch2)m–、–opo2–(ch2)m–或–(cr5r6)m–。

66、每个m可独立地为选自0-5的整数。

67、其中ring可独立地选自苯基、萘基、蒽、

68、

69、每个r1可独立地为co(ch2)0-5ch3、o(ch2)0-5ch3、oco(ch2)0-5ch3、nhco(ch2)0-5ch3、nhconh(ch2)0-5ch3、nh(ch2)0-5ch3、(ch2)0-5ch＝ch2、(ch2)0-5ch＝chch3、(ch2)0-5c≡ch、(ch2)0-5c≡cch3、nhco(ch2)0-5ch＝ch2、nhco(ch2)0-5ch＝chch3、nhconh(ch2)0-5ch＝ch2、nhconh(ch2)0-5ch＝chch3、o(ch2)0-5ch＝ch2、o(ch2)0-5ch＝chch3、co(ch2)0-5ch＝ch2、co(ch2)0-5ch＝chch3、oco(ch2)0-5ch＝ch2、oco(ch2)0-5ch＝chch3、so2(ch2)0-5ch＝ch2、so2(ch2)0-5ch＝chch3、nhco(ch2)0-5c≡ch、nhco(ch2)0-5c≡cch3、nhconh(ch2)0-5c≡ch、nhconh(ch2)0-5c≡cch3、o(ch2)0-5c≡ch、o(ch2)0-5c≡cch3、so2(ch2)0-5c≡ch、so2(ch2)0-5c≡cch3、co(ch2)0-5c≡ch、co(ch2)0-5c≡cch3、oco(ch2)0-5c≡ch或oco(ch2)0-5c≡cch3，其中每一个可任选地被一个、两个、三个或四个r3取代。

70、在一些实施方案中，b为碳或氮。

71、当b为碳时，r2可选自当b为氮时，r2可与b连接形成

72、每个r3可独立地选自h、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、f、br、cl、cf3、no2、oh、och3、cn，和未取代的或被甲基、乙基或丙基取代的氨基。

73、每个r4可独立地为h或任选地被一个、两个、三个或四个r3取代的c1-3烷基。

74、每个r5和r6可独立地为h、甲基、乙基、f、br、cl、cf3、no2、oh、och3或cn。

75、在一些实施方案中，本公开的化合物可选自

76、

77、

78、或其立体异构体。

79、在各个方面，本文公开一种药物制剂，其包括具有式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)的结构的化合物或药学上可接受的载体。

80、在一方面，本公开涉及治疗受试者的癌症的方法，其可包括施用有效量的具有式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)或式(vii)的结构的化合物。

81、在另一方面，可由本公开化合物治疗的癌症可选自膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺导管腺癌(pdac)、胶质母细胞瘤、胃癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、头颈癌、肺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、恶性黑色素瘤、食道/胃肠道癌、肝癌、皮肤癌、淋巴瘤、恶性胸膜间皮瘤(mpm)、肾癌、肌肉癌、骨癌、脑癌、眼睛或眼癌、直肠癌、结直肠癌、宫颈癌、口腔癌、良性和恶性肿瘤、胃癌、子宫体、睾丸癌、肾癌、喉癌、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、尤文氏肉瘤、卡波西氏肉瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌、小细胞肺癌、绒膜癌、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、血管内皮瘤、威尔姆斯瘤、神经母细胞瘤、口腔/咽癌、食道癌、喉癌、神经纤维瘤病、结节性硬化症、血管瘤和淋巴管生成。在某些方面，癌症可以是胶质母细胞瘤、胃癌、结直肠癌、胰腺导管腺癌(pdac)或恶性胸膜间皮瘤(mpm)。

82、在一些方面，癌症治疗方法可进一步包括施用化疗剂。公开的化合物可以在施用化疗剂之前、同时或之后施用。在一些方面，公开的化合物可口服或静脉内施用。