通过施用PD-1抑制剂治疗癌症疼痛的方法与流程

本公开内容一般地涉及在有此需要的患者中治疗或抑制癌症疼痛的方法，所述方法包括选择患有癌症的患者并向所述患者施用治疗有效量的程序性死亡1受体(pd-1)抑制剂。本公开内容还涉及在有此需要的患者中减少阿片类使用的方法，所述方法包括选择患有癌症的患者，其中所述患者正在用镇痛治疗进行治疗；以及向所述患者施用治疗有效量的pd-1抑制剂。

背景技术：

1、从患者和临床医生二者的角度来看，疼痛是癌症治疗中的一个重要症状。癌症疼痛(其可能由疾病本身或由治疗导致)在患有癌症的人中非常常见。许多癌症患者在经受治疗时经历疼痛，并且几乎所有患者都在癌症的晚期经历疼痛。癌症疼痛可能取决于许多不同的因素，例如疾病的阶段和患者对疼痛的耐受力。癌症疼痛可能源自原发性癌症本身或源自身体中癌症扩散(转移)的其他区域。随着肿瘤生长，它可能会对神经、骨骼或其他器官施加压力，从而导致疼痛。疼痛也可能由骨折、感染或与疾病相关的炎症导致。癌症疼痛不仅可能由癌症对身体某一区域的物理效应导致，而且还可能由可以从癌细胞和/或组织中分泌的化学物质导致。癌症疼痛的类型也可能不同，包括例如急性疼痛、慢性疼痛或爆发性疼痛。癌症疼痛也可能在每次疼痛发作的持续时间、其严重性和其发生频率上不同。

2、癌症疼痛通常用镇痛剂例如阿片类(例如芬太尼、羟考酮、氢可酮、可待因、吗啡)、非甾体抗炎药(nsaid)、对乙酰氨基酚等来治疗。已知阿片类导致副作用，例如镇静、头晕、恶心、呕吐、便秘、身体依赖性、耐受性和呼吸抑制。此外，阿片类的长期不良后果可能包括心理成瘾和滥用(benyamin et al.,2008,pain physician,11:s105-s120)。因此，重复使用阿片类来减轻癌症疼痛会导致阿片剂滥用、耐受性和依赖性以及其他风险和不需要的副作用。因此，需要用于在患有癌症的患者中治疗或抑制癌症疼痛以及用于在这样的疼痛的治疗中减少镇痛剂使用(例如，阿片类使用)的安全且有效的治疗。

技术实现思路

1、在一个方面，所公开的技术涉及治疗或抑制癌症疼痛的方法，所述方法包括：(a)选择患有癌症的患者；以及(b)向所述患者施用治疗有效量的程序性死亡1受体(pd-1)抑制剂。在一些实施方案中，所述癌症选自肛门癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌和子宫癌。在一些实施方案中，所述癌症是皮肤癌。在一些实施方案中，所述皮肤癌是非黑素瘤皮肤癌。在一些实施方案中，所述皮肤癌是皮肤鳞状细胞癌(cscc)或基底细胞癌(bcc)。在一些实施方案中，cscc是转移性cscc或不可切除的局部晚期cscc。在一些实施方案中，bcc是局部晚期bcc(labcc)或转移性bcc。在一些实施方案中，bcc在hedgehog抑制剂(hhi)治疗中进展或者bcc患者对hedgehog抑制剂(hhi)治疗不耐受。在一些实施方案中，如通过eortc qlq-c30和skindex-16测量的，患者的机能和生活质量自基线得到改善或维持。在一些实施方案中，患者在施用pd-1抑制剂之前接受镇痛治疗作为背景药物治疗。在一些实施方案中，镇痛治疗选自阿片类、非甾体抗炎药(nsaid)、类固醇、对乙酰氨基酚及其组合。在一些实施方案中，镇痛治疗包括阿片类。

2、在所公开的治疗或抑制癌症疼痛的方法的一些实施方案中，施用pd-1抑制剂导致患者减少使用镇痛治疗。在一些实施方案中，所述方法还包括在施用所述pd-1抑制剂之后1年内将患者接受的镇痛治疗的量减少20％或更多。在一些实施方案中，在施用所述pd-1抑制剂之后1年内疼痛减轻约20％或更多。在一些实施方案中，pd-1抑制剂的施用同时导致癌症疼痛减轻，以及肿瘤细胞或肿瘤尺寸减少至少30％。在一些实施方案中，pd-1抑制剂的施用同时导致镇痛剂使用减少，以及肿瘤细胞或肿瘤尺寸减少至少30％。在一些实施方案中，pd-1抑制剂的施用同时导致阿片类使用减少以及肿瘤细胞或肿瘤尺寸减少至少30％。在一些实施方案中，pd-1抑制剂的施用在患者中减少疼痛，减少对镇痛治疗的需要，促进肿瘤消退，降低肿瘤细胞负荷，降低肿瘤负荷，预防肿瘤复发，和/或提高患者存活。

3、在所公开的治疗或抑制癌症疼痛的方法的一些实施方案中，pd-1抑制剂与第二治疗剂或疗法联合施用，所述第二治疗剂或疗法选自镇痛剂、非甾体抗炎药(nsaid)、放射、手术、癌症疫苗、咪喹莫特、抗病毒剂、光动力学治疗、hhi治疗、pd-l1抑制剂、lag3抑制剂、ctla-4抑制剂、gitr激动剂、tim3抑制剂、btla抑制剂、tigit抑制剂、cd38抑制剂、cd47抑制剂、ido抑制剂、cd28激活剂、vegf拮抗剂、ang2抑制剂、tgfβ抑制剂、egfr抑制剂、针对肿瘤特异性抗原的抗体、癌症疫苗、gm-csf、溶瘤病毒、细胞毒素、化学治疗剂、il-6r抑制剂、il-4r抑制剂、il-10抑制剂、细胞因子、抗体药物偶联物、抗炎药和膳食补充剂。

4、在所公开的治疗或抑制癌症疼痛的方法的一些实施方案中，pd-1抑制剂选自：抗pd-1抗体或其抗原结合片段、抗pd-l1抗体或其抗原结合片段以及抗pd-l2抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，pd-1抑制剂为抗pd-1抗体或其抗原结合片段。

5、在所公开的治疗或抑制癌症疼痛的方法的一些实施方案中，pd-1抑制剂是抗pd-1抗体或其抗原结合片段，所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(heavy chainvariable region，hcvr)和轻链可变区(light chain variable region，lcvr)，所述重链可变区(hcvr)包含三个重链互补决定区(complementarity determining region，cdr)(hcdr1、hcdr2和hcdr3)，所述轻链可变区(lcvr)包含三个轻链cdr(lcdr1、lcdr2和lcdr3)，其中：hcdr1具有seq id no:3的氨基酸序列；hcdr2具有seq id no:4的氨基酸序列；hcdr3具有seq id no:5的氨基酸序列；lcdr1具有seq id no:6的氨基酸序列；lcdr2具有seq idno:7的氨基酸序列；并且lcdr3具有seq id no:8的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述hcvr包含seq id no:1的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述lcvr包含seq id no:2的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含seq id no:1/2的hcvr/lcvr氨基酸序列对。在一些实施方案中，所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含重链和轻链，其中所述重链具有seq id no:9的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗pd-1抗体包含重链和轻链，其中所述轻链具有seq id no:10的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗pd-1抗体包含重链和轻链，其中所述重链具有seq id no:9的氨基酸序列并且所述轻链具有seq id no:10的氨基酸序列。

6、在所公开的治疗或抑制癌症疼痛的方法的一些实施方案中，所述pd-1抑制剂是包含与seq id no:1具有90％、95％、97％或98％序列同一性的hcvr的抗pd-1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述pd-1抑制剂是包含与seq id no:2具有90％、95％、97％或98％序列同一性的lcvr的抗pd-1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述pd-1抑制剂是包含与seq id no:1具有90％、95％、97％或98％序列同一性的hcvr和与seq id no:2具有90％、95％、97％或98％序列同一性的lcvr的抗pd-1抗体或其抗原结合片段。

7、在所公开的治疗或抑制癌症疼痛的方法的一些实施方案中，所述pd-1抑制剂是西米普利单抗(cemiplimab)或其生物学等同物(bioequivalent)。在一些实施方案中，pd-1抑制剂是选自以下的抗pd-1抗体：西米普利单抗、纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗、匹地利珠单抗(pidilizumab)、medi0608、bi 754091、pf-06801591、斯巴达珠单抗(spartalizumab)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、jnj-63723283和mcla-134。在一些实施方案中，pd-1抑制剂是选自以下的抗pd-l1抗体：regn3504、阿维单抗(avelumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、mdx-1105、ly3300054、faz053、sti-1014、cx-072、kn035和ck-301。

8、在所公开的治疗或抑制癌症疼痛的方法的一些实施方案中，pd-1抑制剂以5mg至1500mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述pd-1抑制剂以200mg、250mg、350mg、600mg、700mg或1050mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述pd-1抑制剂以1mg/kg患者体重至20mg/kg患者体重的剂量施用。在一些实施方案中，所述pd-1抑制剂以1mg/kg患者体重、3mg/kg患者体重或10mg/kg患者体重的剂量施用。在一些实施方案中，所述pd-1抑制剂以一个或更多个剂量施用，其中每个剂量在紧接的在前剂量之后两周、三周、四周、五周或六周施用。在一些实施方案中，所述pd-1抑制剂静脉内、皮下或腹膜内施用。

9、在另一个方面，所公开的技术涉及药盒，其包含与书面使用说明书组合的程序性死亡1受体(pd-1)抑制剂，所述书面使用说明书用于以治疗有效量的pd-1抑制剂在患有癌症的患者中治疗或抑制癌症疼痛。在一些实施方案中，所述药盒还包括用于以治疗有效量的pd-1抑制剂治疗肿瘤或抑制肿瘤生长的使用说明书。在一些实施方案中，所述癌症选自肛门癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌和子宫癌。

10、在另一个方面，所公开的技术涉及减少癌症患者使用镇痛治疗的方法，所述方法包括：(a)选择患有癌症的患者；以及(b)向所述患者施用治疗有效量的程序性死亡1受体(pd-1)抑制剂，其中所述患者在施用pd-1抑制剂之前正在接受镇痛治疗作为背景药物治疗。在一些实施方案中，所述癌症选自肛门癌、膀胱癌、骨癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌和子宫癌。在一些实施方案中，所述癌症是皮肤癌。在一些实施方案中，所述癌症是转移性皮肤鳞状细胞癌(cscc)或不可切除的局部晚期cscc。

11、在所公开的减少癌症患者使用镇痛治疗的方法的一些实施方案中，所述镇痛治疗选自阿片类、非甾体抗炎药(nsaid)、类固醇、对乙酰氨基酚及其组合。在一些实施方案中，所述镇痛治疗包括阿片类。在一些实施方案中，与施用所述pd-1抑制剂之前患者接受的镇痛治疗的量相比，施用所述pd-1抑制剂之后1年内患者接受的镇痛治疗的量减少至少20％。在一些实施方案中，所述pd-1抑制剂的施用同时导致镇痛剂使用减少，以及肿瘤细胞或肿瘤尺寸减少至少30％。在一些实施方案中，所述pd-1抑制剂的施用同时导致阿片类使用减少，以及肿瘤细胞或肿瘤尺寸减少至少30％。在一些实施方案中，所述pd-1抑制剂的施用同时导致癌症疼痛减轻，以及肿瘤细胞或肿瘤尺寸减少至少30％。在一些实施方案中，所述pd-1抑制剂的施用同时导致癌症疼痛减轻、阿片类使用减少以及如使用recist标准确定的选自疾病稳定(sd)、部分响应(pr)和完全响应(cr)的肿瘤响应。

12、在所公开的减少癌症患者使用镇痛治疗的方法的一些实施方案中，所述pd-1抑制剂与第二治疗剂或疗法联合施用，所述第二治疗剂或疗法选自镇痛剂、非甾体抗炎药(nsaid)、放射、手术、癌症疫苗、咪喹莫特、抗病毒剂、光动力学治疗、hhi治疗、pd-l1抑制剂、lag3抑制剂、ctla-4抑制剂、gitr激动剂、tim3抑制剂、btla抑制剂、tigit抑制剂、cd40抑制剂、cd47抑制剂、ido抑制剂、cd28激活剂、vegf拮抗剂、ang2抑制剂、tgfβ抑制剂、egfr抑制剂、针对肿瘤特异性抗原的抗体、癌症疫苗、gm-csf、溶瘤病毒、细胞毒素、化学治疗剂、il-6r抑制剂、il-4r抑制剂、il-10抑制剂、细胞因子、抗体药物偶联物、抗炎药和膳食补充剂。

13、在所公开的减少癌症患者使用镇痛治疗的方法的一些实施方案中，所述pd-1抑制剂选自抗pd-1抗体或其抗原结合片段、抗pd-l1抗体或其抗原结合片段以及抗pd-l2抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述pd-1抑制剂为抗pd-1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述pd-1抑制剂是抗pd-1抗体或其抗原结合片段，所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(hcvr)和轻链可变区(lcvr)，所述重链可变区(hcvr)包含三个重链互补决定区(cdr)(hcdr1、hcdr2和hcdr3)，所述轻链可变区(lcvr)包含三个轻链cdr(lcdr1、lcdr2和lcdr3)，其中：hcdr1具有seq id no:3的氨基酸序列；hcdr2具有seq idno:4的氨基酸序列；hcdr3具有seq id no:5的氨基酸序列；lcdr1具有seq id no:6的氨基酸序列；lcdr2具有seq id no:7的氨基酸序列；并且lcdr3具有seq id no:8的氨基酸序列。

14、在所公开的减少癌症患者使用镇痛治疗的方法的一些实施方案中，所述pd-1抑制剂以5mg至1500mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述pd-1抑制剂以200mg、250mg、350mg、600mg、700mg或1050mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述pd-1抑制剂以1mg/kg患者体重至20mg/kg患者体重的剂量施用。在一些实施方案中，所述pd-1抑制剂以1mg/kg患者体重、3mg/kg患者体重或10mg/kg患者体重的剂量施用。在一些实施方案中，所述pd-1抑制剂以一个或更多个剂量施用，其中每个剂量在紧接的在前剂量之后两周、三周、四周、五周或六周施用。在一些实施方案中，所述pd-1抑制剂静脉内、皮下或腹膜内施用。

15、本公开内容的其他实施方案将由以下详细描述而变得显而易见。