递送设备的制作方法

本发明涉及一种由宿主流体中的多个个体粒子的聚集体形成的递送设备。此外，本发明涉及一种用于产生多个个体粒子的方法以及一种由宿主流体中的多个粒子形成递送设备的方法。

背景技术：

1、被动递送设备已广泛用于医学。例如，胶囊内窥镜用于拍摄肠道的图像；药物递送胶囊用于以持续的方式递送药物。被动设备的共同缺点是无法精确控制设备或粒子在患者体内的位置，这限制了诊断的准确性和治疗的效果。类似地，脂质体用于药物递送，但它们通过血流被动分布，并且它们不能进入某些组织。

2、存在主动操纵流体中的小粒子的方法。通常施加外部物理场的空间梯度来生成操纵小(微米到亚毫米)粒子的力，例如，光镊、光电镊、声镊、磁镊和流体镊就是这种情况。然而，这些方法的共同限制是大场梯度只能在短距离上并且在距场生成器相当短的距离处实现。此类高梯度难以在较大的距离上实现，而对于例如医学应用来说较大的距离是必需的。另一个困难是一些场(如光波或微波)在被吸收时不容易穿透生物组织。另一个困难是，由于安全原因，通常可以应用的功率水平受到限制，这限制了可以施加在小粒子上的力。

3、最后，有可能对可以被磁场拉动的磁粒子施加力。然而，在静态或低频磁场的情况下，生成大磁场梯度的设置庞大，并且可以实现的梯度通常弱。因此，缺乏可以在某些应用(诸如，例如涉及操纵小粒子并将它们输送到人类身体中的某些区域的生物医学应用)所需要的那样足够大的距离上施加适当强大的力的合适技术。用可以足够深地穿透到组织中并且可以在所需的较长距离上建立的物理场来维持适当高的空间梯度使得梯度足够深地到达身体中是困难且不切实际的。

技术实现思路

1、因此，本发明的一个目的是提供一种递送设备和方法，其允许在流体中定向输送该设备并且其中可以利用合适的力来使得能够进行所述定向输送。

2、该目的由独立权利要求的主题解决。

3、特别地，提供了一种由宿主流体中的多个个体粒子的聚集体形成的递送设备，其中多个个体粒子中的一个或多个个体粒子具有小于宿主流体(优选为小于水)的密度，以及允许最初分离的个体粒子在所述宿主流体中聚集(即在所述宿主流体中相互连接)以形成聚集体的结合属性。个体粒子在至少一个维度上具有在0.1μm至1mm的范围内选择的尺寸并且该设备在至少一个维度上具有在1μm至10mm的范围内选择的尺寸。因此，换句话说，根据本发明的递送设备由多个分离的个体粒子(即两个或更多个粒子)形成，这些粒子各自可以包括小于水的密度。这可以允许递送粒子在水中浮起，优选为在可以具有类似密度的所述宿主流体中浮起。此外，粒子包括允许粒子聚集的结合属性，即，通过比热力更强的物理或化学相互作用相互连接，热力通常使粒子在较长时间段内无法连接。由于所述结合属性，聚集体(即，递送设备)持续存在并且具有比其成分粒子大的尺寸。

4、如上所述，个体粒子例如可以在至少一个维度上具有在0.1μm至1mm的范围内选择的尺寸。特别是它们可以具有在50μm到0.8mm的范围内的尺寸，尤其是在100到500μm的范围内的尺寸。另一方面，所聚集的递送设备可以在至少一个维度上具有在1μm至10mm的范围内选择的尺寸，特别是在100μm至5mm的范围内选择的尺寸，尤其是在200μm至2mm的范围内选择的尺寸。

5、与个体粒子的尺寸相比，递送设备的较大尺寸导致明显的物理变化。例如，可以通过过滤、尺寸排阻色谱法和/或凝胶电泳将递送设备与个体粒子分离。递送设备在成像时也可以示出不同的对比度。例如，它将更强地散射光。例如，如果粒子具备磁属性，则所聚集的递送设备将在磁成像中提供更强的成像响应。此外，例如通过施加物理场，可以有可能主动地导引(navigate)递送设备通过宿主身体。这样，可以将所聚集的递送设备主动移动到具体位点。

6、就此而言，进一步应注意的是，粒子不一定由单一材料制成，而可以由材料的合成物制成，这些材料相互组合具有期望属性，即尺寸和/或密度和/或孔隙率和/或磁属性。例如，个体粒子可以由包含磁材料和弹性体等的混合物的合成物形成，以形成个体粒子，特别是多孔粒子，可选地被包封的粒子，如本文所述。

7、此类递送设备可以用于流体环境，并且其成分可以在宿主流体中通过浮力输送到聚集位点，在聚集位点处个体粒子可以通过施加外部力或粒子的固有属性而聚集以形成聚集体。设备在聚集位点的组装然后允许设备从聚集位点被输送到目标位点(如果其不同于聚集位点)，即聚集位点可以是目标位点或者是一位置，设备从该位置移动到目标位点。

8、如果由于尺寸约束而无法轻易到达聚集位点，则可以将递送设备的成分个体地输送到聚集位点，然后在聚集位点处形成设备。

9、根据本发明的第一实施例，递送设备是运载可以部署在目标位点的货物的设备。因此，可以有可能递送设备被配置为将货物(诸如药物、成像设备、不同种类的工具、成像对比剂、分别用于修复或溶解泄漏或堵塞的辅助物，和/或它们的组合)输送到目标位点，在目标位点处可以部署所述货物。

10、因此，可以有可能所述目标位点是身体的一部分，诸如大脑的一部分，某种药物等应该被递送到该部分。也可以有可能目标位点是包括必须去除的某种阻塞或应当密封的泄漏的通道、储存体、储蓄体等的一部分。在这种情况下，递送设备可以将例如合适的工具输送到所述目标，即阻塞或泄漏，由此可以解决所述问题。因此，递送设备通常可以输送多种不同种类的工具和/或材料。

11、根据另一个实施例，结合属性包括：引起个体粒子的聚集的磁属性。也就是说，粒子可以例如是铁磁性的，使得一旦它们紧密接近(例如在聚集位点)它们就相互吸引，该聚集位点可以是个体粒子聚集到递送设备的地方。因此，不需要用户的主动输入来将粒子聚集到递送设备。

12、在本发明的又一个实施例中，结合属性包括：在施加磁场时引起个体粒子的聚集的磁属性。也就是说，根据该实施例，当将磁场施加到粒子时，个体粒子聚集到递送设备。如果希望防止一旦个体粒子彼此紧密接近它们就自发聚集，则该实施例已被证明是有利的。如果粒子包括磁属性，该磁属性仅在施加磁场时才引起聚集，则聚集过程可以由用户主动控制。因此，用户可以主动决定粒子应该在何时以及何处聚集。

13、就此而言，也可以有可能在存在均匀磁场和非均匀磁场中的至少一种的情况下激活磁属性。取决于递送设备的精确应用和/或组成个体粒子的材料和/或该设备应该应用于什么种类的“宿主身体”，可以相应地选择磁场的类型，即它是均匀的还是不均匀的。还可想象，两种类型的磁场应用于不同的目的。例如，可以有可能，例如，施加均匀磁场以将粒子聚集到递送设备，并且在第二步骤中，施加非均匀磁场以主动导引所聚集的设备通过宿主流体流向具体点，例如目标位点。

14、磁场可以包括：在0.1mt至20t的范围内的场强，优选为在0.1mt至10t的范围内的场强。特别地，所施加的磁场的场梯度可以在0.01t/m至1000t/md的范围内，优选为在0.1t/m至100t/m的范围内。

15、根据本发明的实施例，个体粒子被成形为球形、柱形或流线形或它们的组合或被随机地成形。当在流体中使用时，此类形状已被证明是有利的。

16、根据另一个实施例，货物下列项的组：药物、基因材料、造影剂、病毒、细菌、细胞、聚合物材料、金属或金属化合物、传感器、相机、活检工具、放射性材料、反应性化学品、染料和着色剂、荧光团、生物材料、针头或它们的组合和/或试剂和/或药物活性化合物和/或生物材料(诸如酶或基因材料)、血液抗凝剂或凝血药物(诸如肝素或抑肽酶、氨甲环酸(txa)、ε-氨基己酸和氨基甲基苯甲酸)或被配置为密封泄漏或溶解管道中的堵塞的材料和/或试剂中的两者的组合。因此，递送设备可以适用于不同应用领域的输送。

17、根据另一个实施例，个体粒子用防粘附层包覆。该层防止粒子粘附到宿主流体的固体边界，尤其是软生物组织。包层优选为在个体粒子的外部周围是均匀的。包层的厚度通常小于100μm，优选为小于10μm，特别是小于1μm。包层可以包含固体、液体或气体材料或上述材料的组合。此类材料的示例可以是硅油、润滑油、水、金属、全氟化碳、硅烷、peg(聚乙二醇)、ptfe(聚四氟乙烯)、蛋白质、脂质、气体、空气、氩气、sf6。

18、也可以有可能宿主流体是泌尿系统、胃肠系统、神经系统、血液循环系统、免疫系统、生殖系统、眼科系统或细胞外系统、微流体、管道系统、流体毛细管或流体喷嘴的流体。(

19、粒子还可以包含生物相容性和/或生物可降解材料；低密度材料，诸如油、气体、聚合物、含蛋白质材料、囊泡、充气蛋白质纳米结构、气凝胶、纤维材料、含碳水化合物材料、多材料、高度多孔材料；和/或成像造影剂，诸如气体、碘、钡、金和/或银纳米粒子、钆、超极化气体、囊泡和/或充气蛋白质纳米结构。尤其是包含生物相容性和/或生物可降解材料的粒子具有这样的优点，即一旦递送设备完成其指定任务就不必担心递送设备。当将粒子并因此将递送设备引入宿主身体内时，可以有可能递送设备将简单地分解并最终被身体排泄。另一方面，也可以通过施加对递送设备选址的对应的物理场将包括具有磁属性的材料的粒子导引到其应用区域之外。

20、就此而言，注意低密度材料是指包括小于宿主流体(优选为小于宿主流体的密度的十分之一)的密度的一类材料。例如，如果宿主流体是具有1000-1050kg/m3的密度范围的水基溶液，则优选的低密度材料包括小于1000kg/m3的密度，特别是小于900kg/m3的密度，尤其是小于500kg/m3的密度并且更具体地是小于100kg/m3的密度。例如，此类材料可以是聚苯乙烯(～75kg/m3)、空气(～1.2kg/m3)或气凝胶(～1.0kg/m3)。

21、根据又一个实施例，粒子包括固有偶极矩或在施加外部场(诸如，例如如上所述的磁场)时形成偶极矩。包含或形成偶极矩的粒子可以通过施加均匀和/或非均匀磁场来相当容易地选址。例如，这可以帮助将粒子聚集在具体点，或者也可以导引所聚集的递送设备通过宿主流体。

22、根据本发明的不同实施例，结合属性包括化学结合属性，在施加外部物理场(即，红外光或声场(诸如超声))时，该化学结合属性使化学结合属性激活，以引起个体粒子的聚集。对于一些粒子材料和/或应用，当粒子可以用使化学属性激活的物理场进行选址以使粒子聚集到递送设备时，这可能是必要的。在一些应用领域中，与物理结合相比，化学结合可以包括优势，即可以更容易地对粒子选址等。

23、附加地或替代地，本发明的一个实施例可以是化学结合属性，在将多个个体粒子插入聚集环境(即宿主流体)中时，该化学结合属性使化学结合属性激活，以引起个体粒子的聚集。因此，根据该实施例，仅需将多个粒子插入宿主流体中以触发粒子的聚集。也就是说，在该实施例中，用户不必主动干预以使粒子聚集。所述聚集可以简单地由宿主流体本身触发。

24、本发明的第二方面涉及一种用于产生多个个体粒子的方法，其中粒子被配置为聚集到递送设备，优选为聚集到根据本发明的递送设备，其中该方法包括以下步骤：将漂浮剂混合到第一流体中以生成发泡流体混合物，将混合物混合在第二不混溶流体中以生成受控尺寸的液滴，以及固化所述液滴。漂浮剂可以由气泡、囊泡、充气蛋白质纳米结构、气凝胶、胶体、磁材料、包括有机材料、无机材料和生物材料的材料中的至少一种组成。漂浮剂可以促成这样的事实，即所产生的粒子应该包括低于水的密度，使得粒子能够在水中或在包括与水类似的密度的另一种流体(例如宿主流体)中浮起。因此，漂浮剂可以促进粒子在宿主流体中的运动。此外，它可以帮助形成所述粒子的聚集体或帮助释放货物或甚至可能有助于递送设备的应用的功效。

25、所形成的液滴在至少一个维度上可以包括：在0.1μm至1mm的范围内的尺寸。特别是它们可以具有在50μm到0.8mm的范围内的尺寸，尤其是在100到500μm的范围内的尺寸。

26、发泡流体混合物包含至少两相，即低密度相和流体相。混合物是通过随机发泡过程生成的；或者是通过受控的低密度材料包封过程生成的，例如通过使用微流体液滴生成过程形成含气的水滴。第一流体和第二流体不混溶。由于药物可以被包含在第一流体中，因此其通常被选择作为所述药物的相容流体。例如，水溶性药物需要水基第一流体。因此，第二流体将是油基的。另一个示例可以是药物是油溶性的，使得第一流体将是油基的并且第二流体是水基的。选择过程可以是基于它们的物理或化学属性(诸如它们的平均密度、表面化学、对特定表面的粘附力和/或它们的维度)中的一种或多种来选择期望粒子的过程。

27、根据第一实施例，也可以有可能该方法还包括去除所述第二流体以从经固化的液滴中生成粒子的步骤。第二流体可以例如通过使用溶剂(例如乙醇、丙酮、异丙醇)的洗涤过程被去除。然后可以在室温下、在加热的烘箱中或在冷冻干燥机中干燥溶剂。

28、根据第二实施例，该方法还包括用选择过程过滤粒子的步骤。例如，可以通过尺寸、密度、形状或光学属性来过滤所述粒子。一个示例可以是通过滤纸过滤粒子以选择具体尺寸范围的粒子。另一种选择可以是将粒子与流体混合，并仅选择在给定时间段后在所述流体上浮起的粒子，从而通过它们的密度过滤粒子。也可以可想象通过可以在粒子中生成的光学信号来过滤粒子，或者通过离心来过滤粒子，或者使用超声或磁场来选择粒子，使得只有具有具体期望声属性或磁属性的粒子分别被选择。因此，可以根据应用通过多种不同的方法来选择粒子。

29、本发明的第三方面涉及一种在聚集位点处由宿主流体中的多个粒子形成递送设备的方法，其中多个个体粒子中的一个或多个个体粒子具有小于水的密度并且其中每个粒子在至少一个维度上的尺寸在0.1μm至1mm的范围内选择，特别是在10μm至0.8mm的范围内选择，尤其是在50至500μm的范围内选择，该方法包括以下步骤：将具有低浓度的多个粒子的粒子流体注入到含有流体的宿主的所述宿主流体中；在所述多个粒子漂浮通过宿主流体到达所述聚集位点之后，在所述聚集位点处收集所述多个粒子，其中漂浮通过可选地在与宿主流体的流动方向相反的方向上发生；在聚集位点处聚集多个粒子以形成递送设备，其中递送设备在至少一个维度上的尺寸在1μm至10mm的范围内选择，特别是在100μm至5mm的范围内选择，尤其是在200μm至2mm的范围内选择；以及导引递送设备通过宿主流体到达目标位点。

30、因此，可以看出，当粒子被注入宿主流体中时，它们可以在所述流体上浮起并因此逆着重力方向上升。如果宿主流体包括与漂浮力的方向正好相反的流动方向，它们甚至经受漂浮力。因此，人们可以利用这样的事实，即粒子可以遵循漂浮通道以便流动到聚集位点。因此，用户不必为了将粒子带到聚集位点而主动干预，由于粒子的小尺寸，迄今为止该主动干预无论如何都是非常困难的。

31、可能的粒子流体可以是空气或惰性气体，其包括在宿主流体(例如水)中的低溶解度。此类流体的示例是氩气或sf6。表述“低浓度”是指粒子的这样的浓度，即在该浓度下，在室温下在热能作用下它们不相互作用。特别地，浓度不应高于每毫升105个粒子，优选为甚至不高于每毫升104个粒子。

32、在这方面还注意，如果个体粒子太小，则表面力(例如流体拖曳力和表面相互作用)可能强于体力(例如重力和浮力)，使得粒子将不会浮起。此外，如果个体粒子太小，则浮力剂(例如气体)可能溶解在流体中。因此，至少在一个方向上，粒子应该大于1μm。个体粒子的小尺寸的一个优点是它们可以被注入到较大的设备将没有足够空间并因此阻塞所述地方的地方。粒子足够小以至于它们可以遵循它们的漂浮通道，直到它们到达足够大的地方以使粒子聚集到递送设备。

33、目前，如果要使用最先进的成像设备(诸如mri、x射线等)对设备进行成像，则需要200至300μm的递送设备尺寸。然而，通常也可以将设备尺寸选择得更小。因此，当已知的成像技术变得更好时，也可以对更小的设备进行成像。此外，如果递送设备的应用不需要成像技术，它也可以已经小于200μm。因此，可以看出，可以关于所述设备的应用来选择递送设备的尺寸。

34、关于递送设备的导引，注意在导引递送设备的步骤中，有可能设备在宿主流体的流动方向上浮起到目标位点或者通过施加外部物理场(诸如磁场)来导引设备，借助该物理场，递送设备在宿主流体中在任何给定方向上移动，甚至逆着流动方向和/或重力和/或浮力到达目标位点。

35、经由浮力的所述导引也可以通过改变宿主身体的取向(即，通过移动宿主身体)来支持。例如，如果粒子必须流过包含曲线和/边缘的通道，这可能是有帮助的。通过改变整个宿主身体相对于重力场的取向，可以影响浮力的相对方向。因此有可能在速度和方向两盒上引导所述粒子或所述递送设备的移动。

36、根据第一实施例，该方法包括在目标位点处部署由所述粒子运载的货物的进一步步骤，其中在部署所述货物的步骤期间，粒子可选地逐渐形成比水高的密度。

37、粒子运载的货物可以是不同性质的，诸如药物、基因材料、造影剂、病毒、细菌、细胞、聚合物材料、传感器、相机、活检工具、放射性材料、活性化学品、生物材料、脂质体、纳米粒子、针头或它们的组合和/或试剂和/或药物活性化合物和/或生物材料(诸如酶或基因材料)、血液抗凝剂或凝血药物(诸如肝素或抑肽酶、氨甲环酸(txa)、ε-氨基己酸和氨基甲基苯甲酸)或被配置为密封泄漏或溶解管道中的堵塞的材料中的两者的组合。因此，递送设备可以用作用于不同种类应用的输送设备。

38、通过逐渐形成比水高的密度，粒子以及因此设备可以经受沉降力并在重力方向上移动，这甚至可以逆着流体的流动方向。也有可能在部署由所述粒子运载的货物之后，将递送设备保持在一起的吸引力变小，使得该设备再次分裂成分离的个体粒子。这可能是有用的，因为与较大的设备相比，单个粒子可能更容易分解。

39、根据另一个实施例，聚集多个粒子的步骤和/或导引递送设备的步骤和/或部署货物的步骤通过以下方式来控制：施加外部场、力或扭矩，诸如光场、磁场、声场、电场、电磁场、化学场或它们的组合；例如通过移动宿主流体的宿主身体来改变平均密度、形状、取向，，改变对固体边界的粘附力或改变它们的组合。因此，可以通过应用上述外部场中的至少一个来触发和/或支持聚集以及导引。

40、有可能多个粒子还包括成像造影剂，从而能够通过成像方法(诸如超声、x射线、ct、mri、pet、磁粒子成像、荧光成像)在聚集位点和/或目标位点处检测递送设备。也可以有可能粒子包括磁属性，使得粒子本身形成成像造影剂。

41、现在将仅通过示例的方式参考附图进一步详细地描述本发明。在图中示出了：

42、图1：在流体环境中递送粒子的步骤的示例性示意图；

43、图2：在中枢神经系统中递送粒子的步骤的示例性示意图；

44、图3：粒子的示例性示意图；

45、图4：固定簇的位置的步骤的示例示意图；

46、图5：改变宿主身体内的通道之间的角度的步骤的示例性示意图；

47、图6：球形形状的所递送的粒子的实施例；

48、图7：流线形形状的所递送的粒子的实施例；

49、图8：柱形管形状的所递送的粒子的实施例；

50、图9：具有尾巴的所递送的粒子的实施例；

51、图10：具有多种漂浮剂的所递送的粒子的实施例；

52、图11：具有多孔基质的所递送的粒子的实施例；

53、图12：所递送的粒子的显微图像；

54、图13：根据本发明的所述粒子的产生流程；

55、图14：所述粒子的示例性溶胀过程；以及

56、图15：所产生的粒子的示例性过滤过程。