联合疗法的制作方法

背景技术：

1、癌症是全世界的主要致死原因。本文提供了新颖、有效的疗法，以解决各种癌症治疗中未被满足的需求。

技术实现思路

1、本文提供了药物组合物、治疗疾病的方法和试剂盒。在本文的某些实施方案中提供了一种组合物，其中所述组合物包含氧化磷酸化抑制剂和bcl-2家族抑制剂。在一些实施方案中，组合物还包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物包含液体溶媒(vehicle)以提供用于肠胃外施用的生理上可接受的制剂。本文还提供了联合疗法，包括向有需要的个体施用氧化磷酸化抑制剂和bcl-2家族抑制剂。在一些实施方案中，氧化磷酸化抑制剂是线粒体加氧酶抑制剂。在一些实施方案中，氧化磷酸化抑制剂是苯并吡喃衍生物。在一些实施方案中，联合疗法包括施用苯并吡喃衍生物和bcl-2家族抑制剂。本发明的一些实施方案提供了一种用于治疗癌症的方法，包括向需要癌症治疗的个体施用组合物。

2、本文提供的一些实施方案描述了一种治疗癌症的方法，包括向有需要的对象施用有效量的：

3、(i)bcl-2家族抑制剂；和

4、(ii)式(ii)化合物或其药学上可接受的盐：

5、

6、其中

7、r1是羟基、烷氧基、卤代烷基或卤素；

8、r2是羟基或烷氧基；

9、r3、r4、r5和r6独立地是氢、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基或烷基；r7是烷基或氢；并且

10、r9是羟基或烷氧基。

11、在一些实施方案中，r1是羟基或烷氧基。在一些实施方案中，r2是羟基。在一些实施方案中，r3、r4、r5和r6独立地是氢或烷基。在一些实施方案中，r4、r5和r6独立地是氢。在一些实施方案中，r7是甲基或氢。在一些实施方案中，r1是羟基或烷氧基，r2是羟基或烷氧基，r3、r4、r5和r6独立地是氢、羟基、烷氧基或烷基，r7是烷基或氢，且r9是羟基或烷氧基。在其他实施方案中，r1是羟基或烷氧基，r2是羟基或烷氧基，r3、r4、r5和r6独立地是氢，r7是烷基或氢，且r9是羟基。在一些实施方案中，r1是羟基或甲氧基，r2是羟基或甲氧基，r3、r4、r5和r6独立地是氢、羟基、甲氧基、甲基，r7是甲基或氢，且r9是羟基或甲氧基。在其他实施方案中，r1是羟基或甲氧基，r2是羟基或甲氧基，r3、r4、r5和r6独立地是氢，r7是甲基或氢，且r9是羟基。

12、在一些实施方案中，式(ii)化合物是3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-8-甲基色满-7-醇。在其他实施方案中，式(ii)化合物是顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-8-甲基色满-7-醇。在其他实施方案中，式(ii)化合物是d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-8-甲基色满-7-醇。

13、在一些实施方案中，bcl-2家族抑制剂是bcl-2、bcl-xl、bcl-x、bcl-w、bcl-b、仅bh3或mcl-1的抑制剂。在一些实施方案中，bcl-2家族抑制剂是bcl-2的抑制剂。在特定实施方案中，bcl-2家族抑制剂是bh3模拟物。在一些实施方案中，bcl-2家族抑制剂是维奈托克(venetoclax)、纳维托克(navitoclax)、甲磺酸奥巴托克(obatoclax mesylate)、abt-737、apg 2575、apg 1252或at-101。在一些实施方案中，bcl-2家族抑制剂是维奈托克。

14、在一些实施方案中，癌症是白血病、淋巴瘤、肺癌或血液恶性病(hematologicalmalignancy)。在一些实施方案中，癌症是白血病或淋巴瘤。在一些实施方案中，所述白血病是急性髓系白血病(aml)、慢性髓系白血病(cml)、急性淋巴细胞白血病(all)或慢性淋巴细胞白血病(cll)。在一些实施方案中，白血病是急性髓系白血病(aml)。在其他实施方案中，癌症是肺癌。在一些实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌(nsclc)、小细胞肺癌(sclc)、肺类癌瘤或腺样囊性癌。在一些实施方案中，非小细胞肺癌(nsclc)是肺腺癌、鳞状细胞癌、大细胞(未分化)癌、腺鳞癌或肉瘤样癌。在一些实施方案中，癌症对bcl-2抑制剂无应答或对bcl-2抑制剂有抗性。在一些实施方案中，同时施用bcl-2家族抑制剂和式(ii)化合物。在一些实施方案中，顺序地施用bcl-2家族抑制剂和式(ii)化合物。

15、本文提供的一些实施方案描述了一种治疗白血病的方法，包括向有需要的对象施用有效量的：

16、(i)bcl-2家族抑制剂；和

17、(ii)式(ii)化合物或其药学上可接受的盐：

18、

19、其中

20、r1是羟基、烷氧基、卤代烷基或卤素；

21、r2是羟基或烷氧基；

22、r3、r4、r5和r6独立地是氢、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基或烷基；

23、r7是烷基或氢；并且

24、r9是羟基或烷氧基。

25、在一些实施方案中，白血病是急性髓系白血病(aml)、慢性髓系白血病(cml)、急性淋巴细胞白血病(all)或慢性淋巴细胞白血病(cll)。在某些实施方案中，白血病是急性髓系白血病(aml)。在一些实施方案中，bcl-2家族抑制剂是维奈托克、纳维托克、甲磺酸奥巴托克、abt-737、apg 2575、apg 1252或at-101。在某些实施方案中，bcl-2家族抑制剂是维奈托克。

26、在一些实施方案中，式(ii)化合物是3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-8-甲基色满-7-醇。在其他实施方案中，式(ii)化合物是顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-8-甲基色满-7-醇。在一些实施方案中，式(ii)化合物是d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-8-甲基色满-7-醇。

27、本文提供的一些实施方案描述了一种治疗肺癌的方法，包括向有需要的对象施用有效量的：

28、(i)bcl-2家族抑制剂；和

29、(ii)式(ii)化合物或其药学上可接受的盐：

30、

31、其中

32、r1是羟基、烷氧基、卤代烷基或卤素；

33、r2是羟基或烷氧基；

34、r3、r4、r5和r6独立地是氢、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基或烷基；

35、r7是烷基或氢；并且

36、r9是羟基或烷氧基。

37、在一些实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌(nsclc)、小细胞肺癌(sclc)、肺类癌瘤或腺样囊性癌。在一些实施方案中，非小细胞肺癌(nsclc)是肺腺癌、鳞状细胞癌、大细胞(未分化)癌、腺鳞癌或肉瘤样癌。在一些实施方案中，bcl-2家族抑制剂是维奈托克、纳维托克、甲磺酸奥巴托克、abt-737、apg 2575、apg 1252或at-101。在一些实施方案中，bcl-2家族抑制剂是维奈托克。在一些实施方案中，式(ii)化合物是3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-8-甲基色满-7-醇。在其他实施方案中，式(ii)化合物是顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-8-甲基色满-7-醇。在其他实施方案中，式(ii)化合物是d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-8-甲基色满-7-醇。

38、本文提供的一些实施方案描述了一种药物组合物，其包含：

39、(i)bcl-2家族抑制剂；和

40、(ii)式(ii)化合物或其药学上可接受的盐：

41、

42、其中

43、r1是羟基、烷氧基、卤代烷基或卤素；

44、r2是羟基或烷氧基；

45、r3、r4、r5和r6独立地是氢、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基或烷基；r7是烷基或氢；并且

46、r9是羟基或烷氧基；和

47、(iii)药学上可接受的赋形剂。

48、在一些实施方案中，bcl-2家族抑制剂是维奈托克、纳维托克、甲磺酸奥巴托克、abt-737、apg 2575、apg 1252或at-101。在一些实施方案中，bcl-2家族抑制剂是维奈托克。在一些实施方案中，式(ii)化合物是3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-8-甲基色满-7-醇。在其他实施方案中，式(ii)化合物是顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-8-甲基色满-7-醇。在其他实施方案中，式(ii)化合物是d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-8-甲基色满-7-醇。

49、本文提供的一些实施方案描述了一种试剂盒，其包括填充bcl-2家族抑制剂的一个或多个容器和填充式(ii)化合物或其药学上可接受的盐的一个或多个容器：

50、

51、其中

52、r1是羟基、烷氧基、卤代烷基或卤素；

53、r2是羟基或烷氧基；

54、r3、r4、r5和r6独立地是氢、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基或烷基；r7是烷基或氢；并且

55、r9是羟基或烷氧基。

56、在一些实施方案中，bcl-2抑制剂是维奈托克。在一些实施方案中，至少一种式(ii)化合物是3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-8-甲基色满-7-醇。在一些实施方案中，至少一种式(ii)化合物是顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-8-甲基色满-7-醇。在一些实施方案中，至少一种式(ii)化合物是d-顺式-3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)-8-甲基色满-7-醇。