抗CD2抗体的制作方法

1.本技术涉及经改进的抗cd2抗体及其在治疗和/或预防免疫系统的慢性或急性病症中的用途。还公开了这些抗体在免疫耐受的诱导和维持中的用途。本文还提供了通过施用抗cd2抗体或其抗原结合片段和ctla-4共刺激阻滞剂来治疗或预防受试者的免疫相关病症或疾病的方法。还公开了与这些方法一起使用的组合物和试剂盒。

背景技术：

0、2.背景技术

1、患有免疫系统病症(例如，免疫系统的慢性炎性病症)的患者必须进行长期治疗以管理他们的病状。因此，潜在的治疗方案必须优先将导致器官损伤和其他不利影响的免疫抑制剂的使用减到最少，同时治疗疾病的症状并维持患者的生活质量。因此，迫切需要将标准免疫抑制疗法的不利副作用减到最少的疗法。此外，需要改进的方法和组合物来治疗免疫相关病症，诸如自身免疫性疾病和与器官移植相关的免疫病症，因为器官移植的长期结果仍然不能令人满意。供体移植物的慢性排斥以及与免疫抑制剂长期使用相关的健康问题仍然是手术的严重并发症。迫切需要可以在数月或数年的过程中向患者长期施用而没有标准免疫抑制疗法的不利副作用的疗法。还需要可以治疗免疫相关疾病的急性症状的方法和组合物，例如通过减轻病症的体征和症状，降低病症复发的可能性，预防器官或组织移植排斥，和/或预防在可能发展免疫病症的受试者中发生免疫病症。

2、西利珠单抗(siplizumab)是一种针对人cd2糖蛋白的人源化igg1κ单克隆抗体，cd2糖蛋白是一种在几乎所有成熟人t细胞和绝大多数胸腺细胞上表达的受体(bierer be,burakoff sj.,immunol rev.1989；111:267-294)。cd2通过它与配体lfa-3(cd58)的相互作用来促进t细胞附着于抗原呈递细胞(van der merwe pa,barclay an,mason dw等人，biochemistry.1994；33(33):10149-10160)。cd2与lfa-3的结合也导致t细胞活化所必需的细胞内信号级联，赋予该分子重要的共刺激功能(bockenstedt lk.等人，j immunol.1988；141(6):1904-1911)。

3、西利珠单抗已用于造血细胞移植和肾-骨髓联合移植(ckbmt)的耐受性诱导的预处理方案。西利珠单抗全局耗竭t细胞，同时在移植后早期富集调控性t细胞(treg)。在进行造血细胞移植以治疗恶性肿瘤的受者(shaffer j.等人，exp hematol.2007；35(7):1140-1152)和ckbmt受者(andreola g.等人，am j transplant.2011；11(6):1236-1247)中，在t细胞重建阶段观察到调控性t细胞(treg)的显著早期富集。

4、随着单克隆抗体在各种类型疾病的治疗中变得不可或缺，对这些治疗性抗体的工程改造变得更加复杂，以便设计和产生针对特定目的优化的抗体(kellner等人，transfusmed hemother.2017年9月；44(5):327–336)。fc的修饰是此类工程改造的实例。fc介导的效应子功能，诸如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)，是一些治疗方案的重要组成部分，同时也是其他治疗方案的障碍。使fc信号传导沉默的修饰可有益于adcc会对其产生进一步并发症的患者。对于需要长期免疫抑制的患者，经工程改造以提供免疫调控活性但缺乏adcc活性的抗体将是有益的。

5、本公开还描述了抗c2抗体或其抗原片段与ctla-4共刺激阻滞剂的组合疗法，用于治疗或预防受试者的免疫相关疾病或病症。clta4以两种主要方式抑制免疫应答—它与cd28竞争b7配体，从而阻断共刺激，它还进行负信号传导以抑制t细胞活化(krummel和allison,1995,j exp med 182:459-465；walunas等人，1994,immunity 1:405-413)。阿巴西普(abatacept)，一种由免疫球蛋白igg1的fc区融合到ctla-4的胞外结构域组成的融合蛋白，与cd80和cd86分子结合，并防止t细胞被活化。贝拉西普(belatacept)是一种由人igg1免疫球蛋白的fc片段连接到ctla-4的胞外结构域组成的融合蛋白并且与阿巴西普有两个氨基酸不同。与阿巴西普类似，贝拉西普对cd80抗原和cd86抗原具有特异性并充当外周t细胞功能的负调控剂。本公开提供了(抗c2抗体或其抗原片段和ctla-4共刺激阻滞剂的)组合疗法与抗c2抗体或其抗原片段或ctla-4共刺激阻滞剂中仅一种而非两者施用于受试者时相比，显示出协同作用。

6、3.
技术实现要素：

7、无论说明书在哪里讨论“抗cd2抗体”，相同的公开内容也可以适用于“cd2结合分子”，反之亦然。本文提供了一种重组抗cd2抗体，其中所述抗体是igg抗体，其中所述抗体介导抗体依赖性细胞毒性的能力降低或消除，而所述抗体的免疫调控活性相对于西利珠单抗得以维持。本文还提供了一种重组抗cd2抗体，其中所述抗体是igg抗体并且重链的恒定区的至少一个共有n-糖基化位点未糖基化。在某些实施方案中，所述抗体的至少一个共有序列已经突变，使其不再糖基化。本文还提供了一种重组抗cd2抗体，其中fc区突变，使得所述抗体缺乏与fc受体和c1q结合的能力。

8、本文公开的“抗cd2抗体”或“cd2结合分子”还可包含扩大的抗cd2变体，其中附加组分被添加到fc区。这些组分可以包括但不限于scfv、ch2结构域和ch3结构域。

9、本文提供了一种重组抗cd2抗体，其中所述抗体是igg抗体并且所述重链的所述恒定区的至少一个共有n-连接的糖基化位点携带下列寡糖之一：

10、

11、其中符号如下：空白三角形：岩藻糖；空白正方形：n-乙酰葡糖胺；灰色圆圈：甘露糖；以及空白圆圈：半乳糖。

12、本文还提供了一种重组抗cd2抗体，其中所述抗体是已经在哺乳动物细胞中表达的igg抗体并且其中所述抗体已经用糖苷内切酶处理。在某些实施方案中，所述哺乳动物细胞是ns0鼠骨髓瘤细胞、人细胞或中国仓鼠卵巢(cho)细胞。在某些实施方案中，所述糖苷内切酶是endos2。在某些实施方案中，人cd2的n18、k55和t59的氨基酸残基决定所述抗体对人cd2的亲和力。

13、在某些实施方案中，所述抗体介导抗体依赖性细胞毒性的能力降低或消除，而所述抗体的免疫调控活性得以维持。在另一个实施方案中，所述免疫调控活性可以包括对cd4+/cd25+t细胞的诱导。在另一个实施方案中，所述免疫调控活性可以包括增加foxp3表达。在另一个实施方案中，所述免疫调控活性可以包括对cd69+nk细胞的阻抑。在某些实施方案中，所述抗体是igg1、igg2或igg4。在另一个实施方案中，所述抗体是人源化的。在又一个实施方案中，所述抗体是全人源的。

14、在某些实施方案中，所述抗体可包含seq id no:3的重链可变区cdr 1、seq idno:4的重链可变区cdr 2、seq id no:5的重链可变区cdr 3、seq id no:6的轻链可变区cdr1、seq id no:7的轻链可变区cdr 2和id no:8的轻链可变区cdr 3。在另一个实施方案中，抗体fc区具有导致fc沉默的点突变。在另一个实施方案中，所述抗体是igg1。在另一个实施方案中，所述抗体是igg2。在另一个实施方案中，所述抗体是igg4。在又一个实施方案中，所述抗体具有与西利珠单抗不同的天然恒定区。在又一个实施方案中，所述抗体具有与西利珠单抗不同的天然恒定区和所述fc区中引起fc沉默的点突变。

15、在某个实施方案中，所述抗体的重链可变区包含seq id no:1的氨基酸序列或与seq id no:1的氨基酸序列至少80％、85％、90％、95％、98％或99％同一的氨基酸序列；并且其中所述轻链可变区包含seq id no:2的氨基酸序列或与seq id no:2的氨基酸序列至少80％、85％、90％、95％、98％或99％同一的氨基酸序列。

16、在某些实施方案中，本文所述的cd2结合分子(或抗cd2抗体或其抗原结合片段)的重链恒定区的序列与seq id no:09、10、11、12或13有80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一。在某些实施方案中，本文所述的cd2结合分子(或抗cd2抗体或其抗原结合片段)的轻链恒定区的序列与seq id no:14或15有80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一。

17、在再另一个实施方案中，所述抗体的重链包含seq id no:16的dna序列或与seqid no:16的dna序列至少80％、85％、90％、95％、98％或99％同一的dna序列；并且其中所述轻链包含seq id no:17的dna序列或与seq id no:17的dna序列至少80％、85％、90％、95％、98％或99％同一的dna序列。

18、本文提供了一种药物制剂，其包含如前述权利要求中任一项所述的抗体。在某个实施方案中，所述药物制剂适合于长期施用。本文还提供了治疗患者免疫系统的慢性病症的方法，其中所述方法包括向患者施用本文所述的抗体。在某些实施方案中，所述患者治疗持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月，或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19年或至少20年的时间段。

19、本文提供了在移植接受者中维持对移植物的免疫耐受的方法，其中所述方法包括向移植接受者施用本文所述的抗体。在某些实施方案中，向所述移植接受者施用所述抗体持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月，或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19年或至少20年的时间段。在其他实施方案中，免疫系统的急性或慢性病症可包括但不限于移植物抗宿主病(gvhd)、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、1型糖尿病、银屑病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病(克罗恩氏病)、乳糜泻、舍格伦氏病、狼疮、多发性硬化、局灶性节段性肾小球硬化、特应性皮炎、肌萎缩性侧索硬化、原发性胆汁性肝硬化以及原发性硬化性胆管炎和严重哮喘。

20、本文还提供了治疗或预防受试者的免疫相关病症或疾病的方法，该方法是通过(a)向受试者施用抗cd2抗体或其抗原结合片段；并且(b)向受试者施用ctla-4共刺激阻滞剂。在一些实施方案中，所述抗cd2抗体或其抗原结合片段在向受试者施用ctla-4共刺激阻滞剂之前、同时或之后施用。在一些实施方案中，所述受试者对免疫相关病症或疾病的治疗具有抗性。在一些实施方案中，所述受试者是首次治疗的受试者。在一些实施方案中，当所述ctla-4共刺激阻滞剂未施用于所述受试者时，一定剂量的所述抗cd2抗体或其抗原结合片段不是治疗有效的。在一些实施方案中，当所述抗cd2抗体或其抗原结合片段未施用于所述受试者时，一定剂量的所述ctla-4共刺激阻滞剂不是治疗有效的。

21、在一些实施方案中，向受试者施用抗cd2抗体或其抗原结合片段和ctla-4共刺激阻滞剂与向受试者施用抗cd2抗体或其抗原结合片段或ctla-4共刺激阻滞剂中的一种而非两者相比具有协同作用。在一些实施方案中，在所述抗cd2抗体或其抗原结合片段和所述ctla-4共刺激阻滞剂两者都施用于所述受试者之后从所述受试者获得的生物样品中的细胞数目与在所述抗cd2抗体或其抗原结合片段或所述ctla-4共刺激阻滞剂，而非两者施用于所述受试者之后从所述受试者获得的生物样品中的细胞数目相比，低约或至少约10％。

22、在一些实施方案中，本文提供的方法引起在所述抗cd2抗体或其抗原结合片段和所述ctla-4共刺激阻滞剂两者都施用于所述受试者之后从所述受试者获得的生物样品中的细胞数目降低与向所述受试者施用所述抗cd2抗体或其抗原结合片段和/或所述ctla-4共刺激阻滞剂中的至少一种之前从所述受试者获得的生物样品中的细胞数目降低相比更多。在一些实施方案中，从所述受试者获得的所述生物样品中的所述细胞数目低约或至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、100％或超过100％。

23、在一些实施方案中，本文提供的方法引起在所述抗cd2抗体或其抗原结合片段和所述ctla-4共刺激阻滞剂两者都施用于所述受试者之后从所述受试者获得的生物样品中的cd2水平降低与向所述受试者施用所述抗cd2抗体或其抗原结合片段和/或所述ctla-4共刺激阻滞剂中的至少一种之前从所述受试者获得的生物样品中的cd2水平降低相比更多。在一些实施方案中，本文提供的方法引起在所述抗cd2抗体或其抗原结合片段和所述ctla-4共刺激阻滞剂两者都施用于所述受试者之后从所述受试者获得的生物样品中的cd2水平降低与在所述抗cd2抗体或其抗原结合片段或所述ctla-4共刺激阻滞剂，而非两者施用于所述受试者之后从所述受试者获得的生物样品中的cd2水平降低相比更多。在一些实施方案中，所述降低多约或至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、100％或超过100％。

24、在一些实施方案中，与向所述受试者施用所述抗cd2抗体或所述ctla-4共刺激阻滞剂中的一者而非两者之后的同种免疫应答降低相比，施用所述抗cd2抗体或其抗原结合片段和所述ctla-4共刺激阻滞剂引起更多的同种免疫应答降低。在一些实施方案中，所述更多的降低是多约或至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、100％或超过100％。在一些实施方案中，使用体外人t细胞增殖测定或混合淋巴细胞反应(mlr)测定来确定所述同种免疫应答。

25、在一些实施方案中，所述抗cd2抗体或其抗原结合片段包括fc沉默抗cd2抗体、bti-322、cb.219、lo-cd2b、西利珠单抗和/或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述抗cd2抗体或其抗原结合片段包含(a)seq id no:3的重链可变区cdr 1；(b)seq id no:4的重链可变区cdr 2；(c)seq id no:5的重链可变区cdr 3；(d)seq id no:6的轻链可变区cdr1；(e)seq id no:7的轻链可变区cdr 2；和(d)seq id no:8的轻链可变区cdr 3。在一些实施方案中，所述抗体是人源化抗体。在一些实施方案中，所述抗体是西利珠单抗。

26、在一些实施方案中，所述ctla-4共刺激阻滞剂是包含人igg1免疫球蛋白的fc片段和ctla-4的胞外结构域的融合蛋白。在一些实施方案中，所述ctla-4共刺激阻滞剂包含与seq id no:22约或至少约80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％同一的序列。在一些实施方案中，所述ctla-4共刺激阻滞剂包含与seq id no:22相同的序列。在一些实施方案中，所述ctla-4共刺激阻滞剂包含与seq id no:23约或至少约80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％同一的序列。在一些实施方案中，所述ctla-4共刺激阻滞剂包含与seq id no:23同一的序列。在一些实施方案中，所述ctla-4共刺激阻滞剂是阿巴西普。在一些实施方案中，所述ctla-4共刺激阻滞剂是贝拉西普。

27、在一些实施方案中，所述免疫相关病症或疾病是全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、多关节幼年特发性关节炎(jia)、骨关节炎、幼年慢性关节炎、脊柱关节病、系统性硬化症、特发性炎性肌病、舍格伦综合征(syndrome)、系统性血管炎、结节病、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少症、甲状腺炎、糖尿病、免疫介导的肾脏疾病、中枢或外周神经系统脱髓鞘疾病、特发性脱髓鞘性多发性神经病、格林-巴利综合征(guillain-barrésyndrome)、莱姆病(lyme disease)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、肝胆疾病、感染性或自身免疫性慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、古德帕斯丘综合征(goodpasture syndrome)、肉芽肿性肝炎、硬化性胆管炎、炎症性肠病、谷蛋白敏感性肠病、惠普耳氏病(whipple’s disease)、自身免疫性或免疫介导的皮肤病、大疱性皮肤病、多形性红斑、接触性皮炎、银屑病、过敏性疾病、哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、食物过敏、荨麻疹、多发性硬化、葡萄膜炎、肺部免疫性疾病、嗜酸细胞性肺炎、特发性肺纤维化、过敏性肺炎、器官移植相关疾病、组织移植相关疾病、移植物排斥、移植物抗宿主病、德维克氏病、急性播散性脑脊髓炎、急性脱髓鞘性视神经炎、脱髓鞘性横向脊髓炎、米勒费雪综合征(miller-fisher syndrome)、脑脊髓神经根神经病、急性脱髓鞘性多神经病、肿胀性多发性硬化、巴洛氏同心性硬化、斑秃、强直性脊柱炎、美尼尔氏病(meniere’sdisease)、抗磷脂综合征、混合性结缔组织病、自身免疫性艾迪生病、重症肌无力、自身免疫性肝炎、寻常型天疱疮、白塞氏病(behcet’s disease)、大疱性类天疱疮、结节性多动脉炎、心肌病、多软骨炎、口炎性腹泻-皮炎、多腺体综合征、慢性疲劳综合征(cfids)、风湿性多肌痛、慢性炎症性脱髓鞘、多发性肌炎和皮肌炎、原发性无丙种球蛋白血症、查格-施特劳斯综合征(churg-strauss syndrome)、瘢痕性类天疱疮、crest综合征、雷诺现象、冷凝集素病、赖特综合征(reiter's syndrome)、克罗恩病(crohn’s disease)、风湿热、盘状狼疮、特发性混合性冷凝球蛋白血症、纤维肌痛、硬皮病、格雷夫氏病(grave’s disease)、舍格伦综合征、僵人综合征、桥本氏甲状腺炎、高安氏动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、特发性血小板减少性紫癜(itp)、溃疡性结肠炎、iga肾病、胰岛素依赖型糖尿病(i型)、扁平苔藓、白癜风或其任何组合。在一些实施方案中，所述免疫相关病症或疾病是类风湿性关节炎、多关节幼年特发性关节炎(jia)、银屑病关节炎或其组合。

28、在一些实施方案中，所述免疫相关病症或疾病是器官移植相关疾病、组织移植相关疾病或其组合。在一些实施方案中，所述抗cd2抗体或其抗原结合片段在所述器官移植和/或组织移植之后的两周内向所述受试者施用至少一次。在一些实施方案中，所述抗cd2抗体或其抗原结合片段在所述器官移植和/或组织移植当天，在所述器官移植和/或组织移植之后的第1天和/或在所述器官移植和/或组织移植之后的第4天施用于所述受试者。所述抗cd2抗体或其抗原结合片段经静脉或皮下施用于所述受试者。

29、在一些实施方案中，本文提供的治疗方法还包括向所述受试者施用附加剂。在一些实施方案中，所述附加剂是免疫抑制剂。在一些实施方案中，所述附加剂包括类固醇、钙调磷酸酶抑制剂、环孢菌素、环磷酰胺、抗代谢疗法、nsaid、用于治疗类风湿性关节炎的药剂和/或mtor抑制剂中的一种或多种。在一些实施方案中，所述附加剂包括巴利昔单抗诱导、吗替麦考酚酯、皮质类固醇或其组合。

30、                         序列表

31、<110>  泽拉里翁马耳他有限公司(zelarion malta limited)

32、<120>  抗cd2抗体

33、<130>  105715pc

34、<140>  tba

35、<141>  2021-06-22

36、<150> 63/182,095

37、<151> 2021-04-30

38、<150> 63/135,381

39、<151> 2021-01-08

40、<150> 63/042,844

41、<151> 2020-06-23

42、<160>  23

43、<170>  patentin version 3.5

44、<210>  1

45、<211>  118

46、<212>  prt

47、<213>  人工序列(artificial sequence)

48、<220>

49、<223>  重链可变区

50、<400>  1

51、gln val gln leu val gln ser gly ala glu val gln arg pro gly ala

52、1               5                   10                  15

53、ser val lys val ser cys lys ala ser gly tyr ile phe thr glu tyr

54、            20                  25                  30

55、tyr met tyr trp val arg gln ala pro gly gln gly leu glu leu val

56、        35                  40                  45

57、gly arg ile asp pro glu asp gly ser ile asp tyr val glu lys phe

58、    50                  55                  60

59、lys lys lys val thr leu thr ala asp thr ser ser ser thr ala tyr

60、65                  70                  75                  80

61、met glu leu ser ser leu thr ser asp asp thr ala val tyr tyr cys

62、                85                  90                  95

63、ala arg gly lys phe asn tyr arg phe ala tyr trp gly gln gly thr

64、            100                 105                 110

65、leu val thr val ser ser

66、        115

67、<210>  2

68、<211>  112

69、<212>  prt

70、<213>  人工序列(artificial sequence)

71、<220>

72、<223>  轻链可变区

73、<400>  2

74、asp val val met thr gln ser pro pro ser leu leu val thr leu gly

75、1               5                   10                  15

76、gln pro ala ser ile ser cys arg ser ser gln ser leu leu his ser

77、            20                  25                  30

78、ser gly asn thr tyr leu asn trp leu leu gln arg pro gly gln ser

79、        35                  40                  45

80、pro gln pro leu ile tyr leu val ser lys leu glu ser gly val pro

81、    50                  55                  60

82、asp arg phe ser gly ser gly ser gly thr asp phe thr leu lys ile

83、65                  70                  75                  80

84、ser gly val glu ala glu asp val gly val tyr tyr cys met gln phe

85、                85                  90                  95

86、thr his tyr pro tyr thr phe gly gln gly thr lys leu glu ile lys

87、            100                 105                 110

88、<210>  3

89、<211>  5

90、<212>  prt

91、<213>  人工序列(artificial sequence)

92、<220>

93、<223>  重链可变区cdr 1

94、<400>  3

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97、<210>  4

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100、<213>  人工序列(artificial sequence)

101、<220>

102、<223>  重链可变区cdr 2

103、<400>  4

104、arg ile asp pro glu asp gly ser ile asp tyr val glu lys phe lys

105、1               5                   10                  15

106、lys

107、<210>  5

108、<211>  9

109、<212>  prt

110、<213>  人工序列(artificial sequence)

111、<220>

112、<223>  重链可变区cdr 3

113、<400>  5

114、gly lys phe asn tyr arg phe ala tyr

115、1               5

116、<210>  6

117、<211>  16

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119、<213>  人工序列(artificial sequence)

120、<220>

121、<223>  轻链可变区cdr 1

122、<400>  6

123、arg ser ser gln ser leu leu his ser ser gly asn thr tyr leu asn

124、1               5                   10                  15

125、<210>  7

126、<211>  7

127、<212>  prt

128、<213>  人工序列(artificial sequence)

129、<220>

130、<223>  轻链可变区cdr 2

131、<400>  7

132、leu val ser lys leu glu ser

133、1               5

134、<210>  8

135、<211>  9

136、<212>  prt

137、<213>  人工序列(artificial sequence)

138、<220>

139、<223>  轻链可变区cdr 3

140、<400>  8

141、met gln phe thr his tyr pro tyr thr

142、1               5

143、<210>  9

144、<211>  330

145、<212>  prt

146、<213>  人工序列(artificial sequence)

147、<220>

148、<223>  重链恒定区

149、<400>  9

150、ala ser thr lys gly pro ser val phe pro leu ala pro ser ser lys

151、1               5                   10                  15

152、ser thr ser gly gly thr ala ala leu gly cys leu val lys asp tyr

153、            20                  25                  30

154、phe pro glu pro val thr val ser trp asn ser gly ala leu thr ser

155、        35                  40                  45

156、gly val his thr phe pro ala val leu gln ser ser gly leu tyr ser

157、    50                  55                  60

158、leu ser ser val val thr val pro ser ser ser leu gly thr gln thr

159、65                  70                  75                  80

160、tyr ile cys asn val asn his lys pro ser asn thr lys val asp lys

161、                85                  90                  95

162、arg val glu pro lys ser cys asp lys thr his thr cys pro pro cys

163、            100                 105                 110

164、pro ala pro glu leu leu gly gly pro ser val phe leu phe pro pro

165、        115                 120                 125

166、lys pro lys asp thr leu met ile ser arg thr pro glu val thr cys

167、    130                 135                 140

168、val val val asp val ser his glu asp pro glu val lys phe asn trp

169、145                 150                 155                 160

170、tyr val asp gly val glu val his asn ala lys thr lys pro arg glu

171、                165                 170                 175

172、glu gln tyr asn ser thr tyr arg val val ser val leu thr val leu

173、            180                 185                 190

174、his gln asp trp leu asn gly lys glu tyr lys cys lys val ser asn

175、        195                 200                 205

176、lys ala leu pro ala pro ile glu lys thr ile ser lys ala lys gly

177、    210                 215                 220

178、gln pro arg glu pro gln val tyr thr leu pro pro ser arg glu glu

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180、met thr lys asn gln val ser leu thr cys leu val lys gly phe tyr

181、                245                 250                 255

182、pro ser asp ile ala val glu trp glu ser asn gly gln pro glu asn

183、            260                 265                 270

184、asn tyr lys thr thr pro pro val leu asp ser asp gly ser phe phe

185、        275                 280                 285

186、leu tyr ser lys leu thr val asp lys ser arg trp gln gln gly asn

187、    290                 295                 300

188、val phe ser cys ser val met his glu ala leu his asn his tyr thr

189、305                 310                 315                 320

190、gln lys ser leu ser leu ser pro gly lys

191、                325                 330

192、<210>  10

193、<211>  330

194、<212>  prt

195、<213>  人工序列(artificial sequence)

196、<220>

197、<223>  重链恒定区

198、<400>  10

199、ala ser thr lys gly pro ser val phe pro leu ala pro ser ser lys

200、1               5                   10                  15

201、ser thr ser gly gly thr ala ala leu gly cys leu val lys asp tyr

202、            20                  25                  30

203、phe pro glu pro val thr val ser trp asn ser gly ala leu thr ser

204、        35                  40                  45

205、gly val his thr phe pro ala val leu gln ser ser gly leu his ser

206、    50                  55                  60

207、leu ser ser val val thr val pro ser ser ser leu gly thr gln thr

208、65                  70                  75                  80

209、tyr ile cys asn val asn his lys pro ser asn thr lys val asp lys

210、                85                  90                  95

211、lys val glu pro lys ser cys asp lys thr his thr cys pro pro cys

212、            100                 105                 110

213、pro ala pro glu leu leu gly gly pro ser val phe leu phe pro pro

214、        115                 120                 125

215、lys pro lys asp thr leu met ile ser arg thr pro glu val thr cys

216、    130                 135                 140

217、val val val asp val ser his glu asp pro glu val lys phe asn trp

218、145                 150                 155                 160

219、tyr val asp gly val glu val his asn ala lys thr lys pro arg glu

220、                165                 170                 175

221、glu gln tyr asn ser thr tyr arg val val ser val leu thr val leu

222、            180                 185                 190

223、his gln asp trp leu asn gly lys glu tyr lys cys lys val ser asn

224、        195                 200                 205

225、lys ala leu pro ala pro ile glu lys thr ile ser lys ala lys gly

226、    210                 215                 220

227、gln pro arg glu pro gln val tyr thr leu pro pro ser arg asp glu

228、225                 230                 235                 240

229、leu thr lys asn gln val ser leu thr cys leu val lys gly phe tyr

230、                245                 250                 255

231、pro ser asp ile ala val glu trp glu ser asn gly gln pro glu asn

232、            260                 265                 270

233、asn tyr lys thr thr pro pro val leu asp ser asp gly ser phe phe

234、        275                 280                 285

235、leu tyr ser lys leu thr val asp lys ser arg trp gln gln gly asn

236、    290                 295                 300

237、val phe ser cys ser val met his glu ala leu his asn his tyr thr

238、305                 310                 315                 320

239、gln lys ser leu ser leu ser pro gly lys

240、                325                 330

241、<210>  11

242、<211>  330

243、<212>  prt

244、<213>  人工序列(artificial sequence)

245、<220>

246、<223>  重链恒定区

247、<400>  11

248、ala ser thr lys gly pro ser val phe pro leu ala pro ser ser lys

249、1               5                   10                  15

250、ser thr ser gly gly thr ala ala leu gly cys leu val lys asp tyr

251、            20                  25                  30

252、phe pro glu pro val thr val ser trp asn ser gly ala leu thr ser

253、        35                  40                  45

254、gly val his thr phe pro ala val leu gln ser ser gly leu tyr ser

255、    50                  55                  60

256、leu ser ser val val thr val pro ser ser ser leu gly thr gln thr

257、65                  70                  75                  80

258、tyr ile cys asn val asn his lys pro ser asn thr lys val asp lys

259、                85                  90                  95

260、lys val glu pro lys ser cys asp lys thr his thr cys pro pro cys

261、            100                 105                 110

262、pro ala pro glu leu leu gly gly pro ser val phe leu phe pro pro

263、        115                 120                 125

264、lys pro lys asp thr leu met ile ser arg thr pro glu val thr cys

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268、tyr val asp gly val glu val his asn ala lys thr lys pro arg glu

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271、            180                 185                 190

272、his gln asp trp leu asn gly lys glu tyr lys cys lys val ser asn

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275、    210                 215                 220

276、gln pro arg glu pro gln val tyr thr leu pro pro ser arg asp glu

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278、leu thr lys asn gln val ser leu thr cys leu val lys gly phe tyr

279、                245                 250                 255

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282、asn tyr lys thr thr pro pro val leu asp ser asp gly ser phe phe

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285、    290                 295                 300

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288、gln lys ser leu ser leu ser pro gly lys

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290、<210>  12

291、<211>  330

292、<212>  prt

293、<213>  人工序列(artificial sequence)

294、<220>

295、<223>  重链恒定区

296、<400>  12

297、ala ser thr lys gly pro ser val phe pro leu ala pro ser ser lys

298、1               5                   10                  15

299、ser thr ser gly gly thr ala ala leu gly cys leu val lys asp tyr

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301、phe pro glu pro val thr val ser trp asn ser gly ala leu thr ser

302、        35                  40                  45

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305、leu ser ser val val thr val pro ser ser ser leu gly thr gln thr

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311、pro ala pro glu leu leu gly gly pro ser val phe leu phe pro pro

312、        115                 120                 125

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315、val val val asp val ser his glu asp pro glu val lys phe asn trp

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317、tyr val asp gly val glu val his asn ala lys thr lys pro arg glu

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321、his gln asp trp leu asn gly lys glu tyr lys cys lys val ser asn

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327、leu thr lys asn gln val ser leu thr cys leu val lys gly phe tyr

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331、asn tyr lys thr thr pro pro val leu asp ser asp gly ser phe phe

332、        275                 280                 285

333、leu tyr ser lys leu thr val asp lys ser arg trp gln gln gly asn

334、    290                 295                 300

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337、gln lys ser leu ser leu ser pro gly lys

338、                325                 330

339、<210>  13

340、<211>  330

341、<212>  prt

342、<213>  人工序列(artificial sequence)

343、<220>

344、<223>  重链恒定区

345、<400>  13

346、ala ser thr lys gly pro ser val phe pro leu ala pro ser ser lys

347、1               5                   10                  15

348、ser thr ser gly gly thr ala ala leu gly cys leu val lys asp tyr

349、            20                  25                  30

350、phe pro glu pro val thr val ser trp asn ser gly ala leu thr ser

351、        35                  40                  45

352、gly val his thr phe pro ala val leu gln ser ser gly leu tyr ser

353、    50                  55                  60

354、leu ser ser val val thr val pro ser ser ser leu gly thr gln thr

355、65                  70                  75                  80

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364、val val val asp val ser his glu asp pro glu val lys phe asn trp

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366、tyr val asp gly val glu val his asn ala lys thr lys pro arg glu

367、                165                 170                 175

368、glu gln tyr asn ser thr tyr arg val val ser val leu thr val leu

369、            180                 185                 190

370、his gln asp trp leu ser gly lys glu tyr lys cys lys val ser asn

371、        195                 200                 205

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374、gln pro arg glu pro gln val tyr thr leu pro pro ser arg asp glu

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376、leu thr lys asn gln val ser leu thr cys leu val lys gly phe tyr

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378、pro ser asp ile ala val glu trp glu ser asn gly gln pro glu asn

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381、        275                 280                 285

382、leu tyr ser lys leu thr val asp lys ser arg trp gln gln gly asn

383、    290                 295                 300

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395、arg thr val ala ala pro ser val phe ile phe pro pro ser asp glu

396、1               5                   10                  15

397、gln leu lys ser gly thr ala ser val val cys leu leu asn asn phe

398、            20                  25                  30

399、tyr pro arg glu ala lys val gln trp lys val asp asn ala leu gln

400、        35                  40                  45

401、ser gly asn ser gln glu ser val thr glu gln asp ser lys asp ser

402、    50                  55                  60

403、thr tyr ser leu ser ser thr leu thr leu ser lys ala asp tyr glu

404、65                  70                  75                  80

405、lys his lys leu tyr ala cys glu val thr his gln gly leu ser ser

406、                85                  90                  95

407、pro val thr lys ser phe asn arg gly glu cys

408、            100                 105

409、<210>  15

410、<211>  107

411、<212>  prt

412、<213>  人工序列(artificial sequence)

413、<220>

414、<223>  轻链恒定区

415、<400>  15

416、arg thr val ala ala pro ser val phe ile phe pro pro ser asp glu

417、1               5                   10                  15

418、gln leu lys ser gly thr ala ser val val cys leu leu asn asn phe

419、            20                  25                  30

420、tyr pro arg glu ala lys val gln trp lys val asp asn ala leu gln

421、        35                  40                  45

422、ser gly asn ser gln glu ser val thr glu gln asp ser lys asp ser

423、    50                  55                  60

424、thr tyr ser leu ser ser thr leu thr leu ser lys ala asp tyr glu

425、65                  70                  75                  80

426、lys his lys val tyr ala cys glu val thr his gln gly leu ser ser

427、                85                  90                  95

428、pro val thr lys ser phe asn arg gly glu cys

429、            100                 105

430、<210>  16

431、<211>  1350

432、<212>  dna

433、<213>  人工序列(artificial sequence)

434、<220>

435、<223>  优化的重链序列

436、<400>  16

437、caagtgcagc tggtgcagag cggagctgag gtgcagagac ccggcgccag cgtcaaggtg      60

438、agctgtaagg ccagcggcta catcttcaca gaatactaca tgtactgggt gaggcaagcc     120

439、cccggccaag gactggagct ggtgggcaga atcgatccag aggatggcag catcgactac     180

440、gtggagaagt tcaagaagaa ggtgactctg acagccgaca caagcagcag cactgcttac     240

441、atggagctga gctctctgac tagcgatgac actgccgtgt actactgtgc taggggcaag     300

442、ttcaactata ggttcgccta ctggggccaa ggcactctgg tgacagtcag cagcgctagc     360

443、accaagggcc catcggtctt ccccctggca ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca     420

444、gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac     480

445、tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggccg tcctacagtc ctcaggactc     540

446、tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcaccca gacctacatc     600

447、tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agaaggttga gcccaaatct     660

448、tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc ccagcacctg aactcctggg gggaccgtca     720

449、gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc     780

450、acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg     840

451、gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta caacagcacg     900

452、taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac     960

453、aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc    1020

454、aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga cgagctgacc    1080

455、aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg    1140

456、gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac    1200

457、tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag    1260

458、gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag    1320

459、agcctctccc tgtctccggg taaatgatga                                     1350

460、<210>  17

461、<211>  663

462、<212>  dna

463、<213>  人工序列(artificial sequence)

464、<220>

465、<223>  优化的轻链序列

466、<400>  17

467、gacgtggtga tgactcagag ccctccttct ctgctggtga ctctgggcca gccagccagc      60

468、atcagctgta ggagcagcca gtctctgctg cactccagcg gcaacactta tctgaactgg     120

469、ctgctgcaga gacccggcca gagccctcag cctctgatct acctcgtgag caagctggag     180

470、agcggcgtgc cagataggtt tagcggcagc ggaagcggca ctgacttcac tctgaagatc     240

471、agcggcgtgg aagctgagga tgtgggcgtc tactactgca tgcagttcac acactaccca     300

472、tacactttcg gccaaggcac aaagctggaa atcaagcgta cggtggctgc accatctgtc     360

473、ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg     420

474、ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa     480

475、tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc     540

476、agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa     600

477、gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgttga     660

478、tga                                                                   663

479、<210>  18

480、<211>  102

481、<212>  prt

482、<213>  人工序列(artificial sequence)

483、<220>

484、<223>  ch2结构域

485、<400>  18

486、ser val phe leu phe pro pro lys pro lys asp thr leu met ile ser

487、1               5                   10                  15

488、arg thr pro glu val thr cys val val val asp val ser ala glu asp

489、            20                  25                  30

490、pro glu val gln phe asn trp tyr val asp gly val glu val his asn

491、        35                  40                  45

492、ala lys thr lys pro arg glu glu gln phe asn ser thr phe arg val

493、    50                  55                  60

494、val ser val leu thr val leu his gln asp trp leu asn gly lys glu

495、65                  70                  75                  80

496、tyr lys cys lys val ser asn lys gly leu pro ser ser ile glu lys

497、                85                  90                  95

498、thr ile ser lys thr lys

499、            100

500、<210>  19

501、<211>  102

502、<212>  prt

503、<213>  人工序列(artificial sequence)

504、<220>

505、<223>  ch2结构域

506、<400>  19

507、ser val phe leu phe pro pro lys pro lys asp thr leu met ile ser

508、1               5                   10                  15

509、arg thr pro glu val thr cys val val val asp val ser gln glu asp

510、            20                  25                  30

511、pro glu val gln phe asn trp tyr val asp gly val glu val his asn

512、        35                  40                  45

513、ala lys thr lys pro arg glu glu gln phe asn ser thr tyr arg val

514、    50                  55                  60

515、val ser val leu thr val leu his gln asp trp leu asn gly lys glu

516、65                  70                  75                  80

517、tyr lys cys lys val ser asn lys gly leu gly ser ser ile glu lys

518、                85                  90                  95

519、thr ile ser lys ala lys

520、            100

521、<210>  20

522、<211>  107

523、<212>  prt

524、<213>  人工序列(artificial sequence)

525、<220>

526、<223>  ch3结构域

527、<400>  20

528、gly gln pro arg glu pro gln val tyr thr leu pro pro ser arg glu

529、1               5                   10                  15

530、glu met thr lys asn gln val ser leu thr cys leu val lys gly phe

531、            20                  25                  30

532、tyr pro ser asp ile ala val glu trp glu ser asn gly gln pro glu

533、        35                  40                  45

534、asn asn tyr lys thr thr pro pro met leu asp ser asp gly ser phe

535、    50                  55                  60

536、phe leu tyr ser lys leu thr val asp lys ser arg trp gln gln gly

537、65                  70                  75                  80

538、asn val phe ser cys ser val met his glu ala leu his asn his tyr

539、                85                  90                  95

540、thr gln lys ser leu ser leu ser pro gly lys

541、            100                 105

542、<210>  21

543、<211>  107

544、<212>  prt

545、<213>  人工序列(artificial sequence)

546、<220>

547、<223>  ch3结构域

548、<400>  21

549、gly gln pro arg glu pro gln val tyr thr leu pro pro ser gln glu

550、1               5                   10                  15

551、glu met thr lys asn gln val ser leu thr cys leu val lys gly phe

552、            20                  25                  30

553、tyr pro ser asp ile ala val glu trp glu ser asn gly gln pro glu

554、        35                  40                  45

555、asn asn tyr lys thr thr pro pro val leu asp ser asp gly ser phe

556、    50                  55                  60

557、phe leu tyr ser arg leu thr val asp lys ser arg trp gln glu gly

558、65                  70                  75                  80

559、asn val phe ser cys ser val met his glu ala leu his asn his tyr

560、                85                  90                  95

561、thr gln lys ser leu ser leu ser leu gly lys

562、            100                 105

563、<210>  22

564、<211>  356

565、<212>  prt

566、<213>  人工序列(artificial sequence)

567、<220>

568、<223>  贝拉西普

569、<400>  22

570、met his val ala gln pro ala val val leu ala ser ser arg gly ile

571、1               5                   10                  15

572、ala ser phe val cys glu tyr ala ser pro gly lys tyr thr glu val

573、            20                  25                  30

574、arg val thr val leu arg gln ala asp ser gln val thr glu val cys

575、        35                  40                  45

576、ala ala thr tyr met met gly asn glu leu thr phe leu asp asp ser

577、    50                  55                  60

578、ile cys thr gly thr ser ser gly asn gln val asn leu thr ile gln

579、65                  70                  75                  80

580、gly leu arg ala met asp thr gly leu tyr ile cys lys val glu leu

581、                85                  90                  95

582、met tyr pro pro pro tyr tyr glu gly ile gly asn gly thr gln ile

583、            100                 105                 110

584、tyr val ile asp pro glu pro cys pro asp ser asp gln glu pro lys

585、        115                 120                 125

586、ser ser asp lys thr his thr ser pro pro ser pro ala pro glu leu

587、    130                 135                 140

588、leu gly gly ser ser val phe leu phe pro pro lys pro lys asp thr

589、145                 150                 155                 160

590、leu met ile ser arg thr pro glu val thr cys val val val asp val

591、                165                 170                 175

592、ser his glu asp pro glu val lys phe asn trp tyr val asp gly val

593、            180                 185                 190

594、glu val his asn ala lys thr lys pro arg glu glu gln tyr asn ser

595、        195                 200                 205

596、thr tyr arg val val ser val leu thr val leu his gln asp trp leu

597、    210                 215                 220

598、asn gly lys glu tyr lys cys lys val ser asn lys ala leu pro ala

599、225                 230                 235                 240

600、pro ile glu lys thr ile ser lys ala lys gly gln pro arg glu pro

601、                245                 250                 255

602、gln val tyr thr leu pro pro ser arg asp glu leu thr lys asn gln

603、            260                 265                 270

604、val ser leu thr cys leu val lys gly phe tyr pro ser asp ile ala

605、        275                 280                 285

606、val glu trp glu ser asn gly gln pro glu asn asn tyr lys thr thr

607、    290                 295                 300

608、pro pro val leu asp ser asp gly ser phe phe leu tyr ser lys leu

609、305                 310                 315                 320

610、thr val asp lys ser arg trp gln gln gly val phe ser cys ser val

611、                325                 330                 335

612、met his glu ala leu his asn his tyr thr gln lys ser leu ser leu

613、            340                 345                 350

614、ser pro gly lys

615、        355

616、<210>  23

617、<211>  360

618、<212>  prt

619、<213>  人工序列(artificial sequence)

620、<220>

621、<223>  阿巴西普

622、<400>  23

623、met gly val leu leu thr gln arg thr leu leu ser leu val leu ala

624、1               5                   10                  15

625、leu leu phe pro ser met ala ser met ala met his val ala gln pro

626、            20                  25                  30

627、ala val val leu ala ser ser arg gly ile ala ser phe val cys glu

628、        35                  40                  45

629、tyr ala ser pro gly lys ala thr glu val arg val thr val leu arg

630、    50                  55                  60

631、gln ala asp ser gln val thr glu val cys ala ala thr tyr met met

632、65                  70                  75                  80

633、gly asn glu leu thr phe leu asp asp ser ile cys thr gly thr ser

634、                85                  90                  95

635、ser gly asn gln val asn leu thr ile gln gly leu arg ala met asp

636、            100                 105                 110

637、thr gly leu tyr ile cys lys val glu leu met tyr pro pro pro tyr

638、        115                 120                 125

639、tyr leu gly ile gly asn gly thr gln ile tyr val ile asp pro glu

640、    130                 135                 140

641、pro cys pro asp ser asp gln glu pro lys ser ser asp lys thr his

642、145                 150                 155                 160

643、thr ser pro pro ser pro ala pro glu leu leu gly gly ser ser val

644、                165                 170                 175

645、phe leu phe pro pro lys pro lys asp thr leu met ile ser arg thr

646、            180                 185                 190

647、pro glu val thr cys val val val asp val ser his glu asp pro glu

648、        195                 200                 205

649、val lys phe asn trp tyr val asp gly val glu val his asn ala lys

650、    210                 215                 220

651、thr lys pro arg glu glu gln tyr asn ser thr tyr arg val val ser

652、225                 230                 235                 240

653、val leu thr val leu his gln asp trp leu asn gly lys glu tyr lys

654、                245                 250                 255

655、cys lys val ser asn lys ala leu pro ala pro ile glu lys thr ile

656、            260                 265                 270

657、ser lys ala lys gly gln pro arg glu pro gln val tyr thr leu pro

658、        275                 280                 285

659、pro ser arg asp glu leu thr lys asn gln val ser leu thr cys leu

660、    290                 295                 300

661、val lys gly phe tyr pro ser asp ile ala val glu trp glu ser asn

662、305                 310                 315                 320

663、gly gln pro glu asn asn tyr lys thr thr pro pro val leu asp ser

664、                325                 330                 335

665、asp gly ser phe phe leu tyr ser lys leu thr val asp lys ser arg

666、            340                 345                 350

667、trp gln gln gly asn val phe ser

668、        355                 360

技术实现思路