ATR抑制剂及其用途的制作方法

发明领域本公开大体涉及适用作atr抑制剂的新颖化合物，以及包含这些化合物的医药组合物和通过施用这些化合物或所述医药组合物进行的治疗方法。

背景技术：

1、atr(也称为frap相关蛋白1；frp1、mec1、sckl、seckl1)蛋白激酶为参与修复且维持基因组及其稳定性的蛋白质的pi3激酶样激酶(pikk)家族的成员。其对复制细胞的活力至关重要，并且在s期期间被激活以调节复制起点的启动且修复损坏的复制叉。因此，atr抑制剂有可能成为癌症治疗中的有效方式。

2、尽管atr抑制剂已取得进展，但所属领域中仍强烈需要研发出具有针对atr的抑制活性的经改良药物。

技术实现思路

1、本公开提供能够抑制atr蛋白激酶的化合物，包括其立体异构物、药学上可接受的盐、互变异构物和前药。也提供使用此类化合物治疗各种疾病或病症(诸如癌症)的方法。

2、在一方面中，本公开提供一种具有式(i′)的化合物：

3、

4、或其药学上可接受的盐，

5、其中

6、z1为c或n；

7、z2为c或n；

8、z3为crd、n、o、s、s(o)或s(o)2；

9、z4为ch或n；

10、v为直接键，或任选地经一或多个re取代的烷基，或-n(ra)-；

11、环a不存在，或为3元至6元环烷基、5元至6元杂环基、5元至6元芳基或5元至6元杂芳基；

12、r1在每次出现时选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、烷基、卤烷基、羟烷基、-c(o)n(ra)2、-c(o)ora、-s(o)2(rb)、-s(o)(nh)(rb)和-p(o)(rb)2；

13、环b为5元至6元杂环基或5元至6元杂芳基；

14、r2在每次出现时为卤素、烷基、卤烷基或环烷基；

15、r3为

16、ra和rd各自独立地为氢、卤素或烷基；

17、rb为烷基、3元至6元环烷基、5元至6元杂环基、5元至6元芳基或5元至6元杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基和所述杂芳基任选地经一或多个rc取代；

18、rc选自由以下组成的组：羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、烷氧基和卤烷基；

19、re为羟基、卤素或烷基；

20、n为0、1、2或3；和

21、m为0、1、2或3。

22、在一方面中，本公开提供一种具有式(i)的化合物：

23、

24、或其药学上可接受的盐，

25、其中

26、z1为c或n；

27、z2为c或n；

28、z3为ch、n或s；

29、z4为ch或n；

30、v为直接键或-n(ra)-；

31、环a不存在，或为3元至6元环烷基、5元至6元杂环基、5元至6元芳基或5元至6元杂芳基；

32、r1为氢、卤素、烷基、-s(o)2(rb)或-s(o)(nh)(rb)；

33、环b为5元至6元杂环基或5元至6元杂芳基；

34、r2为卤素、烷基、卤烷基或环烷基；

35、r3为

36、ra为氢或烷基；

37、rb为烷基、3元至6元环烷基、5元至6元杂环基、5元至6元芳基或5元至6元杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基和所述杂芳基任选地经一或多个rc取代；

38、rc选自由以下组成的组：羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、烷氧基和卤烷基；

39、n为0、1、2或3；和

40、m为0、1、2或3。

41、在一些实施方式中，本公开提供具有选自由以下组成的组的式的化合物：

42、

43、

44、

45、或其药学上可接受的盐。

46、在一些实施方式中，本公开提供具有选自由以下组成的组的式的化合物：

47、

48、

49、

50、或其药学上可接受的盐。

51、在一些实施方式中，本公开提供具有选自由以下组成的组的式的化合物：

52、

53、

54、或其药学上可接受的盐。

55、在另一方面中，本公开提供一种医药组合物，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。

56、在另一方面中，本公开提供一种用于治疗癌症的方法，其包含向有需要的受试者施用有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的医药组合物。

57、在另一方面中，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的医药组合物在制造预防或治疗癌症的药剂中的用途。

58、在另一方面中，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的医药组合物，其用于治疗癌症。

59、在另一方面中，本公开提供一种用于抑制有需要的受试者的atr激酶的方法，其包含向所述受试者施用有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的医药组合物。

1.一种具有式(i')的化合物：

2.一种具有式(i)的化合物：

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z1为c。

4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z1为n。

5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z2为c。

6.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z2为n。

7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z1为c且z2为n。

8.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z1为n且z2为c。

9.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z1为c且z2为c。

10.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z3为crd。

11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中rd为氢、卤素或甲基。

12.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z3为ch。

13.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z3为n。

14.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z3为s。

15.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z3为o。

16.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z3为s(o)。

17.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z3为s(o)2。

18.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z1为c，z2为n且z3为ch或n。

19.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z1为n，z2为c且z3为ch、c(ch3)或n。

20.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z1为c，z2为c且z3为o、s、s(o)或s(o)2。

21.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z4为c。

22.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z4为n。

23.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中v为直接键。

24.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中v为任选地经一或多个re取代的烷基。

25.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中v为-n(ra)-。

26.根据权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中ra为烷基。

27.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a不存在。

28.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为3元至6元环烷基。

29.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为环丙基。

30.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为5元至6元杂环基。

31.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为哌嗪基、四氢吡喃基或1,2-硫氮杂环己烷1,1-二氧化物。

32.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为5元至6元芳基。

33.根据权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为苯基。

34.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为5元至6元杂芳基。

35.根据权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为吡唑基、吡啶基或三唑基。

36.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a选自由以下组成的组：

37.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为氢、氰基或卤素。

38.根据权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为氢、氰基或氟基。

39.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为烷基、卤烷基或羟烷基。

40.根据权利要求39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为c1-3烷基、c1-3卤烷基或c1-3羟烷基。

41.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为-c(o)n(ra)2、-c(o)ora、-s(o)2(rb)、-s(o)(nh)(rb)或-p(o)(rb)2。

42.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中rb为烷基。

43.根据权利要求42所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中rb为c1-3烷基。

44.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0、1或2。

45.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为5元至6元杂芳基，且r1为卤素或烷基。

46.根据权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为吡唑基、吡啶基或三唑基。

47.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为3元至6元环烷基、5元至6元杂环基或5元至6元芳基，且r1为氰基、-s(o)2(rb)或-s(o)(nh)(rb)。

48.根据权利要求47所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a为环丙基、环戊基、环己基、哌嗪基或苯基。

49.根据权利要求47所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中rb为烷基。

50.根据权利要求49所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中rb为c1-3烷基。

51.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b为5元至6元杂芳基。

52.根据权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b为吡唑基、吡咯基或吡啶基。

53.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为卤素。

54.根据权利要求53所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为氯基。

55.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为烷基。

56.根据权利要求55所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为c1-3烷基。

57.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为卤烷基。

58.根据权利要求57所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为c1-3卤烷基。

59.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为环烷基。

60.根据权利要求59所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为3元至6元环烷基。

61.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0、1或2。

62.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自由以下组成的组：

63.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为

64.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为

65.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其具有选自由以下组成的组的式：

66.根据权利要求65所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

67.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有选自由以下组成的组的式：

68.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有选自由以下组成的组的式：

69.根据权利要求1或2所述的化合物，其选自由以下组成的组：

70.一种医药组合物，其包含根据权利要求1至69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

71.一种治疗癌症的方法，其包含向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求70所述的医药组合物。

72.根据权利要求1至69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求70所述的医药组合物在制造用于治疗癌症的药剂中的用途。

73.一种根据权利要求1至69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求70所述的医药组合物，其用于治疗癌症。

74.一种用于抑制有需要受试者的atr激酶的方法，其包含向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求70所述的医药组合物。