IgA肾病治疗的相关方法与流程

本公开一般涉及用于治疗iga肾病的方法。更具体地，本公开涉及用于治疗患有iga肾病(igan)的患者的方法、用于降低患有iga肾病(igan)的患者的血清gd-iga1水平的方法、用于降低患有iga肾病的患者的蛋白尿的方法、用于降低患有iga肾病的患者的血清gd-iga1水平和蛋白尿的方法、以及进一步的相关公开。

背景技术：

1、免疫球蛋白a肾病(igan)，也称为伯杰氏病，是世界上最常见的原发性肾小球肾炎。据估计，美国每年每百万人中约有10例，亚洲每年每百万人中有20-40例。

2、igan的临床和病理表现各不相同。在经典igan中，该疾病包括感染后的肉眼血尿。然而，更常见的igan包括无症状的镜下血尿，伴或不伴蛋白尿。特别是，igan患者中持续的蛋白尿(尤其是尿蛋白：肌酐比(upcr)>1mg/mg)与增加的肾衰竭风险有关。随着时间的推移，高达40％的igan患者进展至终末期肾病(esrd)。

3、igan的发病机制尚不完全清楚。据信，沉积在肾脏中的含有iga的循环免疫复合物(cic)的形成会引发肾小球炎症和肾小管间质瘢痕形成。形成免疫复合物的一种底物是半乳糖缺陷型免疫球蛋白a1(gd-iga1)。与正常的iga1抗体相比，这些gd-iga1抗体在其铰链区的o连接聚糖上缺乏半乳糖。糖基化缺陷型gd-iga1蛋白被认为会触发针对gd-iga1铰链区的iga和igg自身抗体的形成。沉积在肾脏中的含iga的循环免疫复合物的形成引发肾小球炎症和肾小管间质瘢痕形成。与iga肾病中半乳糖缺陷型iga1(gd-iga1)相关的一些参考文献包括：liu d等人,2020；makita y等人,2020；zhao等人,kidney international 2012。

4、迄今为止，igan患者支持性护理的核心组成部分包括使用血管紧张素转换酶抑制剂(acei)或血管紧张素受体阻滞剂(arb)进行适当的血压(bp)控制和蛋白尿管理(international society of nephrology,2012)。随机对照研究表明，acei的使用可减少蛋白尿，并与改善肾脏存活率相关(descamps-latascha等人,2004)。acei和arb联合使用可能在减少蛋白尿方面具有叠加作用。然而，从长远来看，acei和arb不能阻止或逆转存在的蛋白尿和进展为igan相关肾功能衰竭。

5、其他治疗方法，如皮质类固醇(cs)和免疫抑制剂，尚未被明确证明能改善肾脏预后(floege等人,2011)。对于具有持续蛋白尿并且肾功能保存的受试者，尽管使用acei充分控制和治疗了血压，但仍建议进行短期cs(international society of nephrology,2012)，然而，最近对发表的临床试验的综述表明，cs可能只改善选定情况下的肾生存，并且仍然存在安全的问题(lv 2012)。

6、因此，由于目前可用的igan治疗方法不足，对igan的治疗存在显著未满足的医疗需求。鉴于igan受试者的预后仍然很差，特别是在发展为esrd和总体死亡率方面，igan不能被视为一种惰性疾病，需要更好的治疗。特别是，到目前为止，还没有可用的治疗方法有效地减少循环gd-iga1免疫复合物在肾脏中形成和沉积。因此，目前不存在通过减少致病因素来真正改变疾病的干预措施，特别是对于持续性蛋白尿和尿液中蛋白质含量高的患者。

7、因此，本领域需要改进的方法来治疗igan，特别是在具有持续性蛋白尿和/或高水平蛋白尿的igan患者中。此外，本领域需要改进的方法来降低igan患者的血浆gd-iga1水平，特别是在具有持续性蛋白尿和/或高水平蛋白尿的igan患者中，优选通过可在持续的一段时间内应用的方法进行。此外，本领域需要改进的方法来降低iga肾病患者的蛋白尿，特别是在具有持续性蛋白尿和/或高水平蛋白尿的igan患者中，优选通过可在持续的一段时间内应用的方法进行。

8、本公开克服了上述问题并解决了上述需求。

技术实现思路

1、本公开涉及跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子，并提供用于治疗患有iga肾病(igan)的患者的方法和相关方法。

2、本发明部分基于令人惊讶的观察结果，即施用taci-ig融合分子如阿西西普(atacicept)可以显著降低igan患者中gd-iga1的血清水平，即使对于具有高蛋白尿水平的受强烈影响的患者也是如此。此外，发现与现有技术已知的igan治疗相比，这种方法产生的副作用更少，并且治疗时间更长。

3、根据一个方面，本公开涉及用于治疗患有iga肾病(igan)的患者的方法，所述方法包括向患者施用跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子，其中所述taci-ig融合分子包含：

4、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

5、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

6、根据另一方面，本公开涉及用于降低患有iga肾病(igan)的患者中血清gd-iga1水平的方法，所述方法包括向患者施用跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子，其中所述taci-ig融合分子包含：

7、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

8、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

9、根据另一方面，本公开涉及用于降低患有iga肾病的患者中蛋白尿的方法，所述方法包括向患者施用跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子，其中所述taci-ig融合分子包含：

10、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

11、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

12、根据另一方面，本公开涉及用于降低患有iga肾病的患者中血清gd-iga1水平和蛋白尿的方法，所述方法包括向患者施用跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子，其中所述taci-ig融合分子包含：

13、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

14、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

15、根据另一方面，本公开涉及用于治疗患者中iga肾病(igan)的方法，所述方法包括向患者施用跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子，其中所述taci-ig融合分子包含：

16、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

17、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域，

18、并且其中所述方法包括确定所述患者的蛋白尿水平。

19、根据另一方面，本公开涉及一种用于治疗患者中iga肾病(igan)的方法，所述方法包括以下步骤：

20、(1)测量所述患者尿液中的蛋白质水平；和

21、(2)向所述患者施用跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子，其中所述taci-ig融合分子包含：

22、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

23、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

24、根据另一方面，本公开涉及一种治疗患者中iga肾病(igan)的方法，所述方法包括以下步骤：

25、(1)向所述患者施用跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子，其中所述taci-ig融合分子包含：

26、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

27、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域；

28、(2)测量所述患者尿液中的蛋白质水平；和

29、(3)如果所述患者有蛋白尿，则继续向所述患者施用所述taci-ig融合分子。

30、根据另一方面，本公开涉及一种治疗患者中iga肾病(igan)的方法，所述方法包括以下步骤：

31、(1)向所述患者施用血管紧张素转化酶抑制剂(acei)和/或血管紧张素受体阻滞剂(arb)；

32、(2)测量所述患者尿液中的蛋白质水平；和

33、(3)继续向所述患者施用所述acei和/或所述arb，另外向所述患者施用跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子，其中所述taci-ig融合分子包含：

34、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

35、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

36、根据另一方面，本公开涉及跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子，用于治疗患者的iga肾病，其中所述taci-ig融合分子包含：

37、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

38、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

39、根据另一方面，本公开涉及跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子，用于通过降低igan患者中血清gd-iga1水平治疗iga肾病(igan)，其中所述taci-ig融合分子包含：

40、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

41、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

42、根据另一方面，本公开涉及跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子，用于通过降低igan患者的蛋白尿来治疗iga肾病(igan)，其中taci-ig融合分子包含：

43、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

44、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

45、根据另一方面，本公开涉及跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子，用于通过降低igan患者中血清gd-iga1水平和蛋白尿治疗iga肾病(igan)，其中所述taci-ig融合分子包含：

46、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

47、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

48、根据另一方面，本公开涉及跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子，用于降低患者中iga肾病关联的血清gd-iga1水平，其中所述taci-ig融合分子包含：

49、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

50、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

51、根据另一方面，本公开涉及跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子，用于降低患者中iga肾病关联的蛋白尿，其中所述taci-ig融合分子包含：

52、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

53、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

54、根据另一方面，本公开涉及跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子，用于降低患者中iga肾病关联的血清gd-iga1水平和蛋白尿，其中所述taci-ig融合分子包含：

55、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

56、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

57、根据另一方面，本公开涉及跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子，用于降低患有iga肾病的患者中血清gd-iga1水平，其中所述taci-ig融合分子包含：

58、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

59、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

60、根据另一方面，本公开涉及跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子，用于降低患有iga肾病的患者中的蛋白尿，其中所述taci-ig融合分子包含：

61、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

62、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

63、根据另一方面，本公开涉及跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子，用于降低患有iga肾病的患者中血清gd-iga1水平和蛋白尿，其中所述taci-ig融合分子包含：

64、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

65、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

66、根据另一方面，本公开涉及跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子，用于降低患者中iga肾病中的血清gd-iga1水平，其中所述taci-ig融合分子包含：

67、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

68、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

69、根据另一方面，本公开涉及跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子，用于降低患者中iga肾病中的蛋白尿，其中所述taci-ig融合分子包含：

70、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

71、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

72、根据另一方面，本公开涉及跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子，用于降低患者中iga肾病中的血清gd-iga1水平和蛋白尿，其中所述taci-ig融合分子包含：

73、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

74、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

75、根据另一方面，本公开涉及跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子用于制备治疗患者的iga肾病的药物中的用途，其中所述taci-ig融合分子包含：

76、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

77、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

78、根据另一方面，本公开涉及跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子用于制备通过降低igan患者中血清gd-iga1水平治疗iga肾病(igan)的药物中的用途，其中所述taci-ig融合分子包含：

79、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

80、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

81、根据另一方面，本公开涉及跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子用于制备通过降低igan患者中蛋白尿治疗iga肾病(igan)的药物中的用途，其中所述taci-ig融合分子包含：

82、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

83、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

84、根据另一方面，本公开涉及跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子用于制备通过降低igan患者中血清gd-iga1水平和蛋白尿治疗iga肾病(igan)的药物中的用途，其中所述taci-ig融合分子包含：

85、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

86、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

87、根据另一方面，本公开涉及跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子用于制备降低患者中iga肾病关联的血清gd-iga1水平的药物中的用途，其中所述taci-ig融合分子包含：

88、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

89、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

90、根据另一方面，本公开涉及跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子用于制备降低患者中iga肾病关联的蛋白尿的药物中的用途，其中所述taci-ig融合分子包含：

91、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

92、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

93、根据另一方面，本公开涉及跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子用于制备降低患者中iga肾病关联的血清gd-iga1水平和蛋白尿的药物中的用途，其中所述taci-ig融合分子包含：

94、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

95、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

96、根据另一方面，本公开涉及跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子用于制备降低患有iga肾病的患者中血清gd-iga1水平的药物中的用途，其中所述taci-ig融合分子包含：

97、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

98、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

99、根据另一方面，本公开涉及跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子用于制备降低患有iga肾病的患者中蛋白尿的药物中的用途，其中所述taci-ig融合分子包含：

100、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

101、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

102、根据另一方面，本公开涉及跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子用于制备降低患有iga肾病的患者中血清gd-iga1水平和蛋白尿的药物中的用途，其中所述taci-ig融合分子包含：

103、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

104、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

105、根据另一方面，本公开涉及跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子用于制备降低患者中iga肾病中血清gd-iga1水平的药物中的用途，其中所述taci-ig融合分子包含：

106、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

107、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

108、根据另一方面，本公开涉及跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子用于制备降低患者中iga肾病中蛋白尿的药物中的用途，其中所述taci-ig融合分子包含：

109、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

110、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。

111、根据另一方面，本公开涉及跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体-相互作用物(taci)-免疫球蛋白(ig)融合分子用于制备降低患者中iga肾病中血清gd-iga1水平和蛋白尿的药物中的用途，其中所述taci-ig融合分子包含：

112、(i)taci胞外结构域或其片段，其结合blys(b淋巴细胞刺激物)和/或april(增殖诱导配体)；和

113、(ii)人免疫球蛋白恒定结构域。