用于用组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂曲古抑菌素A及其衍生物预防和治疗近视的方法和组合物

本公开涉及用于预防和/或治疗眼部疾病的方法和组合物。特别地，本公开涉及通过全身或局部施用作为组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂的曲古抑菌素a及其衍生物来预防和/或治疗近视。

背景技术：

1、近视(近视眼)是世界上最常见的眼部病症。在过去的40年里，美国的近视患病率从25％上升到48％。1,2在亚洲部分地区，超过80％的人口受到近视的影响。3全球近视患病率预计将从2020年的25％增加到2050年的50％。4近视每年导致全球生产力损失2500亿美元。

2、近视常常导致严重的病理并发症，如脉络膜视网膜萎缩、视网膜劈裂、视网膜裂孔、视网膜脱离和近视性黄斑变性，这些并发症常常导致失明。5,6它也是诸如白内障和青光眼等许多其他严重眼部疾病的主要风险因素，这些眼部疾病也常常导致视力障碍和视力丧失。7,8由于患病率不断上升，近视正迅速成为视力丧失的主要原因之一，并且世界卫生组织将近视列为五大优先健康状况之一。5,9

3、近视的发展受环境和遗传因素的控制。10人口研究揭示，导致人类近视的主要环境因素是近距离用眼和阅读，11-13这与调节滞后产生的远视散焦有关，即当受试者执行近距离用眼任务时，对近处物体的调节反应不够强。14,15远视散焦产生的光学模糊被认为是驱动眼睛过度生长并导致近视的信号。16,17例如，对正统犹太学生(其一天大部分时间阅读)和世俗犹太学生(其阅读时间较少)的近视发生率的分析发现，与世俗学生相比，正统学生的近视发生率和程度要高得多，18这揭示了阅读是导致近视的因素。此外，有多项流行病学研究表明，近视在城市地区，在专业人士、受过教育的患者、计算机用户、大学生中更为常见，并且与智力提高有关。19-23执行需要更多用眼任务的个体(例如显微镜工作者)的近视也会增加。24光学散焦和近视之间的关联得到大量动物研究支持，这些研究发现使用漫射器或负透镜的视觉输入退化会导致鱼、鸡、树鼩、猴子、豚鼠和小鼠等多种物种的眼睛过度生长和近视。25

4、虽然近几十年来近视患病率的增加主要归因于幼儿的近距离用眼的迅速增加，26但据估计，遗传因素对近视发展的贡献在60％和80％之间。27当父母双方都患有近视时，近视的发生率会增加。20大量研究表明，父母的屈光不正是近视发展的最重要预测因素。28,29对遗传因素在近视发展中的作用的有力支持也来自比较同卵30和双卵双胞胎的研究。31,32近视是一种复杂的遗传病，由数百个基因控制；类似于身高和体重。27,33遗传研究表明900多个基因与人类近视的发展有关。27,33

5、因此，已证明环境和遗传因素都促进近视的发展。10此外，最近的一项研究证实存在可以调节近视源性(myopiagenic)环境因素对屈光眼发展的影响的基因。34基因表达谱分析研究进一步支持近视发展中的基因-环境相互作用，该研究发现近视的发展伴随着眼睛中基因表达的大规模变化，这揭示了近距离用眼激活了眼睛中刺激眼睛过度生长从而导致近视的发展的分子信号传导通路。33,35-37数项研究表明，眼睛会对光学散焦的局部变化和生长速率的局部变化做出反应，因此揭示了有关光学散焦的信息在整个视网膜表面汇总，并且整合后的信号调节眼睛的生长。38,39重要的是，即使视神经被切断，眼睛也能够对近视源性光学散焦做出反应，39这表明调节屈光眼发展的信号传导级联位于眼睛本身，并且不需要来自大脑的反馈。

6、近视似乎在6-16岁之间的易感期期间进展最快，然后开始减慢。40,41在前几代人中，人们认为近视进展会在20岁左右结束。然而，由于更多的学生进入研究生院，随后从事需要8小时持续计算机工作的工作，情况发生了变化。42这一猜想最近在平均年龄为35岁的大学毕业生的队列中进行了研究。43结果发现，在大约10％的长时间在电脑前的队列中出现近视进展。那些没有花时间在电脑前的受试者进展不大。

7、目前批准的近视治疗选项仅限于使用眼镜或接触透镜进行光学矫正。使用单视矫正透镜的光学矫正是近视的最广泛使用的治疗选项，它不能阻止近视进展，也不能预防与该疾病相关的致盲病理并发症。44,45数种用于减慢近视进展的基于光学的实验性临床干预，诸如具有双焦透镜、多焦和角膜塑形(ortho-k)接触透镜的眼镜，已显示出一定的前景；然而，这些治疗选项的功效较低。46

8、具有双焦透镜的眼镜是第一个用于控制近视进展的眼镜。多中心comet研究旨在确定与单视眼镜透镜相比，双焦透镜眼镜是否可以减缓近视的进展，结果表明双焦透镜眼镜在第一年将近视的进展减缓了20％；然而，这种影响在第2-4年显著降低。47

9、两项独立的元分析分析了角膜塑形透镜减缓近视进展的能力，48、49并且发现近视进展可被减少约45％；然而，一项研究发现，当角膜塑形透镜停用时，会出现相当大的反弹效应。50

10、最近，人们越来越关注使用软性多焦接触透镜来复制角膜塑形镜的光学特性。51-53一项包含来自8项研究的587名受试者的元分析发现，同心环和以距离为中心的多焦接触透镜在24个月内将近视进展减慢了30-38％。54

11、目前可用的近视控制药理学选项基本上仅限于两种药物，阿托品和7-甲基黄嘌呤，它们具有显著的副作用和/或相对较低的功效。

12、阿托品是一种非选择性毒蕈碱拮抗剂，是一种由颠茄(atropa belladonna)产生的生物碱，传统上在眼科实践中用作散瞳和睫状肌麻痹药物。几项临床试验已经评估了不同浓度的阿托品对儿童近视进展的影响以及其对儿童视功能的长期影响。第一项试验，阿托品治疗近视1(atom1)，揭示1％阿托品滴眼剂在2年治疗期间可延缓近视进展约76％。55然而，随访研究发现，停止治疗导致强烈的反弹效应，导致在停用阿托品后的前12个月内近视进展率比安慰剂增加300％，这消除了大约60％的2年治疗效果。56此外，1％阿托品引起不舒服的副作用，如畏光、调节幅度降低和视力模糊。随访试验atom2评估了0.5％、0.1％、和0.01％阿托品对儿童近视进展的影响，发现0.5％阿托品可遏抑近视进展75％，而0.1％和0.01％的阿托品分别延缓了68％和59％的进展。57停止治疗导致在停止施用该药物后的前12个月内，与安慰剂组相比，用0.5％阿托品治疗的组的进展率反弹增加218％，而接受0.1％阿托品治疗的组则增加170％。58然而，在接受0.01％阿托品治疗的组中，进展率下降了约30％。58最近的5年随访研究证实了这些发现，所述5年随访研究表明较高的初始阿托品剂量使儿童在停止治疗后易发生更大的近视进展，并揭示0.01％阿托品可提供最佳的长期结果，具有大约30％的遏抑作用。59最近的一项试验“用于近视控制的低浓度阿托品(lamp)”研究进一步完善了这些发现，该研究揭示低剂量阿托品对近视进展具有剂量依赖性遏抑作用60。这项研究发现，0.01％阿托品在1年期间延缓了27％的近视进展，而0.025％和0.05％阿托品分别达到了43％和67％。然而，最近的一项研究发现，在幼年灵长类动物中使用阿托品会对眼部成分的发育和正视化产生长期的不良影响，这使阿托品作为抗近视药物的效用受到质疑。61

13、7-甲基黄嘌呤(7-mx)是一种非选择性腺苷受体拮抗剂，是咖啡因和可可碱的天然代谢物，咖啡因和可可碱是多种植物产生的两种生物碱，也是可可、咖啡和茶的主要成分。7-mx可能是控制近视的潜在药物的第一个迹象来自一项观察，即7-mx会导致巩膜增厚和巩膜胶原纤维直径增加，62即，它会导致巩膜发生与近视眼中观察到的相反的变化。一项小型随访临床试验分析了每天口服400mg(-15mg/kg)7-mx对儿童近视进展的影响，并表明7-mx可以潜在地遏抑近视进展缓慢的受试者的近视约22％，而对进展速度高的受试者的近视进展没有影响。63在豚鼠中，300mg/kg剂量的7-mx被证明可遏抑近视49％。64同样，30mg/kg剂量的7-mx可使家兔的经诱发的近视的程度降低约67％。65来自一项猴子研究的最新数据还揭示，7-mx可以遏抑灵长类动物的近视，但效果在很大程度上取决于特定受试者的遗传背景。66因此，初步数据表明7-mx对近视进展缓慢的受试者的近视控制具有治疗潜力，但在人类中的有效剂量和功效问题仍有待澄清。目前尚不清楚儿童每天口服7-mx的安全性谱和长期影响。

14、其他几种化合物也被建议在不同程度上遏抑近视。毒蕈碱受体拮抗剂哌仑西平和喜巴辛被证明可以抑制树鼩、恒河猴和鸡的实验性近视的发展。67,68虽然哌仑西平被发现可以遏抑儿童近视的进展40％,但由于严重的副作用，最终停止了临床试验。69几种gabab和gabac受体拮抗剂，如(1,2,5,6-四氢吡啶-4基)甲基次膦酸(tpmpa)、cgp46381和(3-氨基环戊基)丁基次膦酸(3-acpbpa)被证明可以遏抑鸡和豚鼠的近视发展。70-72进一步地，α-肾上腺素能激动剂，如可乐定和胍法辛，被证明可以抑制实验诱发的鸡近视，73而溴莫尼定遏抑鸡73和豚鼠的近视。74此外，阿扑吗啡是一种多巴胺受体激动剂，被发现可以抑制几种动物模型，诸如鸡、小鼠和非人类灵长类动物的近视发展，75,76并且降眼压药物拉坦前列素被发现可以减少豚鼠近视的进展。77最后，最近在近视小鼠模型中进行的药物筛选鉴定出了藏花酸是一种潜在的抗近视剂，藏花酸是一种在番红花花和栀子(gardenia jasminoides)果实中发现的天然类胡萝卜素。78

15、近年来，全世界近视的患病率呈指数级增长，并且在许多国家已达到流行病的比例。预计到2050年近视患病率将增加到世界人口的50％，世界将很快面临视力丧失的公共卫生危机，因为8％的低度至中度近视和29％的高度近视会发展为近视性黄斑变性并失明。79目前可用的近视的基于光学的治疗选项功效低下，并且只能减缓近视的进展，而不能阻止它。目前可用的药理学选项具有低功效和/或严重副作用。显然，医疗界迫切需要开发一种这样的用于近视控制的产品，该产品与目前可用的产品相比，可以达到大得多的功效，并且可以安全地用于儿童。

技术实现思路

1、本公开提供了一种预防和/或治疗有需要的受试者的近视的方法，该方法通过使用包含利用用于抗近视药物开发的药物基因组学管道(pharmacogenomic pipeline)鉴定的药物化合物或剂的口服组合物、延长药物释放制剂或组合物、延长药物接触递送透镜(extended drug delivery by contact lenses)，或滴眼剂来遏抑近视发展的潜在眼部信号传导通路来实现。

2、因此，一个实施方案是一种预防和/或治疗有需要的受试者的近视的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含使用用于抗近视药物开发的药物基因组学管道鉴定的活性药物化合物。

3、在一个实施方案中，活性药物化合物是具有以下结构的组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂曲古抑菌素a：

4、

5、或其衍生物。

6、在一些实施方案中，本公开提供了预防和/或治疗近视的方法，该方法通过在近视发展的易感期期间向受试者施用治疗有效量的呈口服组合物、延长药物释放制剂或组合物、延长药物接触递送透镜，或滴眼剂的形式的曲古抑菌素a或其衍生物来实现。

7、在一些实施方案中，本公开提供了预防和/或治疗近视的方法，该方法通过在近视发展的易感期期间向受试者施用重复剂量的治疗有效量的呈口服组合物、延长药物释放制剂或组合物、延长药物接触递送透镜或滴眼剂的形式的曲古抑菌素a或其衍生物来实现。

8、在进一步的实施方案中，活性药物化合物是hdac抑制剂。

9、在一些实施方案中，hdac抑制剂包括但不限于伏立诺他(vorinostat)、贝利司他(belinostat)、帕比司他(panobinostat)、恩替司他(entinostat)和莫塞替司他(mocetinostat)，以及它们的衍生物。

10、因此，在进一步的实施方案中，本公开提供了预防和/或治疗近视的方法，该方法通过在近视发展的易感期期间向受试者施用治疗有效量的呈口服组合物、延长药物释放制剂或组合物、延长药物接触递送透镜或滴眼剂的形式的hdac抑制剂来实现。

11、在一些实施方案中，本公开提供了预防和/或治疗近视的方法，该方法通过在近视发展的易感期期间向受试者施用重复剂量的治疗有效量的呈口服组合物、延长药物释放制剂或组合物、延长药物接触递送透镜或滴眼剂的形式的hdac抑制剂来实现。

12、在一些实施方案中，所述组合物每天一次施用于受试者。在一些实施方案中，所述组合物每周施用一次。在一些实施方案中，所述组合物每周施用两次。在一些实施方案中，所述组合物每周施用三次。在一些实施方案中，所述组合物连续或间歇地施用于受试者约5年至约10年。

13、在一些实施方案中，受试者是年轻的成年人，即30岁以下。在一些实施方案中，受试者是儿童，即18岁以下。在一些实施方案中，受试者为约4岁至约30岁。在一些实施方案中，受试者为约6岁至约20岁。在一些实施方案中，受试者为约8岁至约15岁。在一些实施方案中，受试者为约10岁至约12岁。

14、在一些实施方案中，受试者患有近视。在一些实施方案中，受试者有患近视的风险。在一些实施方案中，受试者易患近视。

15、在一些实施方案中，监测受试者的近视遏抑情况，并根据遏抑程度调整药物化合物的治疗有效量和/或施用频率。可以使用本领域已知的方法监测近视的遏抑。

16、本公开的进一步实施方案是包括用于实施所公开的方法的组合物和剂的药剂盒。