用于治疗急性疼痛和降低胃灼热的严重程度和/或风险的包含布洛芬和法莫替丁的单位口服剂量组合物
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2020年7月15日提交的共同未决美国临时专利申请第63/052,398号的权益和优先权，该美国临时专利申请的内容通过引用以其整体并入本文。
3.背景
4.虽然通常被认为是针对急性疼痛和发热的安全、有效的治疗，但使用非处方规格或非处方(over-the-counter，otc)的非甾体抗炎药(nsaid)如布洛芬可能与诸如胃灼热的胃问题相关。事实上，美国食品和药物管理局批准的otc nsaid(包括布洛芬)的包装标签引起了对“胃问题诸如胃灼热”的关注，并且建议服用者(consumer)“如果发生胃部不适，则与食品或乳一起服用”。
5.概述
6.本文描述了单位口服剂量组合物，该单位口服剂量组合物降低需要服用布洛芬进行急性疼痛的otc治疗的人类的胃灼热的严重程度或发生胃灼热的风险，其中所述人类在口服施用单位口服剂量组合物之前没有正在经历胃灼热，所述口服施用单位口服剂量组合物包括向所述人类口服施用单位口服剂量组合物，所述单位口服剂量组合物包含：(i)剂量为每单位口服剂量组合物约50mg至约400mg的布洛芬，和(ii)剂量为每单位口服剂量组合物约3mg至约20mg的法莫替丁，其中在所述单位口服剂量组合物施用至所述人类的45分钟内的指定时间，所述单位口服剂量组合物中的法莫替丁在所述人类体内的溶出速率大于在相同指定时间所述单位口服剂量组合物中的布洛芬在所述人类体内的溶出速率。
7.在检查以下详述之后，本公开内容的其他优点对于本领域技术人员将明显或变得明显。意图将所有这样的另外的优点包括在本说明书中，包括在本公开内容的范围内，并且由随附的权利要求书保护。此外，所描述的实施方案的所有任选的和优选的特征和修改可用于本文教导的本公开内容的所有方面。此外，从属权利要求的单独的特征，以及所描述的实施方案的所有任选的和优选的特征和修改彼此是可组合的和可互换的。
8.详述
9.在公开和描述本发明的化合物、组合物、物品、装置和/或方法之前，应理解，下文描述的方面不限于特定的化合物、合成方法或用途，因为这些当然可以改变。还应理解，本文使用的术语仅为了描述特定方面的目的，并且不意图是限制性的。
10.尽管本文中采用了特定术语，但它们仅用于一般的和描述性的意义，而非用于限制的目的。
11.如在阅读本公开内容之后对于本领域技术人员将明显的，本文描述和说明的单独的实施方案中的每一种具有单独的组分和特征，这些组分和特征可以容易地与其他若干实施方案中的任一种的特征分开或组合，而不偏离本公开内容的范围或精神。
12.任何叙述的方法可以以叙述的事件的顺序或以逻辑上可能的任何其他顺序来进行。即，除非另外明确说明，否则本文阐述的任何方法或方面决不意图被解释为要求其步骤以特定顺序进行。因此，在方法权利要求在权利要求书或说明书中没有具体说明步骤将限
于特定顺序的情况下，在任何方面都决不意图推断顺序。这适用于任何可能的非明示解释基础，包括：与步骤安排或操作流程有关的逻辑问题，源于语法组织或标点符号的简单含义；或说明书中描述的方面的数目或类型。
13.本文提及的所有出版物通过引用并入本文，以公开和描述引用这些出版物相关的方法和/或材料。本文讨论的出版物仅针对它们在本技术的申请日之前的公开内容被提供。本文的任何内容都不应被解释为承认本发明由于在先发明而没有资格先于这样的出版物。此外，本文提供的出版物的日期可能不同于实际出版物日期，这可能需要独立确认。
14.虽然本公开内容的方面可以在特定法定类别诸如系统法定类别(system statutory class)中描述和要求保护，但这仅是为了方便，并且本领域技术人员将理解，本公开内容的每个方面都可以在任何法定类别中描述和要求保护。
15.还应理解，本文使用的术语仅为了描述特定方面的目的，并且不意图是限制性的。除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与公开的组合物和方法所属领域内的普通技术人员通常理解的相同含义。还应理解，术语，诸如在常用字典中定义的那些术语，应被解释为具有与它们在本说明书和相关领域的背景中的含义一致的含义并且不应以理想的或过于正式的意义来解释，除非本文明确定义。
16.在描述本公开内容的各个方面之前，以下定义被提供并且应被使用，除非另外指示。另外的术语可以在本公开内容的别处被定义。
17.定义
18.如本文使用的，“包括(comprising)”应被解释为指定所陈述的特征、整数、步骤或所提及的组分的存在，但不排除一个或更多个特征、整数、步骤或组分或其组的存在或添加。此外，术语“由(by)”、“包括(comprising)”、“包括(comprises)”、“包括(comprised of)”、“包括(including)”、“包括(includes)”、“包括(included)”、“涉及(involving)”、“涉及(involves)”、“涉及(involved)”和“诸如(such as)”中的每一个都以其开放的、非限制性的意义使用，并且可以可互换地使用。此外，术语“包括(comprising)”意图包括术语“基本上由...组成(consisting essentially of)”和“由...组成(consisting of)”所涵盖的实例和方面。类似地，术语“基本上由...组成(consisting essentially of)”意图包括术语“由...组成(consisting of)”所涵盖的实例。
19.如本说明书和附随权利要求书中使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述/该(the)”包括复数指示物，除非上下文另外明确指示。因此，例如，提及“惰性赋形剂”包括但不限于两种或更多种这样的惰性赋形剂的混合物或组合等。
20.应注意，比率、浓度、量、速率和其他数值数据可以以范围形式在本文中表示。还应理解，每个范围的端点与另一个端点关联和独立于另一个端点都是重要的。还应理解，本文公开了许多值，并且除了值本身之外，每个值在本文也被公开为“约”该特定值。例如，如果值“10”被公开，则“约10”也被公开。范围在本文中可以被表示为从“约”一个特定值，和/或至“约”另一个特定值。类似地，当值通过使用先行词“约”被表示为近似值时，应理解特定值形成另外的方面。例如，如果值“约10”被公开，则“10”也被公开，并且“约5至约15”也被公开。
21.当表示范围时，另外的方面包括从一个特定值和/或至另一个特定值。例如，在所陈述的范围包括限值中的一个或两者的情况下，排除这些包括的限值中的任一个或两者的
范围也被包括在本公开内容中，例如措辞“x至y”包括从
‘
x’至
‘
y’的范围以及大于
‘
x’且小于
‘
y’的范围。范围也可以被表示为上限，例如
‘
约x、y、z或更小’，并且应被解释为包括
‘
约x’、
‘
约y’和
‘
约z’的特定范围以及
‘
小于x’、
‘
小于y’和
‘
小于z’的范围。同样，措辞
‘
约x、y、z或更大’应被解释为包括
‘
约x’、
‘
约y’和
‘
约z’的特定范围，以及
‘
大于x’、
‘
大于y’和
‘
大于z’的范围。此外，措辞“约
‘
x’至
‘y’”
，在
‘
x’和
‘
y’是数值的情况下，包括“约
‘
x’至约
‘y’”
。
22.应理解，这样的范围形式为方便和简洁而被使用，并且因此，应以灵活的方式被解释为不仅包括明确叙述作为范围的限值的数值，而且还包括在该范围内涵盖的所有单独的数值或子范围，如同每个数值和子范围被明确地叙述。为了说明，“约0.1％至5％”的数值范围应被解释为不仅包括明确叙述的约0.1％至约5％的值，而且还包括指示的范围内的单独的值(例如，约1％、约2％、约3％和约4％)和子范围(例如，约0.5％至约1.1％；约5％至约2.4％；约0.5％至约3.2％和约0.5％至约4.4％，以及其他可能的子范围)。
23.如本文使用的，术语“约(about)”、“近似(approximate)”、“处于或约(at or about)”和“大体上(substantially)”意味着所讨论的量或值可以是精确值或提供如权利要求中叙述的或本文教导的等效结果或效果的值。即，应理解，量、尺寸、配方、参数以及其他的量和特性不是且不需要是精确的，而是根据需要可以是近似的和/或更大或更小，反映公差、转换因子、舍入、测量误差等，以及本领域技术人员已知的其他因素，使得获得等效结果或效果。在一些情况下，不能合理地确定提供等效结果或效果的值。在这样的情况下，通常理解为，如本文使用的，“约”和“处于或约”意指指示的标称值
±
10％的变化，除非另外指示或推断。一般来说，量、尺寸、配方、参数或其他的量或特性是“约”、“近似”或“处于或约”，无论是否明确声明如此。应理解，在定量值之前使用“约”、“近似”或“处于或约”的情况下，参数也包括特定的定量值本身，除非另外具体说明。
24.应注意，比率、浓度、量、速率和其他数值数据可以以范围形式在本文中表示。还应理解，每个范围的端点与另一个端点关联和独立于另一个端点都是重要的。还应理解，本文公开了许多值，并且除了值本身之外，每个值在本文也被公开为“约”该特定值。例如，如果值“10”被公开，则“约10”也被公开。范围在本文中可以被表示为从“约”一个特定值，和/或至“约”另一个特定值。类似地，当值通过使用先行词“约”被表示为近似值时，应理解特定值形成另外的方面。例如，如果值“约10”被公开，则“10”也被公开。
25.除非另外明确说明，否则本文阐述的任何方法决不意图被解释为要求其步骤以特定顺序进行。因此，在方法权利要求实际上没有叙述其步骤所遵循的顺序，或者在权利要求书或说明书中没有以其他方式具体说明步骤将限于特定顺序的情况下，在任何方面都决不意图推断顺序。这适用于任何可能的非明示解释基础，包括：与步骤安排或操作流程有关的逻辑问题；源于语法组织或标点符号的简单含义；和说明书中描述的实施方案的数目或类型。
26.公开了待用于制备本发明的组合物的组分以及待在本文公开的方法中使用的组合物本身。这些和其他材料在本文中被公开，并且应理解，当这些材料的组合、子集、相互作用、组等被公开时，虽然对这些化合物的每个不同的单独的和集体的组合和排列(permutation)的具体提及可能未被明确地公开，但各自在本文中被具体地预期和描述。例如，如果特定化合物被公开并且讨论，并且讨论了可以对包括所述化合物的许多分子做出的许多修饰，除非有具体的相反指示，否则具体地预期所述化合物以及可能的修饰的每一
种组合和排列。因此，如果公开了一类分子a、b和c以及公开了一类分子d、e和f和组合分子a-d的实例，那么即使没有单独地叙述每一个，每一个也都被单独地和集体地预期，意味着组合a-e、a-f、b-d、b-e、b-f、c-d、c-e和c-f被认为是公开的。同样，也公开了这些的任何子集或组合。因此，例如，a-e、b-f和c-e的子组将被认为是公开的。该概念适用于本技术的所有方面，包括但不限于制备和使用本发明的组合物的方法中的步骤。因此，如果存在可以进行的许多另外的步骤，则应理解，这些另外的步骤中的每一个可以通过本发明的方法的任何特定实施方案或实施方案的组合来进行。
27.应理解，本文公开的组合物具有某些功能。本文公开了用于进行所公开的功能的某些结构要求，并且应理解，存在可以进行与所公开的结构相关的相同功能的多种结构，并且这些结构通常将实现相同的结果。
28.如本文使用的，术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件或情形发生的情况和其不发生的情况。
[0029]“法莫替丁”是3-[2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑-4-基甲基硫基]-n-氨磺酰基丙脒，包括多晶型形式，诸如那些指定的形式a和形式b(参见例如美国专利第5,128,477号和第5,120,850号)及其混合物。
[0030]“布洛芬”是异丁基苯基丙酸。布洛芬的合适的形式的实例包括但不限于外消旋布洛芬、(s)-布洛芬或(r)-布洛芬。在一个方面中，可以使用本领域已知的技术(enzyme and microbial technology,第24卷,第3-4期,第160-163页(1999))由外消旋布洛芬合成(s)-布洛芬。
[0031]
如本文使用的，“单位口服剂量组合物”指的是适合用于人类的物理离散的单位，每个单位包含预定量的法莫替丁和预定量的布洛芬，所述预定量的法莫替丁和预定量的布洛芬被计算产生与其施用相关的一种或更多种期望的响应。
[0032]
术语“立即释放(immediate-release)”或“立即释放(immediate release)”指的是将单位剂量组合物口服施用至人类之后法莫替丁和/或布洛芬快速地释放。
[0033]
如本文使用的，“治疗方案”指的是在一段时间内以相同剂量向人类施用单位口服剂量组合物。例如，人类最初可以被施用两片单位口服剂量组合物，然后在6小时之后被施用两片单位口服剂量组合物，在24小时时间段内最多总共4片单位口服剂量组合物。在一个方面中，人类最初可以被施用一片单位口服剂量组合物，然后在6小时之后被施用一片单位口服剂量组合物，在24小时时间段内最多总共3片单位口服剂量组合物。在另一个方面中，人类最初可以被施用两片单位口服剂量组合物，然后在4小时之后被施用两片单位口服剂量组合物，然后在4小时之后被施用一片单位口服剂量组合物，在24小时时间段内最多总共5片单位口服剂量组合物。
[0034]
术语“胃灼热(heartburn)”也被称为胃灼热(pyrosis)、胃灼痛(cardialgia)或胃酸过多性消化不良(acid indigestion)。胃灼热的症状包括但不限于中央胸部或上中央腹部的烧灼感，这可能是受试者疼痛的来源。疼痛或不适通常出现在胸部，并且可能辐射至颈部、臂角(angle of the arm)或喉咙，在喉咙后部留下馊味(sour taste)、酸味(acidic taste)或咸味。胃灼热通常是由于胃酸反流(胃反流(gastric reflux))进入食管中，并且是胃食管反流病(gerd)的主要症状。胃灼热可以由食管裂孔疝、妊娠、超重或吸烟、某些药物(例如，nsaid如布洛芬、萘普生钠、乙酰水杨酸)、大餐、某些食品(诸如洋葱或柑橘类水
果)、饱腹时躺下、应激等引起。
[0035]
如本文使用的术语“治疗或治疗(treat or treatment)”被定义为当与不向人类施用单位口服剂量组合物的情况下的相同症状相比时，当人类被施用如本文描述的单位口服剂量组合物时减少了一种或更多种症状的发生和/或严重程度，具体地，防止布洛芬引起的胃灼热的发生和/或降低布洛芬引起的胃灼热的严重程度。
[0036]
如本文使用的术语“预防或预防(prevent or prevention)”被定义为当与不向人类施用单位口服剂量组合物的情况下的相同症状相比时，当人类被施用如本文描述的单位口服剂量组合物时消除了或降低了一种或更多种症状的发生的可能性或风险和/或一种或更多种症状的严重程度。
[0037]
术语“急性疼痛”是不持续的疼痛，通常持续短的时间段(例如，几小时、1天-3天、1周)，并且快速地消退。急性疼痛的实例包括，但不限于，炎症的急性疼痛(包括经期痉挛，或痛经)、风湿性或关节炎性状况的急性疼痛或僵硬(骨关节炎的“爆发(flare)”)、关节炎的轻微疼痛、急性关节和身体疼痛、急性肌肉痛和劳损(strain)、韧带扭伤(包括扭伤的踝部)的急性疼痛、急性背痛、由于普通感冒引起的轻微痛和疼痛(包括传染性或非传染性来源的急性咽喉痛和鼻窦疼痛)、由于发热引起的轻微痛和疼痛(包括肌肉痛(muscle achiness)或肌痛(myalgia))、急性头痛(包括急性紧张型和偏头痛)、小手术的急性疼痛(包括拔牙的急性疼痛)、急性牙痛、与轻微痛和疼痛相关时的偶尔失眠，或它们的任何组合。
[0038]
术语“慢性疼痛”是持续性疼痛，通常持续超过三个月，最长达数年，并且不快速地消退。慢性疼痛的实例包括由癌症或由癌症转移到全身、特别是转移到骨骼引起的疼痛。其他实例包括慢性非恶性疼痛、慢性神经系统疾病诸如神经压迫(nerve impingement)、椎管狭窄以及背部和四肢的其他骨骼疾病、慢性关节炎诸如骨关节炎、类风湿性关节炎和银屑病关节炎、由于自身免疫性疾病引起的慢性关节炎、纤维肌痛等。
[0039]
如本文使用的，“有效量”可以指的是足以对细胞、组织、系统、动物或人类实现有益的或期望的生物学响应、情绪响应、医学响应或临床响应的公开的化合物或本文提供的药物组合物的量。有效量可以以一次或更多次施用、应用或者一个或更多个剂量来施用。该术语还可以在其范围内包括有效地增强或恢复到大体上正常的生理功能或临床响应的量。
[0040]
如本文使用的，术语“治疗有效量”指的是足以达到期望的治疗结果或对不期望的症状具有效果的量。用于任何特定受试者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括：被治疗的病症或状况和病症或状况的严重程度；采用的具体组合物；受试者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；施用时间；自食用固体食品起的时间；饮用乳；施用途径；采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与采用的具体化合物组合或一致地使用的药物；以及可以是医学领域熟知的类似因素。在治疗特定病症或状况的情况下，在一些情况下，期望的响应可以是抑制病症或状况的恶化进展，降低病症或状况的严重程度。对病症或状况的治疗的期望的响应也可以是延迟病症或状况的发作或者甚至防止病症或状况的发作。
[0041]
如本文使用的，术语“人类”指的是需要疼痛缓解的正在经历急性疼痛的任何受试者。人类的年龄是适合于施用布洛芬和法莫替丁的年龄范围。因此，如本文使用的“人类”包括可以单独地服用法莫替丁和布洛芬的年龄的成人和儿童。
[0042]
本文描述的单位口服剂量组合物治疗急性疼痛，同时减少短期使用otc(非处方规格)布洛芬引起的胃灼热的发生和/或严重程度。本文描述的单位口服剂量组合物不意图用
于治疗慢性疼痛。在另一个方面中，当与不存在所述法莫替丁的情况下向所述人类施用相同剂量规格的所述布洛芬相比时，单位口服剂量组合物在人类中进一步提供增强的退热和发热相关痛的缓解。
[0043]
本文描述的单位口服剂量组合物中布洛芬和法莫替丁的剂量可以改变。在一个方面中，布洛芬是每单位口服剂量组合物约50mg至约400mg，或约50mg、75mg、100mg、120mg、140mg、150mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、250mg、260mg、280mg、300mg、320mg、330mg、340mg、360mg、380mg或400mg，其中任何值都可以是范围(例如，约200mg至约250mg)的较低终点和较高终点。在另一个方面中，布洛芬是每单位口服剂量组合物约250mg。在一个方面中，布洛芬是每单位口服剂量组合物约200mg。在另一个方面中，布洛芬是每单位口服剂量组合物约150mg。在另一个方面中，布洛芬是每单位口服剂量组合物约100mg。
[0044]
在一个方面中，法莫替丁是每单位口服剂量组合物约3mg至约20mg，或约3mg、5mg、6.67mg、10mg、13.33mg、15mg、20mg，其中任何值都可以是范围(例如，约10mg至约20mg)的较低终点和较高终点。在一个方面中，法莫替丁是每单位口服剂量组合物约3.33mg、约5mg、约6.67mg、约10mg或约13.33mg。
[0045]
在一个方面中，布洛芬是每单位口服剂量组合物约133mg至约400mg，并且法莫替丁是每单位口服剂量组合物约3mg至约20mg。在另一个方面中，布洛芬是每单位口服剂量组合物约200mg，并且法莫替丁是每单位口服剂量组合物约3mg至约10mg。在另一个方面中，布洛芬是每单位口服剂量组合物约200mg，并且法莫替丁是每单位口服剂量组合物约3.33mg或约6.67mg。在另一个方面中，布洛芬是每单位口服剂量组合物约200mg，并且法莫替丁是每单位口服剂量组合物约10mg。在另一个方面中，布洛芬是每单位口服剂量组合物约200mg，并且法莫替丁是每单位口服剂量组合物约13.33mg。在另一个方面中，布洛芬是每单位口服剂量组合物约100mg至约400mg，并且法莫替丁是每单位口服剂量组合物约3.33mg至约13.33mg。在另一个方面中，布洛芬是每单位口服剂量组合物约100mg至约400mg，并且法莫替丁是每单位口服剂量组合物约6.67mg。在另一个方面中，布洛芬是每单位口服剂量组合物约133mg至约150mg，并且法莫替丁是每单位口服剂量组合物约6.67mg至约10mg。在另一个方面中，布洛芬是每单位口服剂量组合物约150mg至约220mg，并且法莫替丁是每单位口服剂量组合物约3.33mg至约5mg。在另一个方面中，布洛芬是每单位口服剂量组合物约150mg至约220mg，并且法莫替丁是每单位口服剂量组合物约6.67mg。在另一个方面中，布洛芬是每单位口服剂量组合物约250mg，并且法莫替丁是每单位口服剂量组合物约10mg或约13.33mg。
[0046]
在其他方面中，单位口服剂量组合物可以包含其他生物活性剂。在一个方面中，单位口服剂量组合物还包含用于缓解急性疼痛和退热的非nsaid(非甾体抗炎药)。在一个方面中，单位口服剂量组合物还包含非nsaid，诸如例如对乙酰氨基酚，优选地nsaid(例如，布洛芬)与非nsaid(例如，对乙酰氨基酚)的比为5:3或3:2。在一个方面中，非nsaid的剂量是约50mg至约500mg，或约50mg、60mg、65mg、66.67mg、70mg、75mg、80mg、85mg、88.67mg、90mg、100mg、125mg、133.34mg、150mg、160mg、166.67mg、200mg、225mg、250mg、300mg、325mg、375mg、400mg、450mg或500mg，其中任何值都可以是范围(例如，约100mg至约200mg或约325mg至约500mg)的较低终点和较高终点。在另一个方面中，非nsaid是以约150mg的剂量的对乙酰氨基酚。在另一个方面中，布洛芬是每单位口服剂量组合物约250mg，组合有每单位
口服剂量组合物约250mg的对乙酰氨基酚，并且法莫替丁是每单位口服剂量组合物约10mg或约13.33mg。在另一个方面中，布洛芬是每单位口服剂量组合物约250mg，组合有每单位口服剂量组合物约325mg或约500mg的对乙酰氨基酚，并且法莫替丁是每单位口服剂量组合物约10mg或约13.33mg。在另一个方面中，布洛芬是每单位口服剂量组合物约200mg，组合有每单位口服剂量组合物约250mg的对乙酰氨基酚，并且法莫替丁是每单位口服剂量组合物约10mg或约13.33mg。在另一个方面中，布洛芬是每单位口服剂量组合物约200mg，组合有每单位口服剂量组合物约325mg或约500mg的对乙酰氨基酚，并且法莫替丁是每单位口服剂量组合物约10mg至约13.33mg。在另一个方面中，布洛芬是每单位口服剂量组合物约150mg至约220mg，组合有每单位口服剂量组合物约250mg至约500mg的对乙酰氨基酚，并且法莫替丁是每单位口服剂量组合物约6.67mg至约13.33mg。
[0047]
在一个方面中，当单位口服剂量组合物包含对乙酰氨基酚时，当与不存在对乙酰氨基酚和法莫替丁的情况下向人类口服施用相同剂量规格的布洛芬相比时，单位口服剂量组合物在人类中进一步提供增强的和/或更早的疼痛减轻。在一个方面中，当与不存在对乙酰氨基酚和法莫替丁的情况下向人类口服施用相同剂量规格的布洛芬相比时，具有对乙酰氨基酚的单位口服剂量组合物可以提供增强的退热。
[0048]
在另一个方面中，单位口服剂量组合物(包含对乙酰氨基酚或不包含对乙酰氨基酚)还包含用于缓解与轻微痛和疼痛相关的偶尔失眠的助眠剂(sleep aid)。在一个方面中，单位口服剂量组合物还包含助眠剂，诸如例如盐酸苯海拉明。在一个方面中，助眠剂的剂量是约5mg至约50mg，或约5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg，其中任何值都可以是范围(例如，约35mg至约40mg)的较低终点和较高终点。在另一个方面中，助眠剂是以约12.5mg的剂量的柠檬酸苯海拉明。
[0049]
在一个方面中，当单位口服剂量组合物包含盐酸苯海拉明或柠檬酸苯海拉明时，当与不存在苯海拉明、对乙酰氨基酚和法莫替丁的情况下向人类口服施用相同剂量规格的布洛芬相比时，单位口服剂量组合物在人类中进一步提供增强的疼痛减轻。在一个方面中，具有盐酸苯海拉明或柠檬酸苯海拉明的单位口服剂量组合物可以提供增强的夜间急性疼痛减轻，以便减少觉醒和增加不受疼痛干扰的睡眠持续时间。
[0050]
本文描述的单位口服剂量组合物可以被配制为用于口服施用的药物组合物。在一个方面中，单位口服剂量组合物可以呈固体剂型(即，单位口服固体剂量组合物)的形式，诸如例如片剂、胶囊、囊片、囊形片(gelcaps)、凝胶片(geltabs)、丸剂、锭剂、可咀嚼物品(例如，胶质(gummy))、可溶解条(例如，放置在舌下)或用于口服施用的任何其他合适的形式。在一个方面中，单位口服固体剂量组合物可以是椭圆形或球形形式，诸如片剂、胶囊、囊片、囊形片、凝胶片、丸剂、锭剂、可咀嚼物品(例如，胶质)等。在另一个方面中，单位口服剂量组合物可以呈固体剂型的形式，其在外部是蓝色或蓝紫色、紫色或紫罗兰色、深蓝色或海蓝色、牛仔蓝色、棉麻交织蓝(colonial blue)、棕色，或褐色(tan)，或者蓝色、深蓝色、蓝色/紫色、海蓝色、紫色或紫罗兰色、牛仔蓝色、棉麻交织蓝、棕色(诸如摩卡色、美洲山核桃色、墨西哥薄饼色、焦糖色、肉桂色)或褐色(诸如米色、淡褐色(ecru)、奶油色、沙色、石头色、卡其色或英国褐色)的色度，带有浅棕色斑点或点。
[0051]
除了布洛芬和法莫替丁之外，单位口服剂量组合物还可以包含一种或更多种药学上可接受的载体。如本文使用的，“药学上可接受的载体”意指以下中的一种或更多种：药学
上可接受的稀释剂、防腐剂、抗氧化剂、增溶剂、乳化剂、着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、增香剂和辅料。公开的药物组合物可以方便地以单位剂型呈现，并且通过药学和药物科学领域中熟知的任何方法制备。
[0052]
在一个方面中，单位口服剂量组合物可以用调味剂配制。调味剂可以改善单位口服剂量组合物的味道、质地和整体适口性的合意的特性。调味剂可以与单位口服剂量组合物以多种不同的方式配制。在一个方面中，调味剂与布洛芬和/或法莫替丁连同一种或更多种药学上可接受的载体混合。在另一个方面中，单位口服剂量组合物被喷涂有调味剂的非常薄的膜。本文中有用的调味剂的实例包括但不限于杏仁油、香草醛、薄荷醇、l-薄荷醇、胡椒薄荷醑(peppermint spirit)、胡椒薄荷油(液体或固体)或其任何组合。
[0053]
单位口服剂量组合物可以包含一种或更多种药物赋形剂和/或添加剂。合适的赋形剂和添加剂的非限制性实例包括，硬脂酸镁，二氧化钛，氧化铁红，氧化铁黄，明胶，天然糖诸如原糖或乳糖，非糖甜味剂(例如，阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、罗汉果(luo han guo fruit/monk fruit)提取物、纽甜、糖精、甜菊糖、三氯蔗糖和爱德万甜(advantame))，卵磷脂，果胶，淀粉(例如玉米淀粉或直链淀粉)，右旋糖酐，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙酸乙烯酯，阿拉伯树胶，海藻酸，tylose，滑石粉，石松粉(lycopodium)，硅胶(例如胶体的)，纤维素，纤维素衍生物(例如其中纤维素羟基基团被低级饱和脂肪族醇和/或低级饱和脂肪族氧醇部分地醚化的纤维素醚，例如甲基氧基丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、微晶纤维素)，脂肪酸以及具有12个至22个碳原子的脂肪酸的镁盐、钙盐或铝盐，特别是饱和的(例如硬脂酸盐)，乳化剂，油和脂肪，特别是植物油(例如，花生油、蓖麻油、橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油、小麦胚芽油、葵花籽油、鱼肝油，在每种情况下还任选地是水合的)；饱和脂肪酸c
12h24
o2至c
18h36
o2的甘油酯和聚甘油酯以及它们的混合物，甘油羟基基团可以被完全酯化或仅部分地酯化(例如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯)；药学上可接受的一价醇或多价醇和聚二醇诸如聚乙二醇及其衍生物，脂肪族饱和或不饱和脂肪酸(2个至22个碳原子，特别是10个-18个碳原子)与一价脂肪族醇(1个至20个碳原子)或多价醇诸如二醇、甘油、二乙二醇、季戊四醇(pentacrythritol)、山梨糖醇、甘露糖醇等的酯，这些醇也可以任选地被醚化；柠檬酸与伯醇的酯，乙酸，尿素，苯甲酸苄酯，二氧戊环，甘油缩甲醛，四氢糠醇，具有c1-c12醇的聚二醇醚，二甲基乙酰胺、乳酰胺等。
[0054]
可用于制备单位口服剂量组合物的其他辅助物质是那些引起崩解的物质(所谓的崩解剂)，诸如：交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠或微晶纤维素。常规包衣物质也可以用于生产口服剂型。例如可以考虑的是：丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或它们的酯的聚合物以及共聚物；具有较低铵基团含量的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物(例如rs)，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸三甲基铵的共聚物(例如rl)；聚乙酸乙烯酯；脂肪，油，蜡，巴西棕榈蜡，脂肪醇；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；邻苯二甲酸乙酸纤维素，邻苯二甲酸乙酸淀粉以及聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯，羧甲基纤维素；甲基纤维素邻苯二甲酸酯，甲基纤维素琥珀酸酯，甲基纤维素邻苯二甲酸琥珀酸酯以及甲基纤维素邻苯二甲酸半酯；玉米醇溶蛋白；乙基纤维素以及乙基纤维素琥珀酸酯；虫胶，麸质；乙基羧乙基纤维素；甲基丙烯酸-马来酸酐共聚物；马来酸酐-乙烯基甲基醚共聚物；苯乙烯-马来酸共聚物；2-乙基-己基-丙烯酸酯马来酸酐；巴豆酸-乙酸乙烯酯共聚物；谷氨酸/谷氨酸酯共聚物；羧甲基乙基纤维素单辛酸
甘油酯；乙酸纤维素琥珀酸酯；聚精氨酸。
[0055]
可以被视为单位口服剂量组合物的包衣物质的增塑剂包括柠檬酸酯和酒石酸酯(乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯)；甘油和甘油酯(二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、乙酰化甘油单酯、蓖麻油)；邻苯二甲酸酯(邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二戊酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丙酯)，邻苯二甲酸二(2-甲氧基乙基)酯或邻苯二甲酸二(2-乙氧基乙基)酯，乙基邻苯二甲酰乙醇酸酯，丁基邻苯二甲酰乙基乙醇酸酯和丁基乙醇酸酯；醇(丙二醇、多种链长的聚乙二醇)，己二酸酯(己二酸二乙酯、己二酸二(2-甲氧基乙基)酯或己二酸二(2-乙氧基乙基)酯)；二苯甲酮；癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯，琥珀酸二丁酯，酒石酸二丁酯；二乙二醇二丙酸酯；乙二醇二乙酸酯，乙二醇二丁酸酯，乙二醇二丙酸酯；磷酸三丁酯，甘油三丁酸酯(tributyrin)；聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯诸如polysorbar 50)；脱水山梨糖醇单油酸酯。
[0056]
此外，可以包含合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂(flow-inducing agent)和熔剂(melting agent)作为载体。所采用的药物载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括但不限于乳糖、白土(terra alba)、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇、滑石粉、淀粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。
[0057]
在多个方面中，粘合剂可以包括例如淀粉，明胶，天然糖诸如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味剂，羟丙甲纤维素(hypromellose)，天然和合成树胶诸如阿拉伯树胶、黄蓍胶或海藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、乙酸钠、氯化钠等。在另外的方面中，崩解剂可以包括例如淀粉、甲基纤维素、淀粉乙醇酸钠、琼脂、膨润土、黄原胶等。
[0058]
在某些方面中，单位口服剂量组合物被配制成使得法莫替丁以比布洛芬更大的速率释放。在一个方面中，崩解剂或稀释剂可以与法莫替丁混合，随后与布洛芬一起配制，以产生单位口服剂量组合物。在另一个方面中，单位口服剂量组合物可以包含不同的崩解剂或稀释剂，以便首先释放法莫替丁，随后释放布洛芬(例如，法莫替丁与第一崩解剂混合，并且布洛芬与第二崩解剂混合)。在另一个方面中，当使用相同的崩解剂时，与法莫替丁混合的崩解剂的量可以大于与布洛芬混合的崩解剂的量。
[0059]
在一个方面中，单位口服剂量组合物包含法莫替丁的微粒和/或纳米颗粒。在某些方面中，单位口服剂量组合物包含：包含法莫替丁的第一微粒群体，和包含布洛芬的第二微粒群体。在一个方面中，第一微粒群体的粒度不同于第二微粒群体的粒度。在另一个方面中，第一微粒群体包含不同于第二微粒群体的材料。通过改变第一微粒群体和第二群体的粒度和组成，可以改变每个微粒群体的溶出速率。
[0060]
在另一个方面中，单位口服剂量组合物包含法莫替丁的微粒和/或纳米颗粒。在某些方面中，单位口服剂量组合物包含：包含法莫替丁的第一微粒群体，包含布洛芬的第二微粒群体，和包含对乙酰氨基酚的第三微粒群体。在一个方面中，第一微粒群体的粒度不同于第二微粒群体的粒度。在另一个方面中，第二微粒群体的粒度不同于第三微粒群体的粒度。在另一个方面中，第一微粒群体包含不同于第二微粒群体的材料。在另一个方面中，第二微粒群体包含不同于第三微粒群体的材料。通过改变第一微粒群体、第二微粒群体和第三微
粒群体的粒度和组成，可以改变每个微粒群体的溶出速率。
[0061]
在一个方面中，微粒可以通过基于摩擦的传统技术制造，诸如例如碾磨或研磨(例如，螺旋喷射碾磨、流化床喷射碾磨)。在另一个方面中，微粒可以通过从饱和溶液或过饱和溶液中沉淀、喷雾干燥或原位微粉化(hovione)方法来制造。在其他方面中，超临界流体可以用于产生本文中有用的微粉化颗粒。诸如例如超临界溶液快速膨胀(ress)、超临界反溶剂(sas)、气体饱和溶液颗粒形成(pgss)的技术使用超临界流体来产生微粉化颗粒。美国公布第2021/0106511号和2021/0060268号提供了产生用于口服递送治疗剂的微粒的非限制性技术，这些美国公布通过引用以其整体并入。在一个方面中，法莫替丁的微粒可以具有以下的平均粒度：约1μm至约1,000μm，或约1μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、150μm、200μm、250μm、300μm、350μm、400μm、450μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm或1,000μm，其中任何值都可以是范围(例如，10μm至100μm)的较低终点和较高终点。
[0062]
在其他方面中，单位口服剂量组合物可以配制成纳米颗粒，以产生快速溶解的口服制剂。在一个方面中，聚合物(例如，多糖，诸如支链淀粉、淀粉、糖原、纤维素、糊精、几丁质、α葡聚糖、β葡聚糖及其组合)或无机材料(例如，惰性二氧化硅)可以与法莫替丁和布洛芬混合，随后使用本领域已知的技术，诸如例如离子胶凝化或喷雾干燥来产生纳米颗粒。美国公布第2015/0147399号提供了产生用于口服递送治疗剂的纳米颗粒的非限制性技术，该美国公布通过引用以其整体并入。
[0063]
在一个方面中，法莫替丁的纳米颗粒可以具有以下的平均粒度：约1nm至约1,000nm，或约1nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、150nm、200nm、250nm、300nm、350nm、400nm、450nm、500nm、550nm、600nm、650nm、700nm、750nm、800nm、850nm、900nm、950nm或1,000nm，其中任何值都可以是范围(例如，10nm至100nm)的较低终点和较高终点。
[0064]
在某些方面中，单位口服剂量组合物包含：包含法莫替丁的第一纳米颗粒群体，和包含布洛芬的第二纳米颗粒群体。在一个方面中，第一纳米颗粒群体的粒度不同于第二纳米颗粒群体的粒度。在另一个方面中，第一纳米颗粒群体包含不同于第二纳米颗粒群体的材料。通过改变第一纳米颗粒群体和第二纳米颗粒群体的粒度和组成，可以改变每个纳米颗粒群体的溶出速率。
[0065]
在某些方面中，单位口服剂量组合物包含：包含法莫替丁的第一纳米颗粒群体，包含布洛芬的第二纳米颗粒群体，和包含对乙酰氨基酚的第三纳米颗粒群体。在一个方面中，第一纳米颗粒群体的粒度不同于第二纳米颗粒群体的粒度。在另一个方面中，第二纳米颗粒群体的粒度不同于第三纳米颗粒群体的粒度。在另一个方面中，第一纳米颗粒群体包含不同于第二纳米颗粒群体的材料。在另一个方面中，第二纳米颗粒群体包含不同于第三纳米颗粒群体的材料。通过改变第一纳米颗粒群体、第二纳米颗粒群体和第三纳米颗粒群体的粒度和组成，可以改变每个纳米颗粒群体的溶出速率。
[0066]
在一个方面中，单位口服剂量组合物包含：(1)包含法莫替丁与惰性成分的第一纳米颗粒群体，所述惰性成分诸如例如，羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、氧化铁、硬脂酸镁、微晶纤维素、玉米淀粉、滑石粉、二氧化钛和巴西棕榈蜡及其任何组合；和(2)包含布洛芬与惰性成分的第二纳米颗粒群体，所述惰性成分诸如例如，明胶、甘油、羟丙甲纤维素、乳酸、甘
露糖醇、聚乙二醇、聚维酮、丙二醇、脱水山梨糖醇、山梨糖醇、二氧化钛或其任何组合。
[0067]
在另一个方面中，单位口服剂量组合物包含：(1)包含法莫替丁与惰性成分的第一纳米颗粒群体，所述惰性成分诸如例如，羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、氧化铁、硬脂酸镁、微晶纤维素、玉米淀粉、滑石粉、二氧化钛和巴西棕榈蜡及其任何组合；(2)包含布洛芬与惰性成分的第二纳米颗粒群体，所述惰性成分诸如例如，明胶、甘油、羟丙甲纤维素、乳酸、甘露糖醇、聚乙二醇、聚维酮、丙二醇、脱水山梨糖醇、山梨糖醇、二氧化钛或其任何组合；和(3)包含对乙酰氨基酚与惰性成分的第三纳米颗粒群体，所述惰性成分诸如例如，羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、改性或预胶化的淀粉、淀粉乙醇酸钠、粉状或微晶纤维素、丙二醇、二氧化钛、聚山梨醇酯80、聚维酮、硬脂酸、二氧化钛、巴西棕榈蜡或其任何组合。
[0068]
在一个方面中，布洛芬的平均粒度大于法莫替丁的平均粒度。在一个方面中，布洛芬的平均粒度是法莫替丁的平均粒度的1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。
[0069]
在另一个方面中，布洛芬的平均粒度大于对乙酰氨基酚的平均粒度。在一个方面中，布洛芬的平均粒度是对乙酰氨基酚的平均粒度的1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。
[0070]
在一个方面中，包含法莫替丁和布洛芬的片剂可以通过压缩或模制来制备，任选地与一种或更多种辅助成分或辅料一起压缩或模制。压缩的片剂可以通过压缩器或压制器来制备，其中组分呈自由流动形式诸如粉末或颗粒剂，并且任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。模制的片剂可以通过在合适的机器中模制被惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物来制备。在一个方面中，片剂包括法莫替丁的微粒和/或纳米颗粒。
[0071]
在另一个方面中，具有包含法莫替丁的第一层和包含布洛芬的第二层的双层片剂可以被配制为单位口服剂量组合物。在一个方面中，单位口服剂量组合物是双层片剂，该双层片剂包含：(1)包含法莫替丁与惰性成分的第一层，所述惰性成分诸如例如，羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、氧化铁、硬脂酸镁、微晶纤维素、玉米淀粉、滑石粉、二氧化钛和巴西棕榈蜡及其任何组合；和(2)包含布洛芬与惰性成分的第二层，所述惰性成分诸如例如，明胶、甘油、羟丙甲纤维素、乳酸、甘露糖醇、聚乙二醇、聚维酮、丙二醇、脱水山梨糖醇、山梨糖醇、二氧化钛或其任何组合。
[0072]
在另一个方面中，具有包含法莫替丁和对乙酰氨基酚的第一层和包含布洛芬的第二层的双层片剂可以被配制为单位口服剂量组合物。在一个方面中，单位口服剂量组合物是双层片剂，该双层片剂包含：(1)包含法莫替丁和对乙酰氨基酚以及惰性成分的第一层，所述惰性成分诸如例如，羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、氧化铁、硬脂酸镁、微晶纤维素、玉米淀粉、滑石粉、二氧化钛和巴西棕榈蜡及其任何组合；和(2)包含布洛芬与惰性成分的第二层，所述惰性成分诸如例如，明胶、甘油、羟丙甲纤维素、乳酸、甘露糖醇、聚乙二醇、聚维酮、丙二醇、脱水山梨糖醇、山梨糖醇、二氧化钛或其任何组合。
[0073]
在另一个方面中，单位口服剂量组合物可以被配制为固体剂量球形或椭圆形形式，其中固体剂量形式的芯包含布洛芬，布洛芬被法莫替丁外层包围。在一个方面中，单位口服剂量组合物包含：(1)包含法莫替丁与惰性成分的第一层，所述惰性成分诸如例如，羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、氧化铁、硬脂酸镁、微晶纤维素、玉米淀粉、滑石粉、二氧化钛和
巴西棕榈蜡及其任何组合，所述第一层包围(2)芯，该芯包含布洛芬与惰性成分，所述惰性成分诸如例如，明胶、甘油、羟丙甲纤维素、乳酸、甘露糖醇、聚乙二醇、聚维酮、丙二醇、脱水山梨糖醇、山梨糖醇、二氧化钛或其任何组合。
[0074]
在另一个方面中，单位口服剂量组合物可以被配制为固体剂量球形或椭圆形形式，其中固体剂量形式的芯包含布洛芬，布洛芬被法莫替丁和对乙酰氨基酚的外层包围。在一个方面中，单位口服剂量组合物包含：(1)包含法莫替丁和对乙酰氨基酚以及惰性成分的第一层，所述惰性成分诸如例如，羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、氧化铁、硬脂酸镁、微晶纤维素、玉米淀粉、滑石粉、二氧化钛和巴西棕榈蜡及其任何组合，所述第一层包围(2)芯，该芯包含布洛芬与惰性成分，所述惰性成分诸如例如，明胶、甘油、羟丙甲纤维素、乳酸、甘露糖醇、聚乙二醇、聚维酮、丙二醇、脱水山梨糖醇、山梨糖醇、二氧化钛或其任何组合。
[0075]
在一个优选的方面中，单位口服剂量组合物包括固体剂型，其中固体剂型的芯包含布洛芬，布洛芬被法莫替丁微粒的外层包围。布洛芬芯的形状可以改变，并且可以是例如圆形、卵形、矩形、凸面、圆柱形(例如，圆盘形)或任何其他合适的几何形状，例如直线的。优选地，片剂具有圆盘形、球形、菱形或椭圆形形状，所述形状是卵形轮廓的，如扁平的圆盘或鱼雷。片剂的边缘可以是斜面的(beveled)或圆形的。片剂也可以被成形(shaped)为囊片(胶囊形式片剂)。片剂可以被刻痕、压印或雕刻。在一种实施方案中，芯不具有全部或部分延伸穿过丸剂的内孔。
[0076]
法莫替丁层可以使用本领域已知的技术施加至布洛芬芯。在一个方面中，法莫替丁通过压缩或喷涂施加至布洛芬芯。在一个方面中，美国公布第2019/0307702号中公开的方法提供了用于产生多颗粒的非限制性技术，该多颗粒包括熔凝芯(melt-congeal core)，该熔凝芯(melt-congeal core)被包含药物和聚合物的固体无定形分散层包围，该美国公布通过引用以其整体并入。在一个方面中，法莫替丁层可以具有以下的厚度：约10μm至约500μm，或约10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、150μm、200μm、250μm、300μm、350μm、400μm、450μm或500μm，其中任何值都可以是范围(例如，10μm至100μm)的较低终点和较高终点。
[0077]
在另一个方面中，单位口服剂量组合物包括固体剂型，其中固体剂型的芯包含布洛芬，布洛芬被法莫替丁微粒和对乙酰氨基酚颗粒的外层包围。布洛芬芯的形状可以改变，并且可以是例如圆形、卵形、矩形、凸面、圆柱形(例如，圆盘形)或任何其他合适的几何形状，例如直线的。优选地，片剂具有圆盘形、球形、菱形或椭圆形形状，所述形状是卵形轮廓的，如扁平的圆盘或鱼雷。片剂的边缘可以是斜面的或圆形的。片剂也可以被成形为囊片(胶囊形式片剂)。片剂可以被刻痕、压印或雕刻。在一种实施方案中，芯不具有全部或部分延伸穿过丸剂的内孔。
[0078]
法莫替丁和对乙酰氨基酚层可以使用本领域已知的技术施加至布洛芬芯。在一个方面中，法莫替丁和对乙酰氨基酚通过压缩或喷涂施加至布洛芬芯。在一个方面中，美国公布第2019/0307702号中公开的方法提供了用于产生多颗粒的非限制性技术，该多颗粒包括熔凝芯，该熔凝芯被包含药物和聚合物的固体无定形分散层包围，该美国公布通过引用以其整体并入。在一个方面中，法莫替丁和对乙酰氨基酚层可以具有以下的厚度：约10μm至约500μm，或约10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、150μm、200μm、250μm、300μm、350μm、400μm、450μm或500μm，其中任何值都可以是范围(例如，10μm至100μm)的较
低终点和较高终点。在另一个方面中，法莫替丁通过压缩或喷涂施加至布洛芬芯，并且对乙酰氨基酚通过压缩或喷涂施加至法莫替丁层。在一个方面中，法莫替丁和对乙酰氨基酚层可以具有以下的厚度：约10μm至约500μm，或约10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、150μm、200μm、250μm、300μm、350μm、400μm、450μm或500μm，其中任何值都可以是范围(例如，10μm至100μm)的较低终点和较高终点。
[0079]
在一个方面中，单位口服剂量组合物任选地包含释放延迟剂。在另一个方面中，单位口服剂量组合物不包含释放延迟剂。两类常见的释放延迟剂是“肠溶性的”(即，允许在胃肠道的特定环境内释放)和“固定时间的”(即，允许在施用之后的预定时间段之后释放，而无论胃肠道环境如何)。
[0080]
肠溶性释放延迟剂允许在一定ph或在降解酶存在的情况下释放，该降解酶特征性地存在于期望释放的gi道的特定位置中。肠溶性材料通常在胃ph保持不溶，然后允许活性成分在下游胃肠道(例如，通常是十二指肠，或有时是结肠)的较高ph环境中释放。肠溶性材料包括可酶促降解的聚合物，其被存在于胃肠道下部、特别是结肠中的细菌酶降解。
[0081]
用于肠溶性释放制剂的材料包括纤维素聚合物，诸如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素和羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物，优选地由以下形成：丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯，以及其他甲基丙烯酸树脂，它们以商品名(rohm pharma；westerstadt，德国)，包括l30d-55和l100-55(在ph 5.5以及更高可溶)、l-100(在ph 6.0以及更高可溶)、s(在ph 7.0以及以上可溶，因为酯化的程度较高)和ne、rl和rs(具有不同程度的渗透性和膨胀性的水不溶性聚合物)商业可得；乙烯基聚合物和共聚物，诸如聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯、乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、乙酸乙烯酯巴豆酸共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；可酶促降解的聚合物，诸如偶氮聚合物、果胶、壳聚糖、直链淀粉和瓜尔胶；玉米醇溶蛋白和虫胶。优选的包衣剂是甲基丙烯酸共聚物nf(eudragit l100-55)。
[0082]
释放延迟剂允许在使组合物与体液接触之后的预定滞后期之后释放药物(“固定时间延迟释放”)。与肠溶性释放不同，固定时间释放不特别地受环境ph或酶的影响。
[0083]
大量的固定时间释放延迟剂对本领域普通技术人员是已知的。可用于制备延时释放(time-release)包衣的示例性材料包括，例如，水溶性多糖胶，诸如角叉菜胶、岩藻多糖(fucoidan)、印度树胶(gum ghatti)、黄蓍胶、阿拉伯半乳聚糖、果胶和黄原胶；多糖胶的水溶性盐，诸如海藻酸钠、黄蓍质钠(sodium tragacanthin)和达瓦树胶钠(sodium gum ghattate)；水溶性羟烷基纤维素，其中烷基成员是直链或支链的1个至7个碳，诸如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素；合成的水溶性的基于纤维素的薄层形成物(lamina former)，诸如甲基纤维素及其羟烷基甲基纤维素纤维素衍生物，诸如选自由以下组成的组的成员：羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丁基甲基纤维素；其他纤维素聚合物，诸如羧甲基纤维素钠、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素和乙基纤维素；以及本领域普通技术人员已知的其他材料。可以用于此目的的其他成膜材料包括聚(乙烯吡咯烷酮)、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、明胶和聚乙烯吡咯烷酮的共混物、明胶、葡萄糖、糖类、聚维酮、共聚维酮、聚(乙
烯吡咯烷酮)-聚(乙酸乙烯酯)共聚物。可以用于延时释放包衣的其他材料包括eudragit ne、rl和rs，羟丙基纤维素，微晶纤维素(mcc，来自fmc corp.的avicel.tm.)，聚(乙烯-乙酸乙烯酯)(60:40)共聚物(来自aldrich chemical co.的evac)，2-甲基丙烯酸羟乙酯(hema)，mma，并且可以包括果胶酸钙。在制药行业内用作赋形剂的物质也可以充当释放延迟剂。
[0084]
固定时间释放剂型的常见类型包括可侵蚀制剂，经历渗透破裂(osmotic rupture)的制剂，或使用延迟爆发释放(delayed-burst release)机制的任何组合的单位剂型。
[0085]
固定时间释放延迟剂可以任选地通过渗透破裂实现延迟爆发释放。这样的rda的实例包括溶胀剂、渗透原(osmogen)、粘合剂、润滑剂、成膜剂、成孔剂、包衣聚合物和/或增塑剂。
[0086]
渗透破裂是通过延迟爆发释放组分实现的，该延迟爆发释放组分包括包衣的单位剂型，该包衣的单位剂型在半透性包衣(例如，乙基纤维素)内包含药物和溶胀剂。半透性包衣的包衣重量(厚度)可以被选择以通过渗透破裂延迟释放持续期望的时间段。为了确定用于特定延迟的正确包衣重量，可以经由体外溶出来测试具有一定包衣重量范围的单位剂型，以确定爆发时间。基于这些结果，将选择达到期望的滞后期的包衣重量。此外，包衣中包衣强度改性剂(例如，滑石粉)的量和/或比例也可以调节。还可以被调节以通过渗透破裂获得期望的释放的其他制剂变量包括制剂中溶胀剂层和溶胀剂和/或填充剂的量。在使片剂破裂的情况下，溶胀剂的量将被选择以实现目标释放，同时仍然为片剂提供足够的可压缩性和可接受地低的易碎性以使之可制造。
[0087]
一种或更多种“扩散调节剂”可以控制体液的渗透并且延迟生物活性物质的释放。示例性扩散调节剂包括亲水性聚合物、电解质、蛋白质、肽、氨基酸和药物科学普通技术人员已知的其他扩散调节剂。在实例中，固定时间释放延迟剂包括允许药物在固定时间段之后释放的包衣。包衣的厚度可以影响流体渗透到制剂中所需要的时间。例如，在约0.5小时-2.5小时的固定延迟期之后提供释放的扩散控制延时释放包衣可以是约200微米-1000微米厚，并且在约2.5小时-5.0小时的固定延迟期之后提供释放的扩散控制延时释放包衣可以是约1000微米-3000微米厚。
[0088]
渗透破裂多颗粒的实例在文献中展示(参见，例如，dashevsky等人，international journal of pharmaceutics，318，(2006)124-131；mohamed等人，drug development and industrial pharmacy,33(2007)113-119；美国专利第4,871,549号；ueda,s.等人，journal of drug targeting，2(1994)35-44；ueda,s.等人，chemical pharmaceutical bulletin，42(2)，(1994)359-363；ueda,s.等人，chemical pharmaceutical bulletin，42(2)，(1994)364-367)。渗透破裂片剂的实例在文献中展示(美国专利第4,871,549号；theeuwes,f.，journal of pharmaceutical sciences，第64卷，第12期，(1975)1987-1991；sungthongjeen,s.等人，journal of controlled release，95，(2004)147-159)。
[0089]
可侵蚀制剂提供了固定时间释放制剂的另一个实例。本领域普通技术人员可以通过调节可侵蚀层包衣重量来调节可侵蚀包衣片剂的释放延迟。为了确定正确的包衣重量，可以经由体外溶出(和/或侵蚀)来测试一定包衣重量范围内的片剂，以确定爆发时间。其他
可以影响性能的制剂变量是包衣层聚合物类型和粘度的选择。可侵蚀包衣片剂的实例在文献中展示(sangalli,m.e.等人，journal of controlled release，73(2001)103-110；gazzaniga,a.等人，international journal of pharmaceutics，108(1994)77-83)。
[0090]
单位口服剂量组合物可以包含控制包衣的侵蚀速率的一种或更多种“侵蚀调节剂”。任何材料或材料的组合都可以用作侵蚀调节剂。示例性侵蚀调节剂和/或扩散调节剂包括亲水性聚合物、电解质、蛋白质、肽、氨基酸和药物科学普通技术人员已知的其他侵蚀调节剂和/或扩散调节剂。包衣的厚度可以影响包衣的侵蚀所需要的时间。例如，在约0.5小时-2.5小时的固定时段之后提供释放的可侵蚀延时释放包衣可以是约100微米-2,000微米厚，并且在约2.5小时-5.0小时的固定延迟期之后提供释放的可侵蚀延时释放包衣可以是约2,000微米-5,000微米厚。
[0091]
单位口服剂量组合物可以包含着色剂，诸如二氧化钛、基于氧化铁的着色剂或其他着色剂。在一个方面中，单位口服剂量组合物的外表面涂覆有这样的着色剂，其具有蓝色色调(例如，暗蓝色、钴蓝色、外部蓝色(exterior blue)或蓝紫色、紫色或紫罗兰色、深蓝色、海蓝色、牛仔蓝色或棉麻交织蓝，或者蓝色、深蓝色、蓝色/紫色、海紫色、紫罗兰色、牛仔蓝色、棉麻交织蓝、棕色或褐色的色度)。
[0092]
在一种实施方案中，屏障层包含无毒可食用聚合物、可食用色素颗粒、可食用聚合物增塑剂和表面活性剂。材料包括，例如但不限于，专利第4,543,370号(colorcon)中描述的材料，该专利通过引用并入本文。示例性屏障层包括opadry《(r)》，其从colorcon(west point pa usa)可得；opadry ii《(r)》，其从colorcon(west point pa usa)可得，并且包含hpmc、二氧化钛、增塑剂和其他组分。
[0093]
通过使用灵敏的方法来测试口服剂量组合物在指定时间从固体形式溶出到溶液中，可以确定不同组合物之间溶出速率的百分比差异。在一个方面中，配制本发明的单位口服剂量组合物，使得无论单位口服剂量组合物中存在还是不存在对乙酰氨基酚，法莫替丁在单位口服剂量组合物中在指定时间的溶出速率大于布洛芬在单位口服剂量组合物中在相同指定时间的溶出速率。在一个方面中，在药物施用之后最初45分钟期间(例如，0分钟至5分钟、0分钟至10分钟、0分钟至15分钟、0分钟至20分钟、0分钟至25分钟、0分钟至30分钟、0分钟至45分钟)，法莫替丁在指定时间的溶出速率比单位剂量组合物中相同剂量的唯一的法莫替丁经相同指定时间段的溶出速率大约10％至约200％。在另一个方面中，法莫替丁经指定时间段的溶出速率比单位剂量组合物中相同剂量的唯一的法莫替丁经相同指定时间段(例如，0分钟至5分钟、0分钟至10分钟、0分钟至15分钟、0分钟至20分钟、0分钟至30分钟、0分钟至45分钟等)的溶出速率大约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％或约200％，其中任何值都可以是范围(例如，约50％至约150％)的较低终点和较高终点。
[0094]
在一个方面中，在药物施用之后最初45分钟期间(例如，0分钟至5分钟、0分钟至10分钟、0分钟至15分钟、0分钟至20分钟、0分钟至25分钟、0分钟至30分钟、0分钟至45分钟)，法莫替丁经指定时间段的溶出速率比单位剂量组合物中布洛芬经相同指定时间段的溶出速率大约10％至约200％。在另一个方面中，法莫替丁经指定时间段的溶出速率比单位剂量组合物中布洛芬经相同指定时间段(例如，0分钟至5分钟、0分钟至10分钟、0分钟至15分钟、
0分钟至20分钟、0分钟至30分钟、0分钟至45分钟)的溶出速率大约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％或约200％，其中任何值都可以是范围(例如，约50％至约150％)的较低终点和较高终点。
[0095]
在一个方面中，经指定时间段(例如，在最初的15分钟至45分钟内)测量单位口服剂量组合物中的法莫替丁在所述人类体内的溶出速率。在另一个方面中，在指定时间(例如，在约5分钟或在约10分钟)测量的单位口服剂量组合物中的法莫替丁在所述人类体内的溶出速率大于单位口服剂量组合物中的布洛芬在所述人类体内的溶出速率，因为布洛芬在相同的指定时间是不可检测到的或非常低的。
[0096]
在一个方面中，在单位口服剂量组合物施用至人类之后约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟或约45分钟，单位口服剂量组合物中的法莫替丁具有的溶出速率比布洛芬的溶出速率大约10％至约30％。在另一个方面中，例如，在将所述单位口服剂量组合物施用于所述人类之后约15分钟，约50％的法莫替丁从单位口服剂量组合物中释放，并且在将所述单位口服剂量组合物施用于所述人类之后约15分钟，约25％的布洛芬从单位口服剂量组合物中释放，这指示在15分钟在所述人类体内溶解的法莫替丁比在所述人类体内溶解的布洛芬多约25％(即，50％-25％)。由于50％的溶出是溶出速率的绝对差值25％的2倍，因此在15分钟法莫替丁的溶出是布洛芬的溶出的2倍。在另一个方面中，在将所述单位口服剂量组合物施用于所述人类之后约30分钟，约80％的法莫替丁从单位口服剂量组合物中释放，并且在将所述单位口服剂量组合物施用于所述人类之后约30分钟，约40％的布洛芬从单位口服剂量组合物中释放，这指示在30分钟在所述人类体内溶解的法莫替丁比在所述人类体内溶解的布洛芬多约40％(即，80％-40％)。由于80％的溶出是溶出速率的绝对差值40％的2倍，因此在30分钟法莫替丁的溶出是布洛芬的溶出的2倍。
[0097]
在一个方面中，单位口服剂量组合物中的法莫替丁在所述单位口服剂量组合物施用至所述人类之后约10分钟具有一定溶出速率，这比所述单位口服剂量组合物中的布洛芬在单位口服剂量组合物施用至人类之后达到相同溶出速率所需要的时间早约5分钟至小于10分钟。例如，如果50％的法莫替丁在施用单位口服剂量组合物之后10分钟从所述单位口服剂量组合物中释放，并且50％的布洛芬在施用单位口服剂量组合物之后约20分钟从所述单位口服剂量组合物中释放，则法莫替丁比布洛芬早约10分钟释放(即，法莫替丁比布洛芬更早从单位口服剂量组合物中溶解)。
[0098]
在一个方面中，单位口服剂量组合物中的法莫替丁在所述单位口服剂量组合物施用至所述人类之后约15分钟具有一定溶出速率，这比所述单位口服剂量组合物中的布洛芬在单位口服剂量组合物施用至人类之后达到相同溶出速率所需要的时间早约5分钟至约10分钟(即，法莫替丁比布洛芬更早溶解)。
[0099]
在另一个方面中，单位口服剂量组合物中的法莫替丁在所述单位口服剂量组合物施用至所述人类之后约20分钟具有一定溶出速率，这比所述单位口服剂量组合物中的布洛芬在单位口服剂量组合物施用至人类之后达到相同溶出速率所需要的时间早约5分钟至约15分钟(即，法莫替丁比布洛芬更早溶解)。
[0100]
在另一个方面中，单位口服剂量组合物中的法莫替丁在所述单位口服剂量组合物施用至所述人类之后约30分钟具有一定溶出速率，这比所述单位口服剂量组合物中的布洛
芬在单位口服剂量组合物施用至人类之后达到相同溶出速率所需要的时间早约5分钟至约25分钟(即，法莫替丁比布洛芬更早溶解)。
[0101]
在另一个方面中，单位口服剂量组合物中的法莫替丁在所述单位口服剂量组合物施用至所述人类之后约45分钟具有一定溶出速率，这比所述单位口服剂量组合物中的布洛芬在单位口服剂量组合物施用至人类之后达到相同溶出速率所需要的时间早约5分钟至约40分钟(即，法莫替丁比布洛芬更早溶解)。
[0102]
溶出速率可以使用本领域已知的体外技术确定。所采用的具体溶出技术由剂型特性和预期的施用途径决定。对于固体剂型，行业标准溶出测试方法包括美国药典(usp)设备1(篮)和usp设备2(桨)。立即释放片剂、改性释放片剂和延长释放片剂通常在传统的溶出浴中用usp 2桨进行测试。漂浮胶囊和漂浮片剂通常使用usp 1篮。其他溶出技术和设备包括usp 3(往复筒(reciprocating cylinders))、usp 4(流通池)、usp 5(桨碟)、usp 6(筒)和usp 7(往复架)。溶出程序的开发包括选择适合用于产品的溶出介质、设备类型和流体力学(搅拌速率)。
[0103]
在一个方面中，通过将单位口服剂量组合物放置在具有合适的搅拌装置(例如，指定尺寸和形状的旋转篮或桨)的容器中的已知体积的溶出介质中来进行体外溶出测定。在60分钟内的不同时间取出介质的样品，并且分析溶解的活性物质以确定溶出速率。在一个方面中，溶出方法增加了每次测定测试的单位数目(多达48片)，并且以更频繁的间隔(在60分钟内以5分钟的间隔)获得样品，以改善溶出测定的灵敏度和准确性。可以按照usp中针对布洛芬描述的，或者可选择地按照usp中针对法莫替丁描述的，测量溶出。例如，在37℃将单位剂量组合物放置在包含900ml溶出介质的美国药典溶出设备ii(桨)的容器中。桨速度是50rpm。对至少三(3)个单位剂量组合物进行独立的测量。在一个合适的体外测定中，使用中性溶出介质诸如50mm磷酸钾缓冲液，ph 7.2(“中性条件”)测量溶出。在另一个方面中，在根据美国药典29的ii型溶出设备(桨)中在37℃在ph 7.2的50mm磷酸钾缓冲液中以每分钟50转测量溶出速率。
[0104]
本文描述了当服用布洛芬用于治疗急性疼痛时用于减少人类的胃灼热的发生和/或降低胃灼热的严重程度的单位口服剂量组合物。本文描述的单位口服剂量组合物对于有病史指示他们在服用非处方(otc)nsaid诸如布洛芬、萘普生钠和阿司匹林(乙酰水杨酸)以缓解急性疼痛时经历胃灼热的人类是特别有用的。在一个方面中，单位剂量组合物在服用otc布洛芬以治疗急性疼痛的人类中减少了胃灼热的发生和/或严重程度。在另一个方面中，单位剂量组合物在服用otc布洛芬以治疗急性疼痛的人类中降低了胃灼热的严重程度。
[0105]
胃灼热可以基于不同的胃灼热评级量表测量。在指定时间的胃灼热的不存在或存在可以基于名义量表(nominal scale)(“我没有胃灼热”或“我有胃灼热”)测量。基于测量胃灼热的强度的评级工具，不存在胃灼热可以基于分类胃灼热强度量表被测量为“没有胃灼热”；在0至10的数值胃灼热评级量表上为0(零)；或者在0mm至100mm线性或视觉模拟胃灼热强度评级量表(0-to-100mm linear,or visual analog,heartburn intensity rating scale)上为0(零)。因此，可以确定在临床研究的治疗期内报告“没有胃灼热”的受试者的百分比(例如，使用单位口服剂量组合物的受试者中的85％没有胃灼热，相比之下，使用布洛芬的受试者中的35％没有胃灼热，指示胃灼热的发生有50％的显著的差异或减少)。类似地，也可以确定在临床研究的治疗期内报告任何胃灼热的发生的受试者的百分比。因此，例
如，如果使用布洛芬的受试者中的65％具有胃灼热，相比之下使用单位口服剂量组合物的受试者中的15％具有胃灼热，则这些结果确定了胃灼热发生的50％的绝对差异。换句话说，与使用相同剂量规格的布洛芬的人类相比，使用单位口服剂量组合物的人类存在约77％的相对风险降低。在另一个方面中，当临床研究纳入服用安慰剂的受试者，结果是16％具有胃灼热时(即，与使用单位口服剂量组合物的受试者中的15％相当)，这些结果指示单位口服剂量组合物防止布洛芬引起的胃灼热。
[0106]
在另一个方面中，本文描述了用于在服用布洛芬时在人类中降低胃灼热发生的风险和/或胃灼热的严重程度的单位口服剂量组合物。在该方面中，当与向人类口服施用相同剂量规格的所述布洛芬相比时，单位口服剂量组合物总体上防止胃灼热。在一个方面中，当与不存在所述法莫替丁的情况下向人类口服施用相同剂量规格的所述布洛芬相比时，单位口服剂量组合物将人类服用布洛芬时胃灼热发生的风险和/或胃灼热的严重程度降低了至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或高达100％。
[0107]
胃灼热强度量表还提供对胃灼热的严重程度(或强度)的测量：根据分类胃灼热强度量表上胃灼热强度的类别(“轻度胃灼热”、“中度胃灼热”、“严重胃灼热”)；根据数值胃灼热评级量表上的数字1至10，其中例如，“1-3”表示轻度胃灼热，“4-6”表示中度胃灼热，并且“7-10”表示“严重胃灼热”；或者根据线性或视觉模拟量表，从1mm至100mm评级，100mm表示“严重胃灼热”。受试者的胃灼热的总经历可以被表示为指定时间段内胃灼热强度评级的总和，示出受试者由于使用不同的组合物而经历的胃灼热程度。在一个方面中，可以在仅初始剂量之后的指定时间段内(例如，1小时内、2小时内、4小时内、6小时内、8小时内、10小时内、12小时内、24小时内、48小时内)测量合计的胃灼热严重程度，并且可以在治疗之间进行比较。在另一个方面中，可以在多个剂量之后的指定时间段内(例如，2小时内、4小时内、6小时内、8小时内、10小时内、12小时内、24小时内、48小时内)测量合计的胃灼热严重程度，并且可以在治疗之间进行比较(例如，仅使用布洛芬的受试者比使用单位口服剂量组合物的受试者报告更严重的胃灼热)。
[0108]
在另一个方面中，在指定时间段内(例如，1小时内、2小时内、4小时内、6小时内、8小时内、10小时内、12小时内、24小时内、48小时内)，当与向人类口服施用相同剂量规格的所述布洛芬相比时，单位口服剂量组合物将人类胃灼热的严重程度降低了至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或高达100％。
[0109]
在一个方面中，相比于施用法莫替丁以治疗在施用单个口服单位的布洛芬之后发生的布洛芬引起的胃灼热的人类，在施用单个单位口服剂量组合物之后的指定时间段内(例如，1小时内、2小时内、4小时内、6小时内、8小时内、10小时内、12小时内、24小时内)，施用本文描述的单位口服剂量组合物的人类报告较低水平的胃灼热严重程度。在另一个方面中，当与在指定时间段内(例如，1小时内、2小时内、4小时内、6小时内、8小时内、10小时内、12小时内、24小时内)向人类单次口服施用相同剂量规格的所述布洛芬、随后施用法莫替丁以治疗布洛芬引起的胃灼热相比时，在相同指定时间段内施用了单次本文描述的单位口服剂量组合物的人类的合计的胃灼热严重程度降低了至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或高达100％。在另一
个方面中，当与在指定时间段内(例如，在1小时内、在2小时内、在4小时内、在6小时内、在8小时内、在10小时内、在12小时内、在24小时内)以相同治疗方案向人类口服施用相同剂量规格的所述布洛芬，随后施用法莫替丁以治疗布洛芬引起的胃灼热相比时，在相同指定时间段内施用了一剂、两剂或三剂的本文描述的单位口服剂量组合物的人类的合计的胃灼热严重程度降低了至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或高达100％。这些结果指示，单位口服剂量组合物中法莫替丁与布洛芬的共施用比在胃灼热发生之后通过施用法莫替丁来治疗布洛芬引起的胃灼热更多地降低胃灼热的严重程度。
[0110]
当与向人口服施用相同剂量规格的法莫替丁以治疗胃灼热相比时，本文描述的单位剂量组合物提供了相同人的胃灼热疼痛的严重程度的降低和胃灼热疼痛的防止。不希望被理论束缚，通过阻断产生胃酸并且引起胃和食管中胃灼热的胃壁细胞上的受体，法莫替丁还减少了胃壁细胞产生的可以回流到食管中的胃液的量。随着胃液的体积的减少，胃也更快地排空，这可以促进布洛芬由肠增加的早期吸收。因此，随着法莫替丁的抗分泌活性引起的胃灼热的严重程度降低或不发生，由于布洛芬的增加的早期吸收，所以人类将经历增强的来自布洛芬的镇痛活性(即，疼痛减轻)。在施用单位口服剂量组合物后，人类还将经历胃灼热疼痛的严重程度的更大降低或更大程度地防止胃灼热疼痛。
[0111]
不希望被理论束缚，伴随的胃灼热感降低了人类经历急性疼痛的阈值。相比于人类不患有或患有最小程度的胃灼热的情况，患有胃灼热的人类对疼痛更敏感(即，具有较低的疼痛阈值)，并且通常报告更大的急性疼痛。因此，患有急性疼痛的人类对施用的镇痛剂诸如布洛芬的抗伤害感受性活性(anti-nociceptive activity)不太有响应。因为患有胃灼热的人类对急性疼痛更敏感并且报告更大的疼痛严重程度，所以与胃灼热较轻或没有胃灼热时相比，相同剂量规格的镇痛剂使相同的人经历了疼痛严重程度的更小减轻和更少的疼痛缓解。相反，当人类的疼痛阈值不受胃灼热影响时(例如，当用本文描述的单位口服剂量布洛芬-法莫替丁组合物中存在的法莫替丁治疗时)，受试者经历疼痛严重程度的较大减轻和更多的疼痛缓解。因此，对于报告由otc nsaid如布洛芬、萘普生钠和阿司匹林引起的胃灼热的患有急性疼痛的受试者，当与仅使用布洛芬相比时，本文描述的单位口服剂量组合物可以产生更大的镇痛活性。作为降低服用布洛芬引起的胃灼热的严重程度和/或减少其发生的结果，与患有布洛芬引起的胃灼热的受试者仅使用口服施用的布洛芬时相比，本文描述的单位口服剂量组合物为患有布洛芬引起的胃灼热的受试者提供了增强的疼痛减轻。如上文讨论的，对于患有服用布洛芬引起的胃灼热的受试者，疼痛阈值降低，但疼痛阈值通过施用快速溶解的法莫替丁恢复，由此通过单位口服剂量组合物中共施用的布洛芬增强疼痛缓解。同样如上文讨论的，法莫替丁减少壁细胞产生的胃液的量，这意味着胃包含较少的胃液。此处，胃排空更快，这促进了布洛芬由肠的早期吸收。通过减少胃液的产生，法莫替丁进一步增强了由于布洛芬引起的更大且更快的疼痛缓解。此外，由于布洛芬的吸收增强，与标准的布洛芬剂量(例如，200mg、250mg、400mg)或布洛芬的每日总剂量(例如，200mg、400mg、600mg、750mg、800mg、1,000mg或1,200mg)相比，可以需要较少的布洛芬(即，24小时内较小剂量和/或较少剂的布洛芬)来产生等同的疼痛缓解(“等效镇痛(equi-analgesia)”)。因此，与受试者仅使用口服施用的布洛芬时相比，本文描述的单位口服剂量组合物为患有布洛芬引起的胃灼热的受试者提供了增强的疼痛减轻。
[0112]
本文描述的单位口服剂量组合物影响急性疼痛的严重程度。疼痛的感觉可以利用不同的疼痛强度评级量表来测量。例如，疼痛的不存在或存在可以基于名义量表(“我没有疼痛”或“我有疼痛”)测量。基于测量疼痛的强度的评级工具，不存在疼痛基于分类疼痛强度量表被测量为“没有疼痛”；在0至10的数值评级量表上为0；并且在100mm线性或视觉模拟量表上为0。如基于这些疼痛强度量表测量的，人们可以确定治疗组中在指定时间报告“没有疼痛”的受试者的百分比，以确定治疗之间镇痛效力的差异，例如，示出在指定时间段内，相比于使用布洛芬的受试者，更多的使用单位口服剂量组合物的受试者报告没有疼痛，以及受试者达到该终点有多快。类似地，人们可以确定治疗组中在指定时间段内需要另外的镇痛剂的受试者的百分比，以确定治疗之间镇痛效力的差异，例如，示出在指定时间段内，相比于使用单位口服剂量组合物的受试者，更多的使用布洛芬的受试者需要另外的镇痛剂。
[0113]
疼痛随时间的变化也可以基于疼痛强度量表测量，所述变化包括：分类量表上的类别(轻度、中度、严重)；数值评级量表中的数字1至10，其中，例如，“1-3”表示轻度疼痛，“4-6”表示中度疼痛，并且“7-10”表示“严重疼痛”；或者在视觉模拟量表上从1mm至100mm的评级。基于这些疼痛强度量表测量的变化可以被表示为在指定时间的疼痛强度差异(pid)或疼痛强度的百分比差异(％pid)。对疼痛强度的影响可以被表示为在指定时间段内疼痛减轻至少50％(或“疼痛减轻一半”)的受试者的百分比，以确定治疗之间镇痛效力的差异，例如，示出在指定时间段内，相比于使用布洛芬的受试者，更多的使用单位口服剂量组合物的受试者报告至少50％的疼痛减轻，以及受试者达到该终点有多快。
[0114]
在另一个方面中，在指定时间段内(例如，1小时内、2小时内、4小时内、6小时内、8小时内、10小时内、12小时内、24小时内、48小时内)，当与向人类口服施用相同剂量规格的所述布洛芬相比时，单位口服剂量组合物在人类中将疼痛的严重程度降低了至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或高达100％。
[0115]
在另一个方面中，疼痛强度的差异被添加为指定时间段内的合计的疼痛强度差异(spid)或合计的百分比疼痛强度差异(％spid)(例如，spid4，指示4小时内的spid，或％spid4，指示4小时内的％spid，或spid24，指示24小时内的spid，或％spid24，指示24小时内的％spid；或spid48，指示48小时内的spid，或％spid48，指示48小时内的％spid；等等)，表示受试者经历的总疼痛减轻。因此，可以比较治疗之间的spid和％spid，以确定可归因于特定组合物的总体镇痛的差异，例如，示出相比于使用布洛芬的受试者，使用单位口服剂量组合物的受试者报告更多的疼痛减轻。
[0116]
本文描述的单位口服剂量组合物在缓解急性疼痛方面的效果也可以直接基于疼痛缓解量表测量。这些测量递增的缓解程度：例如，在分类缓解量表上，为“轻度缓解”、“中度缓解”或“完全缓解”的类别；在0至10的数值缓解量表上，其中数字10表示“完全缓解”，并且1至9表示递增的缓解程度；或者，在视觉模拟量表上，其中100mm的评级表示“完全缓解”，1mm至99mm的评级表示递增的缓解程度。在一个方面中，可以确定治疗组中基于分类量表报告“中度缓解”的受试者的百分比，关于该度量的比较指示可归因于每种组合物的镇痛差异(例如，相比于使用布洛芬的受试者，更多的使用单位口服剂量组合物的受试者在90分钟报告中度缓解)。在另一个方面中，人们可以确定在指定时间段内报告“完全缓解”的受试者的
百分比，以确定治疗之间镇痛效力的差异，例如，示出在指定时间段内，相比于使用布洛芬的受试者，更多的使用单位口服剂量组合物的受试者报告完全缓解，以及受试者达到完全缓解的终点有多快。
[0117]
在另一个方面中，对总疼痛缓解评级求和以产生在指定时间段内的totpar评分(例如，totpar4，指示受试者在4小时内经历的总疼痛缓解)。在治疗组之间比较totpar评分，以确定镇痛效力的差异，例如，示出在指定时间段内，相比于使用布洛芬的受试者，使用单位口服剂量组合物的受试者报告更多的疼痛缓解。
[0118]
在另一个方面中，仅初始剂量的单位口服剂量组合物之后与仅初始剂量的布洛芬之后镇痛活性的发生的差异可以基于以下进行比较：例如，在施用之后第一个小时期间(例如，最初的15分钟、最初的30分钟、最初的45分钟、最初的60分钟)或在指定时间段内(例如，最初的2小时、最初的4小时、最初的6小时、最初的8小时)，疼痛强度、疼痛缓解、总疼痛缓解、合计的疼痛强度差异、合计的百分比疼痛强度差异的测量结果；达到峰值疼痛缓解的时间、达到峰值疼痛强度差异的时间、达到峰值％疼痛强度差异的时间的测量结果；或者在第一个时间段(hour)内(在第一个2小时内、在第一个4小时内、在第一个6小时内、在第一个8小时内)具有至少中度缓解或具有大于中度缓解的受试者的百分比的测量结果，指示单位口服剂量组合物比布洛芬更早起效。
[0119]
在另一个方面中，可以在仅初始剂量之后的指定时间点(例如，在6小时、在8小时、在10小时、在12小时、在16小时、在20小时、在24小时)检查疼痛减轻(即，pid或％pid、spid或％spid)的持续时间，这指示相比于初始剂量的仅布洛芬，单位口服剂量组合物的作用持续时间更长。在另一个方面中，可以在之后的指定时间点(例如，在30小时、在36小时、在48小时、在72小时)检查疼痛缓解的持续时间，指示例如相比于以相同治疗方案使用相同剂量数的布洛芬的受试者，显著更多的使用单位口服剂量组合物的受试者仍然报告至少中度疼痛缓解，或者使用单位口服剂量组合物的受试者报告例如在48小时或72小时内更大的疼痛减轻。
[0120]
当与口服施用的布洛芬、随后是口服施用的法莫替丁以缓解布洛芬引起的胃灼热相比时，本文描述的单位口服剂量组合物提供了增强的疼痛减轻(通过疼痛强度测量)和/或更大的疼痛缓解(直接测量)。相比于布洛芬、随后施用法莫替丁以治疗布洛芬引起的胃灼热，以包含法莫替丁的单位口服剂量组合物服用的布洛芬为人类提供更大的疼痛减轻和/或更大的疼痛缓解。
[0121]
在一个方面中，相比于在布洛芬引起的胃灼热发生之后施用法莫替丁以治疗布洛芬引起的胃灼热的人类，施用本文描述的单位口服剂量组合物的人类报告了比治疗前疼痛强度更低水平的疼痛强度，导致在施用单个单位口服剂量组合物之后的指定时间段内(例如，1小时内、2小时内、4小时内、6小时内、8小时内、10小时内、12小时内、24小时内、48小时内)更大的疼痛减轻。在一个方面中，相比于在布洛芬引起的胃灼热发生之后施用法莫替丁以治疗布洛芬引起的胃灼热的人类，施用本文描述的单位口服剂量组合物的人类在施用单位剂量组合物之后的特定时间点(例如，在约15分钟、在约20分钟、在约30分钟、在约45分钟、在约60分钟、在约2小时、在约4小时、在约6小时、在约8小时、在约10小时、在约12小时、在约24小时)报告了比治疗前疼痛强度更低水平的疼痛强度，导致更大的百分比疼痛减轻(％疼痛强度差异，或％pid)。
[0122]
在另一个方面中，相比于在布洛芬引起的胃灼热发生之后施用法莫替丁以治疗布洛芬引起的胃灼热的人类，施用本文描述的单位口服剂量组合物的人类报告了比治疗前疼痛强度更低水平的疼痛强度，导致在初始剂量之后的指定时间段内更大的总体疼痛减轻(即，合计的疼痛强度差异，或spid)(例如，30分钟内、1小时内、2小时内、4小时内、6小时内、8小时内、10小时内、12小时内、24小时内的spid)。
[0123]
在另一个方面中，相比于在布洛芬引起的胃灼热发生之后施用法莫替丁以治疗布洛芬引起的胃灼热的人类，施用本文描述的单位口服剂量组合物的人类在初始剂量之后报告了比治疗前疼痛强度更低水平的疼痛强度，导致在指定时间段内更大的总体百分比疼痛减轻(％合计的疼痛强度差异，或％spid)(例如，1小时内(％spid1)、2小时内(％spid2)、4小时内(％spid4)、6小时内(％spid6)、8小时内(％spid8)、12小时内(％spid12)、24小时内(％spid24))。
[0124]
在一个方面中，本文描述的单位剂量组合物的spid1大于布洛芬的spid1。在另一个方面中，本文描述的单位剂量组合物的spid2大于布洛芬的spid2，本文描述的单位剂量组合物的spid4大于布洛芬的spid4，本文描述的单位剂量组合物的spid6大于布洛芬的spid6，本文描述的单位剂量组合物的spid8大于布洛芬的spid8，本文描述的单位剂量组合物的spid12大于布洛芬的spid12。
[0125]
在另一个方面中，本文描述的单个单位口服剂量组合物提供的％spid4大于或等于两剂布洛芬的％spid4。在另一个方面中，本文描述的单个单位口服剂量组合物提供的％spid8大于或等于两剂布洛芬的％spid8。在另一个方面中，本文描述的单个单位口服剂量组合物提供的％spid10大于或等于两剂布洛芬的％spid10。在另一个方面中，本文描述的单个单位口服剂量组合物提供的％spid12大于或等于两剂布洛芬的％spid12。
[0126]
在另一个方面中，当与一个单位口服剂量的布洛芬后施用法莫替丁以治疗胃灼热的人类相比时，施用本文描述的单个单位口服剂量组合物的人类在初始剂量之后的指定时间点(例如，在约15分钟、在约20分钟、在约30分钟、在约45分钟、在约60分钟、在约2小时、在约4小时、在约6小时、在约8小时、在约10小时、在约12小时、在约24小时)报告了更大水平的疼痛缓解。在另一个方面中，相比于一个单位口服剂量的布洛芬后施用法莫替丁以治疗胃灼热的人类，施用本文描述的单个单位口服剂量组合物的人类在初始剂量之后在指定时间段内报告了更大水平的总疼痛缓解(totpar)(例如，2小时内(totpar2)、4小时内(totpar4)、6小时内(totpar6)、8小时内(totpar8)、12小时内(totpar12)、24小时内(totpar24)等)。
[0127]
在另一个方面中，相比于在布洛芬引起的胃灼热发生之后施用法莫替丁以治疗布洛芬引起的胃灼热的人类，更大百分比的施用本文描述的单位口服剂量组合物的人类在初始剂量之后的指定时间段内(例如，30分钟内、1小时内、2小时内、4小时内、6小时内、8小时内、10小时内、12小时内、24小时内、48小时内)报告了疼痛的至少中度缓解。在另一个方面中，相比于在布洛芬引起的胃灼热发生之后施用法莫替丁以治疗布洛芬引起的胃灼热的人类，更大百分比的施用本文描述的单位口服剂量组合物的人类在初始剂量之后的指定时间段内(例如，30分钟内、1小时内、2小时内、4小时内、6小时内、8小时内、10小时内、12小时内、24小时内、48小时内)报告了疼痛的大于中度的缓解。
[0128]
在另一个方面中，与以相同治疗方案仅施用布洛芬的人类相比，在施用单位口服
剂量组合物后的最初一小时内，疼痛减轻增加了至少约20％。在另一个方面中，与仅施用布洛芬的人类相比，在施用单位口服剂量组合物后的最初一小时内，疼痛减轻增加了至少约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在一个方面中，在1小时内向人类施用一个固体剂型的单位口服剂量组合物。在另一个方面中，在1小时内向人类施用两个固体剂型的单位口服剂量组合物。
[0129]
在另一个方面中，与以相同治疗方案仅施用布洛芬的人类相比，在施用单位口服剂量组合物后的最初2小时内，疼痛减轻增加了至少约20％。在另一个方面中，与仅施用布洛芬的人类相比，在施用单位口服剂量组合物后的最初2小时内，疼痛减轻增加了至少约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在一个方面中，在2小时内向人类施用一个固体剂型的单位口服剂量组合物。在另一个方面中，在2小时内向人类施用两个固体剂型的单位口服剂量组合物。
[0130]
在另一个方面中，与以相同治疗方案仅施用布洛芬的人类相比，在施用单位口服剂量组合物后的最初4小时内，疼痛减轻增加了至少约20％。在另一个方面中，与仅施用布洛芬的人类相比，在施用单位口服剂量组合物后的最初4小时内，疼痛减轻增加了至少约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在一个方面中，在4小时内向人类施用一个固体剂型的单位口服剂量组合物。在另一个方面中，在4小时内以相同治疗方案向人类施用两个固体剂型的单位口服剂量组合物。
[0131]
在另一个方面中，与以相同治疗方案仅施用布洛芬的人类相比，在施用单位口服剂量组合物后的最初6小时内，疼痛减轻增加了至少约20％。在另一个方面中，与仅施用布洛芬的人类相比，在施用单位口服剂量组合物后的最初6小时内，疼痛减轻增加了至少约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在一个方面中，在6小时内向人类施用一个固体剂型的单位口服剂量组合物。在另一个方面中，在6小时内以相同治疗方案向人类施用两个固体剂型的单位口服剂量组合物。
[0132]
在另一个方面中，与以相同治疗方案仅施用布洛芬的人类相比，在施用单位口服剂量组合物后的最初8小时内，疼痛减轻增加了至少约20％。在另一个方面中，与仅施用布洛芬的人类相比，在施用单位口服剂量组合物后的最初8小时内，疼痛减轻增加了至少约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在一个方面中，在8小时内向人类施用一个固体剂型的单位口服剂量组合物。在另一个方面中，在8小时内以相同治疗方案向人类施用两个固体剂型的单位口服剂量组合物。
[0133]
在另一个方面中，与以相同治疗方案仅施用布洛芬的人类相比，在施用单位口服剂量组合物后的最初12小时内，疼痛减轻增加了至少约20％。在另一个方面中，与仅施用布洛芬的人类相比，在施用单位口服剂量组合物后的最初12小时内，疼痛减轻增加了至少约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在一个方面中，在12小时内向人类施用一个固体
剂型的单位口服剂量组合物。在另一个方面中，在12小时内以相同治疗方案向人类施用两个固体剂型的单位口服剂量组合物。
[0134]
在一个方面中，与以相同治疗方案仅施用布洛芬的人类相比，在施用单位口服剂量组合物(例如，两个固体剂型，诸如片剂或胶囊)后的最初24小时内，疼痛减轻增加了至少约20％。在另一个方面中，与仅施用布洛芬的人类相比，在施用单位口服剂量组合物后的最初24小时内，疼痛减轻增加了至少约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
[0135]
在一个方面中，与以相同治疗方案仅施用两个固体剂型的布洛芬的人类相比，在施用两个固体剂型(例如，片剂或胶囊)的单位口服剂量组合物后的最初24小时内，疼痛减轻增加了至少约20％。在另一个方面中，与以相同治疗方案仅施用布洛芬的人类相比，在施用单位口服剂量组合物后的最初24小时内，疼痛减轻增加了至少约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在一个方面中，与以相同治疗方案施用布洛芬的人类相比，在24小时内向人类施用三个、四个、五个或六个固体剂型的单位口服剂量组合物。
[0136]
在一个方面中，当与仅向所述人类施用相同剂量规格的布洛芬(即，在不存在所述法莫替丁的情况下)相比时，单位口服剂量组合物在发展布洛芬引起的胃灼热的所述人类中提供了增强的疼痛减轻。在另一个方面中，与以相同治疗方案仅施用相同剂量规格的布洛芬时发展布洛芬引起的胃灼热的所述人类相比，在施用单位口服剂量组合物后的最初24小时内，疼痛减轻增加了至少约20％。在另一个方面中，与当仅施用相同剂量规格的布洛芬时经相同治疗方案发展布洛芬引起的胃灼热的所述人类相比，在施用单位口服剂量组合物后的最初24小时内，疼痛减轻增加了至少约30％。在另一个方面中，与当仅施用相同剂量规格的布洛芬时经相同治疗方案发展布洛芬引起的胃灼热的所述人类相比，在施用单位口服剂量组合物后的最初24小时内，疼痛减轻增加了至少约40％。在另一个方面中，与当仅施用相同剂量规格的布洛芬时经相同治疗方案发展布洛芬引起的胃灼热的所述人类相比，在施用单位口服剂量组合物后的最初24小时内，疼痛减轻增加了至少约50％。
[0137]
在另一个方面中，与当仅施用相同剂量规格的布洛芬时经相同治疗方案发展布洛芬引起的胃灼热的所述人类相比，在施用单位口服剂量组合物后的最初4小时内，疼痛减轻增加了至少约20％。在另一个方面中，与当仅施用相同剂量规格的布洛芬时经相同治疗方案发展布洛芬引起的胃灼热的所述人类相比，在施用单位口服剂量组合物后的最初8小时内，疼痛减轻增加了至少约30％。在另一个方面中，与当仅施用相同剂量规格的布洛芬时经相同治疗方案发展布洛芬引起的胃灼热的所述人类相比，在施用单位口服剂量组合物后的最初8小时内，疼痛减轻增加了至少约40％。在另一个方面中，与当仅施用相同剂量规格的布洛芬时经相同治疗方案发展布洛芬引起的胃灼热的所述人类相比，在施用单位口服剂量组合物后的最初4小时内，疼痛减轻增加了至少约50％。
[0138]
在一个方面中，当与在不存在初始剂量的所述法莫替丁的情况下向所述人类口服施用两倍剂量规格的口服施用的布洛芬相比时，单位口服剂量组合物在所述人类中提供了增强的疼痛减轻。在一个方面中，向人类施用的初始单位口服剂量组合物仅是一个片剂或胶囊，并且单独的布洛芬的初始单位口服剂量是两个片剂或胶囊，如上文确定的，在两种不同剂量规格之间比较镇痛结果。在一个方面中，例如，初始单位口服组合物包含200mg的布
洛芬，并且单独的布洛芬的初始单位口服剂量是400mg的布洛芬(表示每剂少50％的布洛芬)。在另一个方面中，初始单位口服组合物包含150mg的布洛芬，并且单独的布洛芬的初始单位口服剂量是200mg的布洛芬(表示每剂少25％的布洛芬)。类似的范式可以应用至低于布洛芬的常规剂量的单位剂量组合物的其他剂量。换句话说，当使用本文描述的单位口服剂量组合物时，可能需要单剂和多剂减少量的布洛芬来实现至少相同水平的疼痛减轻。
[0139]
取决于单位口服剂量组合物中布洛芬和法莫替丁的剂量规格，可以施用至人类的单位口服剂量组合物的数目可以在24小时时间段内变化。单位口服剂量组合物可以根据需要在24小时时间段内以单次施用或多次施用被施用至人类。在一个方面中，仅包含200mg布洛芬的单位口服剂量组合物可以根据需要约每4小时至6小时施用，在24小时时间段内总共6个单位(即，在24小时时间段内总共1200mg的布洛芬)。在一个方面中，包含200mg的布洛芬与法莫替丁的单位口服剂量组合物可以被施用，随后是第二单位口服剂量组合物，随后是4小时至6小时后的第三单位口服剂量组合物和第四单位口服剂量组合物，随后是4小时至6小时后的第五单位口服剂量组合物和第六单位口服剂量组合物，在24小时时间段内总共6个单位(即，在24小时时间段内总共1200mg的布洛芬)。在另一个方面中，各自包含布洛芬200mg与法莫替丁的两个单位口服剂量组合物可以一起被施用，随后是4小时至6小时后的第三单位口服剂量组合物和第四单位口服剂量组合物，随后是4小时至6小时后的第五单位口服剂量组合物和第六单位口服剂量组合物，在24小时时间段内总共6个单位(即，在24小时时间段内总共1200mg的布洛芬)。在另一个方面中，各自包含布洛芬200mg与法莫替丁的两个单位口服剂量组合物可以一起被施用，随后是4小时至12小时后的第三单位口服剂量组合物和第四单位口服剂量组合物，在24小时时间段内总共4个单位(由此将布洛芬的每日总剂量减少至800mg)。在另一个方面中，可以施用包含布洛芬200mg与法莫替丁的一个单位口服剂量组合物，随后是4小时至6小时后的第二单位口服剂量组合物，随后是4小时至6小时后的第三单位口服剂量组合物，在24小时时间段内总共3个单位(由此将布洛芬的每日总剂量减少至600mg)。在另一个方面中，可以施用包含布洛芬250mg与法莫替丁的一个单位口服剂量组合物，随后是约8小时后的第二单位口服剂量组合物，随后是约8小时后的第三单位口服剂量组合物，在24小时时间段内总共3个单位(由此将布洛芬的每日总剂量减少至750mg)。在另一个方面中，可以施用包含布洛芬400mg与法莫替丁的一个单位口服剂量组合物，随后是4小时至12小时后的第二单位口服剂量组合物，在24小时时间段内总共2个单位(即，在24小时时间段内总共800mg的布洛芬)。在另一个方面中，各自包含布洛芬150mg与法莫替丁的两个单位口服剂量组合物可以一起被施用，随后是4小时至12小时后的第三单位口服剂量组合物和第四单位口服剂量组合物，在24小时时间段内总共6个单位(即，在24小时时间段内总共900mg的布洛芬)。
[0140]
在另一个方面中，可以施用至人类的单位口服剂量组合物的数目可以在2天或3天时间段内变化，这取决于急性疼痛的持续时间和严重程度以及受试者对疼痛缓解的需要。单位口服剂量组合物可以根据需要在每个24小时时间段内以多次施用被施用至人类。取决于单位口服剂量组合物中布洛芬的剂量规格，例如，用于治疗严重急性疼痛的在3天内服用的布洛芬的总量可以从可以施用的布洛芬的最大总量(即，总共3,600mg)被减少。在一个方面中，在第一个24小时时间段内，可以施用各自包含200mg的布洛芬的两个单位口服剂量组合物，随后是4小时至6小时后的另一个2单位剂量的单位剂量组合物，随后是4小时至6小时
后的另一个2单位剂量的单位剂量组合物，总共6个单位(即，1200mg的布洛芬)；随后是在第二个24小时时间段内的总共2个单位(即，400mg的布洛芬)；随后是在第三个24小时时间段内的一个单位(200mg)，在3天内总共1,800mg的布洛芬(即，少服用50％的布洛芬)。在每种情况下，如上文讨论的，当与单独的布洛芬相比时，单位口服剂量组合物在发展布洛芬引起的胃灼热的所述人类中提供增强的疼痛减轻；结果是，当所述人类使用单位口服剂量组合物时，布洛芬的总量每天并且在3天内被减少。
[0141]
单位口服剂量组合物可以以多种方式包装。通常，用于分发的物品包括容器，该容器包含呈适当形式的单位口服剂量组合物。合适的容器是本领域技术人员熟知的并且包括诸如瓶(塑料的和玻璃的)、小袋、箔泡罩包装等的材料。容器还可以包括防干扰组件(tamper proof assemblage)以防止轻率地进入包装的内容物。此外，容器通常在其上放置描述容器的内容物和任何适当的警告或说明的标签。
[0142]
单位口服剂量组合物可以按需要存在于包装或分配器装置中，该包装或分配器装置可以包含一个或更多个单位剂型。包装可以例如包括金属箔或塑料箔，诸如泡罩包装。包装或分配器装置可以附有施用说明。包装或分配器还可以以规范药物制造、使用或销售的政府机构规定的形式附有与容器相关的公告，该公告反映了人类或兽医施用的药物形式被该机构批准。例如，这样的公告可以是美国食品和药物管理局批准的非处方药物的标签或批准的产品插页。还可以制备包含所公开的化合物(在相容药物载体中配制)的药物组合物，该药物组合物放置在适当的容器中，并且标记用于治疗指示的状况。
[0143]
方面方面1.一种用于降低需要服用布洛芬进行急性疼痛的治疗的人类的胃灼热的严重程度和/或发生胃灼热的风险的方法，其中所述人类在口服施用单位口服剂量组合物之前没有正在经历胃灼热，所述方法包括向所述人类口服施用所述单位口服剂量组合物，所述单位口服剂量组合物包含(i)剂量为每单位口服剂量组合物约50mg至约400mg的布洛芬，和(ii)剂量为每单位口服剂量组合物约3mg至约20mg的法莫替丁，
[0144]
其中在所述单位口服剂量组合物施用至所述人类的45分钟内的指定时间，所述单位口服剂量组合物中的法莫替丁在所述人类体内的溶出速率大于在相同指定时间所述单位口服剂量组合物中的布洛芬在所述人类体内的溶出速率。
[0145]
方面2.根据方面1所述的方法，其中在所述单位口服剂量组合物施用至所述人类之后约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟或45分钟，所述单位口服剂量组合物中的法莫替丁具有的溶出速率比布洛芬的溶出速率大约10％至约30％。
[0146]
方面3.根据方面1所述的方法，其中所述单位口服剂量组合物中的法莫替丁在所述单位口服剂量组合物施用至所述人类之后约10分钟具有一定溶出速率，这比所述单位口服剂量组合物中的布洛芬在所述单位口服剂量组合物施用至所述人类之后达到相同溶出速率所需要的时间早约5分钟至小于10分钟。
[0147]
方面4.根据方面1所述的方法，其中所述单位口服剂量组合物中的法莫替丁在所述单位口服剂量组合物施用至所述人类之后约15分钟具有一定溶出速率，这比所述单位口服剂量组合物中的布洛芬在所述单位口服剂量组合物施用至所述人类之后达到相同溶出速率所需要的时间早约5分钟至约10分钟。
[0148]
方面5.根据方面1所述的方法，其中所述单位口服剂量组合物中的法莫替丁在所述单位口服剂量组合物施用至所述人类之后约20分钟具有一定溶出速率，这比所述单位口
服剂量组合物中的布洛芬在所述单位口服剂量组合物施用至所述人类之后达到相同溶出速率所需要的时间早约5分钟至约15分钟。
[0149]
方面6.根据方面1所述的方法，其中所述单位口服剂量组合物中的法莫替丁在所述单位口服剂量组合物施用至所述人类之后约30分钟具有一定溶出速率，这比所述单位口服剂量组合物中的布洛芬在所述单位口服剂量组合物施用至所述人类之后达到相同溶出速率所需要的时间早约5分钟至约25分钟。
[0150]
方面7.根据方面1所述的方法，其中所述单位口服剂量组合物中的法莫替丁在所述单位口服剂量组合物施用至所述人类之后约45分钟具有一定溶出速率，这比所述单位口服剂量组合物中的布洛芬在所述单位口服剂量组合物施用至所述人类之后达到相同溶出速率所需要的时间早约5分钟至约40分钟。
[0151]
方面8.根据方面1所述的方法，其中所述单位口服剂量组合物包括双层片剂，所述双层片剂包含法莫替丁的第一层和包含布洛芬的第二层，其中法莫替丁包括微粒、纳米颗粒或其组合。
[0152]
方面9.根据方面1-8中任一项所述的方法，其中所述单位口服剂量组合物包含芯，所述芯包含布洛芬，所述布洛芬被法莫替丁的层包围，其中法莫替丁包括微粒、纳米颗粒或其组合。
[0153]
方面10.根据方面8或9所述的方法，其中法莫替丁具有约1微米至约1,000微米的平均粒度。
[0154]
方面11.根据方面8或9所述的方法，其中法莫替丁具有约10纳米至约1,000纳米的平均粒度。
[0155]
方面12.根据方面1-11中任一项所述的方法，其中所述单位口服剂量组合物不包括释放延迟剂或肠溶包衣。
[0156]
方面13.根据方面1-12中任一项所述的方法，其中当与不存在所述法莫替丁的情况下向所述人类口服施用相同口服剂量规格的所述布洛芬相比时，所述单位剂量组合物在所述人类中提供胃灼热严重程度的降低和/或发生胃灼热的风险的降低。
[0157]
方面14.根据方面1-12中任一项所述的方法，其中当与向所述人类施用的相同口服剂量规格的布洛芬所引起的胃灼热后口服施用相同口服剂量规格的所述法莫替丁相比时，所述单位剂量组合物在所述人类中提供胃灼热严重程度的降低。
[0158]
方面15.根据方面1-14中任一项所述的方法，其中所述急性疼痛包括炎症的急性疼痛、风湿性或关节炎性状况的急性疼痛或僵硬、关节炎的轻微疼痛、急性关节和身体疼痛、急性肌肉痛和劳损、痛经、韧带扭伤的急性疼痛、急性背痛、由于普通感冒引起的轻微痛和疼痛、由于发热引起的轻微痛和疼痛、急性头痛、小手术的急性疼痛、急性牙痛、与轻微痛和疼痛相关时的偶尔失眠，或它们的任何组合。
[0159]
方面16.根据方面1-15中任一项所述的方法，其中当与不存在所述法莫替丁的情况下向所述人类口服施用相同剂量规格的所述布洛芬相比时，所述单位口服剂量组合物在所述人类中提供增强的疼痛减轻。
[0160]
方面17.根据方面1-15中任一项所述的方法，其中当与不存在所述法莫替丁的情况下向所述人类施用相同剂量规格的所述布洛芬相比时，所述单位口服剂量组合物在所述人类中还提供增强的退热。
[0161]
方面18.根据方面1-17中任一项所述的方法，其中布洛芬是每单位口服剂量组合物约150mg至约400mg。
[0162]
方面19.根据方面1-17中任一项所述的方法，其中布洛芬是每单位口服剂量组合物约200mg。
[0163]
方面20.根据方面1-17中任一项所述的方法，其中法莫替丁是每单位口服剂量组合物约3mg至约20mg。
[0164]
方面21.根据方面1-17中任一项所述的方法，其中法莫替丁是每单位口服剂量组合物约10mg。
[0165]
方面22.根据方面1-17中任一项所述的方法，其中法莫替丁是每单位口服剂量组合物约6.67mg或约13.33mg。
[0166]
方面23.根据方面1-17中任一项所述的方法，其中布洛芬是每单位口服剂量组合物约150mg至约400mg，并且法莫替丁是每单位口服剂量组合物约3mg至约20mg。
[0167]
方面24.根据方面1-17中任一项所述的方法，其中布洛芬是每单位口服剂量组合物约200mg，并且法莫替丁是每单位口服剂量组合物约3mg至约20mg。
[0168]
方面25.根据方面1-17中任一项所述的方法，其中布洛芬是每单位口服剂量组合物约150mg至约400mg，并且法莫替丁是每单位口服剂量组合物约3.33mg或约13.33mg。
[0169]
方面26.根据方面1-17中任一项所述的方法，其中布洛芬是每单位口服剂量组合物约250mg，并且法莫替丁是每单位口服剂量组合物约10mg至约13.33mg。
[0170]
方面27.根据方面1-26中任一项所述的方法，其中所述单位口服剂量组合物还包含以约50mg至约500mg的剂量的对乙酰氨基酚。
[0171]
方面28.根据方面1-27中任一项所述的方法，其中所述单位口服剂量组合物还包含以约5mg至约50mg的剂量的盐酸苯海拉明或柠檬酸苯海拉明。
[0172]
方面29.一种单位口服剂量组合物，包含(i)剂量为每单位口服剂量组合物约50mg至约400mg的布洛芬，和(ii)剂量为每单位口服剂量组合物约3mg至约20mg的法莫替丁，其中在所述单位口服剂量组合物施用至人类的45分钟内的指定时间，所述单位口服剂量组合物中的法莫替丁在所述人类体内的溶出速率大于在相同指定时间所述单位口服剂量组合物中的布洛芬在所述人类体内的溶出速率。
[0173]
方面30.根据方面29所述的单位口服剂量组合物，其中在所述单位口服剂量组合物施用至所述人类之后约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟或45分钟，所述单位口服剂量组合物中的法莫替丁具有的溶出速率比布洛芬的溶出速率大约10％至约30％。
[0174]
方面31.根据方面29所述的单位口服剂量组合物，其中所述单位口服剂量组合物中的法莫替丁在所述单位口服剂量组合物施用至所述人类之后约10分钟具有一定溶出速率，这比所述单位口服剂量组合物中的布洛芬在所述单位口服剂量组合物施用至所述人类之后达到相同溶出速率所需要的时间早约5分钟至小于10分钟。
[0175]
方面32.根据方面29所述的单位口服剂量组合物，其中所述单位口服剂量组合物中的法莫替丁在所述单位口服剂量组合物施用至所述人类之后约15分钟具有一定溶出速率，这比所述单位口服剂量组合物中的布洛芬在所述单位口服剂量组合物施用至所述人类之后达到相同溶出速率所需要的时间早约5分钟至约10分钟。
[0176]
方面33.根据方面29所述的单位口服剂量组合物，其中所述单位口服剂量组合物中的法莫替丁在所述单位口服剂量组合物施用至所述人类之后约20分钟具有一定溶出速率，这比所述单位口服剂量组合物中的布洛芬在所述单位口服剂量组合物施用至所述人类之后达到相同溶出速率所需要的时间早约5分钟至约15分钟。
[0177]
方面34.根据方面29所述的单位口服剂量组合物，其中所述单位口服剂量组合物中的法莫替丁在所述单位口服剂量组合物施用至所述人类之后约30分钟具有一定溶出速率，这比所述单位口服剂量组合物中的布洛芬在所述单位口服剂量组合物施用至所述人类之后达到相同溶出速率所需要的时间早约5分钟至约25分钟。
[0178]
方面35.根据方面29所述的单位口服剂量组合物，其中所述单位口服剂量组合物中的法莫替丁在所述单位口服剂量组合物施用至所述人类之后约45分钟具有一定溶出速率，这比所述单位口服剂量组合物中的布洛芬在所述单位口服剂量组合物施用至所述人类之后达到相同溶出速率所需要的时间早约5分钟至约40分钟。
[0179]
方面36.根据方面29-35中任一项所述的单位口服剂量组合物，其中所述单位口服剂量组合物包括双层片剂，所述双层片剂包含法莫替丁的第一层和包含布洛芬的第二层，其中法莫替丁包括微粒、纳米颗粒或其组合。
[0180]
方面37.根据方面29-35中任一项所述的单位口服剂量组合物，其中所述单位口服剂量组合物包含芯，所述芯包含布洛芬，布洛芬由法莫替丁的层包围，其中法莫替丁包括微粒、纳米颗粒或其组合。
[0181]
方面38.根据方面37所述的单位口服剂量组合物，其中法莫替丁具有约1微米至约1,000微米的平均粒度。
[0182]
方面39.根据方面37所述的单位口服剂量组合物，其中法莫替丁具有约10纳米至约1,000纳米的平均粒度。
[0183]
方面40.根据方面29-39中任一项所述的单位口服剂量组合物，其中所述单位口服剂量组合物不包括释放延迟剂或肠溶包衣。
[0184]
方面41.根据方面29-40中任一项所述的单位口服剂量组合物，其中布洛芬是每单位口服剂量组合物约150mg至约400mg。
[0185]
方面42.根据方面29-40中任一项所述的单位口服剂量组合物，其中布洛芬是每单位口服剂量组合物约200mg。
[0186]
方面43.根据方面29-40中任一项所述的单位口服剂量组合物，其中法莫替丁是每单位口服剂量组合物约3mg至约20mg。
[0187]
方面44.根据方面29-40中任一项所述的单位口服剂量组合物，其中法莫替丁是每单位口服剂量组合物约10mg。
[0188]
方面45.根据方面29-40中任一项所述的单位口服剂量组合物，其中法莫替丁是每单位口服剂量组合物约6.67mg或约13.33mg。
[0189]
方面46.根据方面29-40中任一项所述的单位口服剂量组合物，其中布洛芬是每单位口服剂量组合物约150mg至约400mg，并且法莫替丁是每单位口服剂量组合物约3mg至约20mg。
[0190]
方面47.根据方面29-40中任一项所述的单位口服剂量组合物，其中布洛芬是每单位口服剂量组合物约200mg，并且法莫替丁是每单位口服剂量组合物约3mg至约20mg。
[0191]
方面48.根据方面29-40中任一项所述的单位口服剂量组合物，其中布洛芬是每单位口服剂量组合物约150mg至约400mg，并且法莫替丁是每单位口服剂量组合物约3.33mg或约13.33mg。
[0192]
方面49.根据方面29-40中任一项所述的单位口服剂量组合物，其中布洛芬是每单位口服剂量组合物约250mg，并且法莫替丁是每单位口服剂量组合物约10mg至约13.33mg。
[0193]
方面50.根据方面29-49中任一项所述的单位口服剂量组合物，其中所述单位口服剂量组合物还包含以约50mg至约500mg的剂量的对乙酰氨基酚。
[0194]
方面51.根据方面29-50中任一项所述的单位口服剂量组合物，其中所述单位口服剂量组合物还包含以约5mg至约50mg的剂量的盐酸苯海拉明或柠檬酸苯海拉明。
[0195]
在整个本技术中，引用多篇出版物。这些出版物的公开内容由此通过引用以其整体并入本技术中，以便更充分地描述本文描述的化合物、组合物和方法。
[0196]
可以对本文描述的化合物、组合物和方法进行多种修改和变化。考虑到说明书和本文公开的化合物、组合物和方法的实践，本文描述的化合物、组合物和方法的其他方面将是明显的。意图说明书和实施例被认为是示例性的。