MTORC1调节剂及其用途的制作方法

背景技术：

1、雷帕霉素(rapamycin)的治疗潜力已在从阿尔茨海默氏病和帕金森氏病到糖尿病和心血管疾病的许多慢性疾病中得到证实。然而，雷帕霉素用于长期治疗的禁止性安全性概况已限制它用于治疗各种疾病的用途。作为一种fda核准的化合物，雷帕霉素抑制mtor信号传导，从而导致许多物种的寿命延长，但它可诱导不利影响，诸如外周性水肿、高胆固醇血症、黏膜溃疡形成、腹痛、头痛、恶心、腹泻、疼痛、便秘、高甘油三酯血症、高血压、肌酐增加、发热、尿路感染、贫血、关节痛和血小板减少。鉴于与雷帕霉素相关的并发症，需要治疗性替代物。

技术实现思路

1、在一方面，本公开提供了一种由式(ia)或(iia)表示的化合物：

2、

3、或其任一者的盐，其中：

4、r1选自和-och3；

5、r2选自氢、羟基和任选取代的c1-c6烷氧基，其中所述c1-c6烷氧基上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c2-c6烷氧基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中所述碳环或杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、卤代烷基、羟基c1-c6烷基、烷氧基和烷氧基c1-c6烷基；

6、r3选自氢、羟基和任选取代的c1-c6烷氧基，其中所述c1-c6烷氧基上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c2-c6烷氧基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中所述碳环或杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、卤代烷基、羟基c1-c6烷基、烷氧基和烷氧基c1-c6烷基；

7、r4选自-o-(ch2)0-1t和-o-ch(ch3)2；

8、t是任选取代的3-6元杂环烷基，其中取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、卤代烷基、羟基c1-c6烷基、烷氧基和烷氧基c1-c6烷基；

9、q1和q3独立地选自-o-、-oc(＝o)nr41-、-s-和-nr40-；

10、q2选自任选取代的c3-6碳环、任选取代的3-8元杂环、-or34、-(o-ch2-(ch2)p)n-w和-n(r39)2，其中c3-6碳环和3-8元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、卤代烷基、羟基c1-c6烷基、烷氧基和烷氧基c1-c6烷基；

11、q4选自任选取代的c3-6碳环、任选取代的3-8元杂环和-or42，其中c3-6碳环和3-8元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、卤代烷基、羟基c1-c6烷基、烷氧基和烷氧基c1-c6烷基；

12、r30、r31、r35和r36独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、卤代烷基、羟基c1-c6烷基、烷氧基和烷氧基c1-c6烷基；

13、每个r32、r33、r37和r38独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、卤代烷基、羟基c1-c6烷基、烷氧基和烷氧基c1-c6烷基；

14、每个r34选自氢、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中c1-c6烷基、碳环和杂环上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷氧基、碳环和杂环；

15、每个r39选自氢、c1-c6烷基、卤代烷基和烷氧基c1-c6烷基；

16、每个r40选自氢和任选取代的c1-c6烷基，其中取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c2-c6烷氧基、碳环和杂环；并且

17、每个r41选自氢和任选取代的c1-c6烷基，其中取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c2-c6烷氧基、碳环和杂环；

18、每个r42选自氢、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中c1-c6烷基、碳环和杂环上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷氧基、碳环和杂环；

19、每个p选自1或2；

20、n选自2-4；并且

21、w选自-oh和-och3。

22、在某些方面，本公开提供了一种由式(iii-a)或(iii-c)表示的化合物：

23、

24、或其盐，其中：

25、r1’选自-oh、和-och3；

26、r4选自-o-(ch2)0-1t和-o-ch(ch3)2；

27、t是任选取代的3-6元杂环烷基，其中取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、卤代烷基、羟基c1-c6烷基、烷氧基和烷氧基c1-c6烷基；

28、q1和q3独立地选自-o-、-oc(＝o)nr41-、-s-和-nr40-；

29、q2选自任选取代的c3-6碳环、任选取代的3-8元杂环、-or34、-(o-ch2-(ch2)p)n-w和-n(r39)2，其中c3-6碳环和3-8元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、卤代烷基、羟基c1-c6烷基、烷氧基和烷氧基c1-c6烷基；

30、q4选自任选取代的c3-6碳环、任选取代的3-8元杂环和-or42，其中c3-6碳环和3-8元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、卤代烷基、羟基c1-c6烷基、烷氧基和烷氧基c1-c6烷基；

31、r30、r31、r35和r36独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、卤代烷基、羟基c1-c6烷基、烷氧基和烷氧基c1-c6烷基；

32、每个r32、r33、r37和r38独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷基、卤代烷基、羟基c1-c6烷基、烷氧基和烷氧基c1-c6烷基；

33、每个r34选自氢、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中c1-c6烷基、碳环和杂环上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷氧基、碳环和杂环；

34、每个r39选自氢、c1-c6烷基、卤代烷基和烷氧基c1-c6烷基；

35、每个r40选自氢和任选取代的c1-c6烷基，其中取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c2-c6烷氧基、碳环和杂环；并且

36、每个r41选自氢和任选取代的c1-c6烷基，其中取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c2-c6烷氧基、碳环和杂环；

37、每个r42选自氢、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中c1-c6烷基、碳环和杂环上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、c1-c6烷氧基、碳环和杂环；

38、每个p选自1或2；

39、n选自2-4；并且

40、w选自-oh和-och3。

41、在某些方面，本公开提供了一种式(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(iib)、(iic)、(iii-a)、(iii-b)、(iii-c)、(iii-d)、(iii-e)、(iii-f)、(iii-g)或(iii-h)的化合物或其任一者的盐。

42、在某些方面，本公开提供了一种药物制剂，所述药物制剂包含式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(iia)、(iib)、(iic)、(iii-a)、(iii-b)、(iii-c)、(iii-d)、(iii-e)、(iii-f)、(iii-g)或(iii-h)的化合物或其任一者的盐以及药学上可接受的赋形剂。

43、在某些方面，本公开提供了用于使用式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(iia)、(iib)、(iic)、(iii-a)、(iii-b)、(iii-c)、(iii-d)、(iii-e)、(iii-f)、(iii-g)或(iii-h)的化合物的药物制剂治疗mtor病的方法。

44、援引并入

45、本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文，所述引用的程度就好像已具体地和单独地指出将每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用并入一样。如果通过引用并入本文的出版物和专利或专利申请与说明书中含有的公开内容相抵触，那么说明书意图替代和/或优先于任何这种抵触材料。