治疗SARS-COV-2、其它病毒性疾病和癌症的OHPP配制的氯硝柳胺的制作方法

本发明一般涉及药物制剂，其基本上增加氯硝柳胺或其药学上可接受的盐对于各种递送途径的生物利用度。新近增强的制剂还基本上扩展了氯硝柳胺的治疗应用。药物组合物及其使用方法在本公开内容的范围内。

背景技术：

1、本节介绍了可以帮助促进本公开内容的更好理解的各方面。相应地，这些陈述应从这个角度来阅读，而不应理解为承认哪些是或不是现有技术。

2、氯硝柳胺是用于治疗绦虫侵染的商购可得的药品。然而，由于差溶解度，剂量较高，通常为1000至2000mg。最近以来，已发现氯硝柳胺具有作为抗病毒治疗的潜在益处。例如，在所有潜在的covid-19治疗药物中，由于其证实的抑制sars-cov-2病毒的高(体外)功效及其作为fda批准药物的状态(尽管目前已停止)，氯硝柳胺具有极大的潜力。然而，氯硝柳胺是差水溶性的，这阻碍了其在人体中的有效和一致的吸收。因此，需要目前可用的具有更高溶解度的氯硝柳胺制剂。

3、phytoption的ohpp(辛烯基琥珀酸酯羟丙基植物糖原)使氯硝柳胺的溶解度增加至多于>5,000倍，这是先导商业增溶剂(hpmc-as，)的至少50倍。重要的是，ohpp配制的氯硝柳胺可以有效地释放到细胞中，以提供生物学功效。

4、更高和更一致的生物利用度是ohpp配制的氯硝柳胺的优点。氯硝柳胺是bcs ii类药物(高渗透性、低溶解度)，并且因此改善氯硝柳胺吸收的最有效方法是增加其溶解度。因此，ohpp方法相对于目前的配制方法，能够基本上改善氯硝柳胺的生物利用度。

5、jeon等人(2020)和gassen等人(2020)的两项独立研究已显示了氯硝柳胺抑制sars-cov-2的强功效，分别报告了0.28μm(92ng/ml)和0.17μm(56ng/ml)的ic50值。schweizer等人(2018)的一项临床研究突出显示了当给予非增溶的氯硝柳胺的经口剂量时的两个问题：(1)阻止药物在患者中有效的血浆浓度的很大差异，以及(2)主要与gi道有关的副作用。这两个问题均被认为起因于试验中使用的氯硝柳胺的低溶解度。相比之下，纳米配制的氯硝柳胺的临床前评估(lin等人，2016)显示了，可溶性氯硝柳胺不仅增加了经口生物利用度，而且对于小鼠在100mg/kg的经口剂量下压制了肿瘤生长，而无明显毒性；然而，它们的配制是非常复杂的，且对于大量制造或使用不可行。

6、还存在显示氯硝柳胺对其它病毒有效的其它出版物，所述其它病毒包括流感病毒、登革热病毒、寨卡病毒、sars-cov病毒、基孔肯雅病毒等。由于差溶解度的相同原因，关于氯硝柳胺作为针对这些病毒感染的潜在治疗的研究由于显著的生物利用度挑战而尚未进行。

7、基于这些数据，ohpp配制的氯硝柳胺可以达到氯硝柳胺的期望血浆浓度，伴随基本上增强的一致性和减少的药物剂量，以减轻副作用。这些因素可极大地改善基于氯硝柳胺的药剂的治疗窗口，以用于各种年龄、性别和健康状况的广泛范围的covid-19患者，和治疗其它病毒性疾病。

8、到2021年4月21日，covid-19大流行已在全球造成超过1.43亿人感染和超过300万人死亡(worldometers)。在临床评估的治疗剂中，瑞德西韦已显示了前景，但具有有限的功效(beigel等人，2020)，而羟氯喹的使用已引起了关注(watson等人，2020)。随着世界经济的重新开放，存在关于开发具有大得多功效的替代治疗剂的巨大紧迫性。在所有潜在的药物候选物中，氯硝柳胺由于其几十年前已获得批准的fda状态、以及其针对sars-cov-2的高体外效力而脱颖而出。

技术实现思路

1、在本公开内容的一些说明性实施方案中，提供了含有或包含辛烯基琥珀酸酯羟丙基植物糖原(ohpp)和氯硝柳胺的组合物。

2、在本公开内容的其它说明性实施方案中，提供了用于治疗病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的包含ohpp和氯硝柳胺的组合物。

3、在本公开内容的又另外的说明性实施方案中，提供了用于预防病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的包含ohpp和氯硝柳胺的组合物。

4、在本公开内容的再另外的方面，提供了用于治疗前列腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌或其它类型的癌症的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的包含ohpp和氯硝柳胺的组合物。

5、在本公开内容的进一步的方面，提供了包含ohpp和氯硝柳胺以及一种或多种另外的活性剂的组合物。

6、在本公开内容的又进一步的方面，提供了用于治疗病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的包含ohpp和氯硝柳胺的组合物，并且进一步施用有效量的一种或多种另外的活性剂。

技术特征：

1.一种组合物，其包含高度支化的葡聚糖和氯硝柳胺，或者其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。

2.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物的氯硝柳胺的经口生物利用度是单独作为药物组合物的氯硝柳胺的经口生物利用度的至少2倍。

3.权利要求1-2的组合物，其进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或稀释剂。

4.权利要求1-3的组合物，其中所述组合物配制用于经口递送。

5.权利要求1-2的组合物，其进一步包含一种或多种吸收促进剂，用于进一步改善氯硝柳胺的经口生物利用度。

6.权利要求1-5的组合物，其中所述组合物是丸剂、片剂、胶囊、液体、凝胶或粉末。

7.权利要求1-3的组合物，其中所述组合物用于吸入、鼻内、静脉内、肌内、皮下或皮内递送。

8.权利要求1和2的组合物，其中所述高度支化的葡聚糖是辛烯基琥珀酸酯羟丙基植物糖原(ohpp)。

9.一种用于治疗病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的权利要求1-8的组合物。

10.权利要求9的方法，其中所述病毒感染由选自以下的病毒引起：sars-cov-2、sars-cov、mers-cov、甲型流感、登革热病毒、寨卡病毒、埃博拉病毒、丙型肝炎病毒、日本脑炎病毒、人鼻病毒、基孔肯雅病毒、人腺病毒、eb病毒、其它流感、hiv、脊髓灰质炎病毒、其它病毒或其组合。

11.一种用于治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的权利要求1-8的组合物。

12.权利要求11的方法，其中所述癌症是前列腺癌、肾上腺皮质癌、乳腺癌、结肠癌、神经胶质瘤、头颈癌、白血病、肺癌、骨肉瘤、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌或卵巢癌。

13.权利要求9-12的方法，其中所述患者是动物。

14.权利要求9-12的方法，其中所述患者是人。

15.权利要求9的方法，其中所述病毒是sars-cov-2。

16.一种预防患者中的病毒感染的方法，其包括向患者施用有效量的权利要求1-8的组合物的步骤。

17.权利要求16的方法，其中所述患者是人或动物。

18.权利要求16-17的方法，其中所述病毒感染由选自以下的病毒引起：sars-cov-2、sars-cov、mers-cov、甲型流感、登革热病毒、寨卡病毒、埃博拉病毒、丙型肝炎病毒、日本脑炎病毒、人鼻病毒、基孔肯雅病毒、人腺病毒、eb病毒、其它流感、hiv、脊髓灰质炎病毒、其它病毒及其组合。

19.一种药物组合物，其包含权利要求1-8的组合物和一种或多种另外的药物活性剂。

20.权利要求19的组合物，其中所述一种或多种另外的药物活性剂是抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂和/或抗炎剂。

21.一种用于治疗病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的权利要求1-8的组合物，连同有效量的一种或多种另外的药物活性剂。

22.权利要求21的方法，其中所述一种或多种另外的活性剂是抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂和/或抗炎剂。

23.用于治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的权利要求1-8的组合物，连同有效量的一种或多种另外的药物活性剂。

24.权利要求23的方法，其中所述一种或多种另外的活性剂是抗癌剂。

25.一种用于治疗疾病或病症的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的权利要求1-8的组合物，其中所述疾病或病症是由结核病、炭疽、铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌引起的细菌感染，2型糖尿病，非酒精性脂肪肝病，动脉收缩，子宫内膜异位症，神经性疼痛，类风湿性关节炎，硬皮病样移植物抗宿主病或系统性硬化。

26.一种用于靶向多种信号传导途径和生物过程之一的方法，所述信号传导途径和生物过程包括但不限于氧化磷酸化的解偶联、wnt、mtorc1、stat3、nf-κb、notch、akt/erk/src、ar-v7、c-fos、c-jun、e2f1、c-myc、mglurs、代谢途径、ros、线粒体、ph，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的权利要求1-8的组合物。

27.权利要求1-8的组合物，其中ohpp和氯硝柳胺使用选自以下的方法掺合：喷雾干燥、喷雾冷却、挤出、热熔挤出、匀浆化、研磨例如喷射研磨、低温研磨、球磨和胶体研磨、真空干燥、转筒干燥、薄膜成型、表面涂布、打印、3d打印、多层成型、高强度共混、共结晶、剂型的个性化制造以及不同程序的组合。

技术总结
本发明一般涉及药物制剂，其基本上增加氯硝柳胺或其药学上可接受的盐对于各种递送途径的生物利用度用于治疗目的。新近增强的制剂还基本上扩展了氯硝柳胺的潜在治疗应用。药物组合物及其使用方法在本公开内容的范围内。

技术研发人员：Y·姚,J·J·张
受保护的技术使用者：普渡研究基金会
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13