显示优异防腐效力的液态医药组合物的制作方法

本发明涉及显示优异防腐效力的、包含n-(2-乙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己甲酰胺或其盐而成的液态组合物。

背景技术：

1、已知n-(2-乙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己甲酰胺或其盐具有磷脂酶a2抑制作用，作为消炎药或抗胰腺炎药的有效成分是有用的(专利文献1)。

2、还已知含有n-(2-乙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己甲酰胺或其盐作为有效成分的消化器官疾病、肝疾病、肺功能衰竭或休克的治疗剂或预防剂(专利文献2、3、4、5)。

3、此外，在上述专利文献1～5中记载了包含上述有效成分而成的注射剂等制剂组合物，在此情况下，还记载了也可以含有苯甲醇这样的抗菌剂。

4、苯甲醇是在注射剂等中广泛使用的抗菌剂，但其抗菌活性的最佳条件为ph小于5，若ph大于8，则几乎没有抗菌活性(非专利文献1)。另一方面，n-(2-乙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己甲酰胺或其盐几乎不溶于ph为5以下的水。因此，与上述专利文献1～5中的记载相反，认为作为用于含有n-(2-乙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己甲酰胺或其盐的组合物的抗菌剂，苯甲醇是不适合的。

5、然而，从使用者的方便性的观点考虑，期望将n-(2-乙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己甲酰胺或其盐制成注射剂等组合物、特别是被填充于可重复使用管形瓶的组合物来长期使用。因此，仍然需要开发增强包含n-(2-乙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己甲酰胺或其盐而成的液态组合物的防腐效力的技术手段。

6、现有技术文献

7、专利文献

8、专利文献1：日本特开平06-263735号公报

9、专利文献2：国际公开2001/056568号

10、专利文献3：国际公开2001/056569号

11、专利文献4：国际公开2001/056570号

12、专利文献5：国际公开2010/137484号

13、非专利文献

14、非专利文献1：handbook of pharmaceutical excipients、eighth edition(2017)、p.105

技术实现思路

1、本申请的发明人此次意外地发现，若n-(2-乙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己甲酰胺或其盐与苯甲醇共存，则苯甲醇即使在不显示抗菌活性的ph下，也显示抗菌活性，增强含有n-(2-乙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己甲酰胺或其盐的液态组合物的防腐效力。

2、需要说明的是，n-(2-乙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己甲酰胺(fuzapladib)由下述式(1)的结构式表示，以下，有时也会简称为式(1)的化合物。

3、[化学式1]

4、

5、因此，本发明的目的在于提供增强了防腐效力的、包含n-(2-乙基磺酰基氨基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己甲酰胺或其盐而成的液态组合物。

6、本发明包含以下的发明。

7、[1]组合物，其是包含式(1)的化合物或其盐、苯甲醇及水而成的液态组合物，前述组合物的ph为8以上。

8、[化学式2]

9、

10、[2]如[1]所述的的组合物，其还包含糖类及根据需要添加的ph调节剂。

11、[3]如[2]所述的的组合物，其中，所述糖类选自由单糖、二糖、多糖及糖醇组成的组中的至少一种。

12、[4]如[2]所述的的组合物，其中，所述ph调节剂为缓冲剂。

13、[5]如[1]～[4]中任一项所述的组合物，其中，液态组合物中的苯甲醇的含量为0.9～3w/v％。

14、[6]如[1]～[5]中任一项所述的组合物，其中，液态组合物中的式(1)的化合物或其盐的含量为0.01～1w/v％。

15、[7]如[1]～[6]中任一项所述的组合物，其用于多次施予。

16、[8]试剂盒，其是用于制造[1]～[7]中任一项所述的组合物的试剂盒，前述试剂盒是包含第1组合物和第2组合物而成的，

17、前述第1组合物是包含式(1)的化合物或其盐而成的，

18、前述第2组合物是包含苯甲醇和水而成的。

19、[9]如[8]所述的的试剂盒，其中，第1组合物是包含糖类及根据需要添加的ph调节剂而成的。

20、[10]如[8]或[9]所述的的试剂盒，其中，相对于第2组合物而言，第2组合物中的苯甲醇的含量为0.9～3w/v％。

21、[11]如[8]～[10]中任一项所述的试剂盒，其中，第1组合物被填充于管形瓶。

22、[12]如[11]所述的的试剂盒，其中，管形瓶是一次性管形瓶或可重复使用管形瓶。

23、[13]如[12]所述的的试剂盒，其中，管形瓶是可重复使用管形瓶。

24、[14][1]～[7]中任一项所述的组合物的制造方法，前述方法包括将第1组合物和第2组合物混合的工序，

25、前述第1组合物是包含式(1)的化合物或其盐而成的，

26、前述第2组合物是包含苯甲醇和水而成的。

27、[15]增强包含式(1)的化合物或其盐而成的液态组合物的防腐效力的方法，前述方法包括使式(1)的化合物或其盐与苯甲醇共存于液态组合物中，使液态组合物的ph为8以上。

28、根据本发明，能够有效地提高包含式(1)的化合物或其盐而成的液态组合物中的防腐效力。因此，本发明的组合物在能够作为用于多次施予的组合物、例如被填充于可重复使用管形瓶的组合物使用上是有利的。

技术特征：

1.组合物，其是包含式(1)的化合物或其盐、苯甲醇及水而成的液态组合物，所述组合物的ph为8以上。

2.如权利要求1所述的组合物，其还包含糖类及根据需要添加的ph调节剂。

3.如权利要求2所述的组合物，其中，所述糖类选自由单糖、二糖、多糖及糖醇组成的组中的至少一种。

4.如权利要求2所述的组合物，其中，所述ph调节剂为缓冲剂。

5.如权利要求1～4中任一项所述的组合物，其中，液态组合物中的苯甲醇的含量为0.9～3w/v％。

6.如权利要求1～5中任一项所述的组合物，其中，液态组合物中的式(1)的化合物或其盐的含量为0.01～1w/v％。

7.如权利要求1～6中任一项所述的组合物，其用于多次施予。

8.试剂盒，其是用于制造权利要求1～7中任一项所述的组合物的试剂盒，所述试剂盒是包含第1组合物和第2组合物而成的，

9.如权利要求8所述的试剂盒，其中，第1组合物是包含糖类及根据需要添加的ph调节剂而成的。

10.如权利要求8或9所述的试剂盒，其中，相对于第2组合物而言，第2组合物中的苯甲醇的含量为0.9～3w/v％。

11.如权利要求8～10中任一项所述的试剂盒，其中，第1组合物被填充于管形瓶。

12.如权利要求11所述的试剂盒，其中，所述管形瓶是一次性管形瓶或可重复使用管形瓶。

13.权利要求1～7中任一项所述的组合物的制造方法，所述方法包括将第1组合物和第2组合物混合的工序，

14.增强包含式(1)的化合物或其盐而成的液态组合物的防腐效力的方法，所述方法包括使式(1)的化合物或其盐与苯甲醇共存于液态组合物中，使液态组合物的ph为8以上。

技术总结
本发明的课题在于增强包含N‑(2‑乙基磺酰基氨基‑5‑三氟甲基‑3‑吡啶基)环己甲酰胺或其盐而成的液态组合物的防腐效力，本发明使用pH为8以上的组合物，其为包含N‑(2‑乙基磺酰基氨基‑5‑三氟甲基‑3‑吡啶基)环己甲酰胺或其盐、苯甲醇及水而成的液态组合物。

技术研发人员：新铜猛
受保护的技术使用者：石原产业株式会社
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13