使用右美托咪啶盐酸盐治疗躁郁症和精神病的制作方法

：本文公开了治疗患有与诸如躁郁症(例如，i型躁郁症和ii型躁郁症)的双相性疾病相关的躁狂、轻躁狂、混合躁狂、忧郁性躁狂或抑郁症的人受试者的方法。本公开还涉及治疗患有与精神分裂症、分裂情感性障碍、抑郁症、痴呆症和诸如躁郁症(例如，i型躁郁症和ii型躁郁症)的双相性疾病相关的精神病的人受试者的方法。

背景技术

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背景技术：

1、躁郁症，也称为躁狂性抑郁症(manic depression/manic depressive disorder)或双相性情感障碍，其为描述一类由以下限定的情绪障碍的精神病学诊断：出现一次或多次异常高涨情绪发作，这在临床上称为躁狂，或者如果程度较轻，则称为轻躁狂。经历躁狂发作的个体还普遍经历抑郁发作或抑郁症状或躁狂和抑郁的特征同时存在的混合发作。同时存在抑郁和狂躁两种症状以及具有应激性的单纯抑郁性症状通常称为烦躁不安或烦燥性情绪。烦燥性情绪状态与不良预后和自杀风险相关。通常，烦燥性情绪状态与重度抑郁发作(抑郁症)或具有混合情绪状态(重度抑郁发作的症状与未上升至符合躁狂诊断标准的水平的躁狂症状)的躁郁症相关。严重情绪障碍可与精神病症状相关。重度抑郁症以及诸如极端躁狂发作的躁郁症可削弱个体的正常判断且经常导致诸如幻想和幻觉的精神病症状。

2、躁狂发作通常在数日至数周的时段内出现，但有可能在数小时内发生，常在清晨数小时内发生。未经治疗的抑郁症或躁狂发作可短至数周或持续长达8至12个月。在罕见情况下，患者具有不间断的持续性病程。急性躁狂发作和混合发作通常与严重行为障碍、身体障碍、功能障碍和认知障碍相关，以上全部障碍均可具有重要的个人影响和社会影响。在大多数情况下，双相性躁狂构成医疗紧急情况，所述医疗紧急情况需要住院以确保患者或他人的直接安全和快速症状减轻(keck，british medical journal，327(7422)，1002-3，2003)。

3、躁郁症的特征在于范围为在疾病初期可在数日病程内突然转换的躁狂发作至抑郁发作的周期性情绪变化。目前，躁郁症通过以下来治疗：当患者的抑郁发作复发时，维持患者的与用抗抑郁剂(三环抗抑郁剂或ssri)进行的辅助性治疗组合的稳定情绪疗法(主要为碳酸锂或抗癫痫药物)，或当患者的躁狂发作复发时，维持患者的与抗精神病药物组合的稳定情绪疗法(liebermann和goodwin，curr.psychiatry rep.2004，6，459-465)。然而，当前疗法与若干限制相关。举例而言，锂的使用具有许多缺点，所述缺点包括确定和维持血液中锂的合适浓度的重要性以及与大量生理疾患相关，所述生理疾患包括甲状腺机能减退、震颤、口腔干燥、增重、排尿频率增加、恶心、性无能、性欲降低、腹泻、肾异常、食欲不振、视觉障碍、癫痫和心律不齐。此外，其它主要药物丙戊酸的使用与肝功能异常相关。需要提供一种用于这种疾患的无任何副作用的改进疗法。

4、精神病为用于其中理性思维和感觉的组成部分受到严重损害的精神状态的一般精神病学术语。基本上，精神病发作涉及脱离实际，常表现为经历多疑、焦虑、恐惧、妄想症、幻觉和幻想。其尤其与精神分裂症、躁郁症(燥狂性抑郁症)、阿尔茨海默(alzheimer′sdisease)、痴呆症、帕金森病(parkinson′s disease)、严重临床抑郁症以及物质滥用和/或酒精滥用相关。可用于治疗精神病的药物(诸如非典型抗精神病药物)具有有限功效且产生锥体束外症状。

5、当前疗法的副作用与有限功效的这种组合产生未满足的庞大需求，需要研发用于躁狂发作，诸如(例如)有需要的受试者的躁狂发作和精神病的改进的治疗性治疗。

技术实现思路

1、本发明人已出人意料地发现，施用α-2肾上腺素性激动剂，尤其施用右美托咪啶(dexmedetomidine)或其盐为用于治疗可能与各种神经性病症相关的疾患(诸如躁狂和精神病)的尤其安全且有效的干预。此外，右美托咪啶或其盐出人意料地安全，这是因为不存在诸如与常规抗精神病疗法相关的迟发性运动障碍和躁狂的相关副作用。有利地，右美托咪啶用作情绪稳定剂，并且由此在双相性患者中产生抗躁狂功效和抗抑郁功效。本发明公开，经由经粘膜途径施用右美托咪啶在所述病症的治疗中提供治疗效用。

2、本公开涉及用于治疗有需要的受试者的躁狂的方法和组合物，所述方法包括将有效量的α-2肾上腺素性激动剂或其药学上可接受的盐施用至受试者。

3、在实施方案中，提供一种治疗有需要的受试者中与患病状态相关的躁狂的方法，所述方法包括将有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐施用至受试者。

4、在实施方案中，提供一种治疗有需要的受试者中与神经精神性病症相关的躁狂的方法，所述方法包括将有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐经口腔粘膜(例如，舌下或经颊)施用至受试者。

5、在实施方案中，提供一种治疗有需要的受试者的躁狂的方法，所述方法包括将有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐经口腔粘膜(例如，舌下或经颊)施用至受试者。在实施方案中，每天将右美托咪啶施用至受试者。在实施方案中，每天在夜间将右美托咪啶施用至受试者。在实施方案中，每天以单剂量形式(例如，每天一次)在夜间将右美托咪啶施用至受试者。在实施方案中，每天以一天一次至六次的形式将右美托咪啶施用至受试者。在实施方案中，治疗有效而不产生明显镇静。在实施方案中，治疗有效而不经历具有临床意义的心血管效应。在实施方案中，受试者处于激动状态。在实施方案中，受试者处于非激动状态。

6、在实施方案中，提供一种治疗有需要的受试者的躁狂的方法，所述方法包括将有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐经口腔粘膜(例如，舌下或经颊)施用至受试者，其中所述受试者处于非激动状态。在实施方案中，每天将右美托咪啶施用至受试者。在实施方案中，每天在夜间将右美托咪啶施用至受试者。在实施方案中，每天以单剂量形式(例如，每天一次)在夜间将右美托咪啶施用至受试者。在实施方案中，每天以一天一次至六次的形式将右美托咪啶施用至受试者。在实施方案中，治疗有效而不产生明显镇静。在实施方案中，治疗有效而不经历临床显著的心血管效应。

7、在实施方案中，本公开提供一种用于治疗有需要的受试者的躁狂的口腔粘膜组合物，所述口腔粘膜组合物包含有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。在实施方案中，每天将右美托咪啶施用至受试者。

8、在实施方案中，口腔粘膜组合物选自由以下组成的组：膜、贴剂、锭剂、凝胶、喷雾剂、片剂、液滴或类似形式。在实施方案中，口腔粘膜组合物为膜。在实施方案中，组合物为舌下膜。在实施方案中，组合物为经颊膜。

9、在实施方案中，提供一种治疗有需要的受试者的躁狂的方法，所述方法包括将有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐肌内施用至受试者。在实施方案中，每天将右美托咪啶施用至受试者。在实施方案中，每天以一天一次至六次的形式将右美托咪啶施用至受试者。在实施方案中，治疗有效而不产生明显镇静。在实施方案中，治疗有效而不经历临床显著的心血管效应。在实施方案中，受试者为激动的。在实施方案中，受试者处于非激动状态。在方面中，受试者烦躁不安。在方面中，受试者患有混合躁狂，其中双相性患者(1型或2型)经历一些躁狂症状以及一些抑郁症状。

10、在实施方案中，提供一种治疗有需要的受试者的躁狂的方法，所述方法包括将有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐肌内施用至受试者，其中所述受试者处于非激动状态。在实施方案中，每天将右美托咪啶施用至受试者。在实施方案中，每天以一天一次至六次的形式将右美托咪啶施用至受试者。在实施方案中，治疗有效而不产生明显镇静。在实施方案中，治疗有效而不经历临床显著的心血管效应。在实施方案中，本公开提供一种用于治疗有需要的受试者的躁狂的肌内组合物，所述组合物包含有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。在实施方案中，每天将右美托咪啶施用至受试者。

11、1型双相性躁狂患者患有与抑郁循环的躁狂发作。相反，2型双相性患者患有轻躁狂发作，但1型双相性和2型双相性均趋于循环至抑郁发作。(goodwin&jameson，第2版.bipolardisorders)。躁狂和轻躁狂情绪发作的诊断性特征为相关睡眠中断。患者报告且经历降低的睡眠需求；即使入睡，也时常仅在夜间睡数小时。先前途径已使用右美托咪啶治疗与这些病症相关的激动，并且据信本公开首次表明可治疗非激动受试者的潜在病症。有利地，本文所公开的方法和组合物可用作情绪稳定剂。情绪稳定剂位减少或预防躁郁症的高涨(躁狂)和低落(抑郁)的药物。诸如锂和丙戊酸的其它情绪稳定剂为已知的，并且通常与诸如鲁拉西酮(lurasidone)的抗精神病药物共施用。但这些途径常诱发或促进躁狂或抑郁，即与本文所探求的结果相反，或其丝毫不起作用。在其它途径中，可将抗抑郁剂施用至双相性患者。同样地，这可促进或产生躁狂，而非治疗躁狂。此外，右美托咪啶使患者中的抑郁正常化。最终，在较长时段(诸如一周、一月或更长)内使用右美托咪啶治疗受试者后，受试者也可表现出改善的睡眠结构，条件为在使用传统途径治疗躁狂或躁郁症时未观察到额外有利治疗益处。因此，右美托咪啶优于其它情绪稳定剂，这是因为其治疗而非提升躁狂，缓解抑郁并且改善睡眠结构(包括延长恢复性深度睡眠的时间)，其可帮助预防情绪变化的发作(情绪稳定化)；即高涨(躁狂、轻躁狂或混合躁狂)或抑郁(抑郁发作)。

12、在实施方案中，提供一种治疗有需要的受试者中与ii型躁郁症(也称为2型躁郁症)相关的轻躁狂的方法，所述方法包括将有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐经口腔粘膜施用至受试者。在实施方案中，每天将右美托咪啶施用至受试者。在实施方案中，每天(例如，一天一次)在夜间将右美托咪啶施用至受试者。在实施方案中，每天以单剂量形式在夜间将右美托咪啶施用至受试者。在实施方案中，每天以一天一次至六次的形式将右美托咪啶施用至受试者。在实施方案中，受试者处于非激动状态。

13、在实施方案中，提供一种治疗有需要的受试者的双相性躁狂的方法，所述方法包括将有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐经口腔粘膜(例如，舌下或经颊)施用至受试者。在实施方案中，每天将右美托咪啶施用至受试者。在实施方案中，治疗有效而不产生明显镇静。在实施方案中，治疗有效而不经历临床显著的心血管效应。在实施方案中，受试者处于非激动状态。在实施方案中，受试者处于激动状态。

14、本公开提供用于治疗有需要的受试者的精神病的方法和组合物，所述方法包括将有效量的α-2肾上腺素性激动剂或其药学上可接受的盐施用至受试者。

15、在实施方案中，提供一种治疗有需要的受试者的精神病的方法，所述方法包括将有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐施用至受试者。

16、在实施方案中，提供一种治疗有需要的受试者的精神病的方法，所述方法包括将有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐经口腔粘膜(舌下或经颊)施用至受试者。在实施方案中，每天将右美托咪啶施用至受试者。在实施方案中，每天在夜间将右美托咪啶施用至受试者。在实施方案中，每天以单剂量形式在夜间将右美托咪啶施用至受试者。在实施方案中，每天以一天一次至六次的形式将右美托咪啶施用至受试者。在实施方案中，治疗有效而不产生明显镇静。在实施方案中，治疗有效而不经历临床显著的心血管效应。在实施方案中，受试者处于非激动状态。

17、在实施方案中，本公开提供一种用于治疗有需要的受试者的精神病的口腔粘膜组合物，所述组合物包含有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。

18、在实施方案中，口腔粘膜组合物选自由以下组成的组：膜、贴剂、锭剂、凝胶、喷雾剂、片剂、液滴或类似形式。在实施方案中，口腔粘膜组合物为膜。在实施方案中，组合物为舌下膜。在实施方案中，组合物为经颊膜。

19、在实施方案中，提供一种治疗有需要的受试者的精神病的方法，所述方法包括将有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐肌内施用至受试者。在实施方案中，每天将右美托咪啶施用至受试者，其中受试者处于非激动状态。

20、在实施方案中，每天以一天一次至六次的形式将右美托咪啶施用至受试者。在实施方案中，治疗有效而不产生明显镇静。在实施方案中，治疗有效而不经历临床显著的心血管效应。

21、在实施方案中，本公开提供一种用于治疗有需要的受试者的精神病的肌内组合物，所述组合物包含有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。

22、在实施方案中，精神病为急性的。在实施方案中，精神病为慢性的。在实施方案中，精神病与诸如神经精神性疾病或病症的疾病状态相关；例如精神分裂症、分裂情感性障碍、抑郁症、痴呆症和躁郁症(例如，i型躁郁症和ii型躁郁症)，任选地为患有重度抑郁发作或另一相关神经精神性病症的受试者的痴呆症或情绪障碍。

23、在实施方案中，精神病与诸如物质滥用病症(例如，酒精、类鸦片和其它物质戒断)的患病状态相关。在实施方案中，精神病与抑郁症相关。在实施方案中，精神病与精神分裂症相关。在实施方案中，精神病与躁郁症相关。在实施方案中，精神病与痴呆症相关。在实施方案中，精神病与帕金森病相关。在实施方案中，受试者处于激动状态。在实施方案中，受试者处于非激动状态。

24、在实施方案中，提供一种治疗有需要的受试者中与神经精神性病症相关的精神病的方法，所述方法包括将有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐经口腔粘膜(舌下或经颊)施用至受试者，其中所述受试者处于非激动状态。

25、在实施方案中，提供一种治疗有需要的受试者中与神经变性病症相关的精神病的方法，所述方法包括将有效量的右美托咪啶或其药学上可接受的盐经口腔粘膜(舌下或经颊)施用至受试者，其中所述受试者处于非激动状态。

26、在本公开的实施方案中，经口腔粘膜施用的右美托咪啶的剂量可通常在约2μg至约300μg的范围内。合适剂量的实例包括：约2μg至约250μg、约2μg至约200μg、约2μg至约190μg、约2μg至约180μg、约3μg至约170μg、约3μg至约160μg、约3μg至约150μg、约4μg至约140μg、约4μg至约120μg、约5μg至约100μg、约5μg至约90μg、约5μg至约85μg、约5μg至约80μg、约5μg至约75μg、约5μg至约70μg、约5μg至约65μg、约5μg至约60μg、约5μg至约55μg、约5μg至约50μg、约5μg至约45μg、约5μg至约40μg、约5μg至约35μg、约5μg至约30μg、约5μg至约25μg、约5μg至约20μg、约5μg至约15μg、约5μg至约10μg、小于10微克(例如，约5、6、7、8或9微克)、约10μg、约12μg、约14μg、约15μg、约16μg、约18μg、约20μg、约30μg、约50μg。剂量可每天施用一次或多次。剂量可每天施用持续较常时间段，持续至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约7天、至少约8天、至少约9天、至少约10天、至少约11天、至少约12天、至少约13天、至少约14天、至少约15天、至少约16天、至少约17天、至少约18天、至少约19天、至少约20天、至少约21天、至少约22天、至少约23天、至少约24天、至少约25天、至少约26天、至少约27天、至少约28天、至少约29天、至少约30天、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月或至少约一年。在实施方案中，剂量施用约2周至约4周，随后是常规抗精神病药物或护理标准(soc)。