用于递送有益剂的微单元系统的制作方法

用于递送有益剂的微单元系统
1.相关申请
2.本技术要求于2020年10月29日提交的第63/107,170号美国临时专利申请的优先权。本文引用的任何专利、公开的申请或其他公开作品的整体内容均通过引用并入。
3.背景
4.有益剂诸如药物、芳香化合物和其他有益剂的递送是通过各种方法递送的。例如，药剂可以通过贴片进行经皮递送。用于空气护理的芳香化合物的组合可以经由液体的热激活或经由浸渍的多孔基材的热激活等来递送。经皮递送药剂已被证明对能够移动穿越皮肤屏障的药物有效。例如，少量的尼古丁可以用将尼古丁悬浮在乙烯-乙酸乙烯酯(eva)共聚物中的经皮贴片进行长时间的递送。参见，例如，葛兰素史克公司的(brentford，uk)。大多数市售的经皮贴片含有具有仅一种药物的基体，或者是兼容储存的药物组合，诸如羟考酮和生育醇。参见，例如，来自phosphagenics，l td.(melbourne，au)的tpm/羟考酮贴片。尽管如此，多组分贴片的功效可能随着时间的推移而降低，因为各组分相互影响。参见，例如，罗格列汀经皮贴片(ucb公司，smyrna，ga)结晶的报告。
5.因为有一些药物或其他有益剂最好是组合使用，所以需要简单(和廉价)的递送系统，其允许从同一递送系统同时递送多种有益剂和其他组分。此外，如果能在一段时间内和/或按需求完成递送，将是有益的。
6.概述
7.本发明通过提供一种有益剂递送系统解决这些需求，由此，有益剂的组合可以从同一装置中递送。另外，本发明的有益剂递送系统允许从同一递送系统中以不同浓度和/或不同体积递送不相容的有益剂。
8.在一个方面，本发明是一种有益剂递送系统，其包括微单元层，该微单元层包括：多个第一类型的微单元，其填充有包含第一有益剂和载体的第一制剂，其中第一制剂的载体包含第一有机溶剂；多个第二类型的微单元，其填充有包含第二有益剂和载体的第二制剂，其中第二制剂的载体包含第二有机溶剂，并且其中第一和第二有益剂不同；多个第三类型的微单元，其不含有任何包含有益剂的制剂。多个第一、第二和第三类型的微单元中的每一个微单元都包括壁和开口。多个第一和第二类型的微单元中的每一个微单元都包括跨越开口的密封层。第一类型的微单元中的至少一个微单元在微单元层中不具有任何相邻的第二类型的微单元的微单元。第一有机溶剂和第二有机溶剂可以相同或不同。每个第一类型的微单元在微单元层中可不具有任何相邻的第二类型的微单元。第一类型的微单元中的至少有一个可通过两个、三个或更多个第三类型的微单元与第二类型的微单元隔开。每个第一类型的微单元可通过两个、三个或更多个第三类型的微单元与第二类型的微单元隔开。多个第三类型的微单元可不包括跨越开口的密封层。多个第一和第二类型的微单元可进一步包括与密封层相邻的粘合剂层。多个第一类型的微单元可进一步包括与密封层相邻的第一多孔扩散层，而多个第二类型的微单元进一步包括与密封层相邻的第二多孔扩散层。第一多孔扩散层的平均孔尺寸可大于第二多孔扩散层的平均孔尺寸。
9.在一个方面，该有益剂递送系统包括微单元层，该微单元层包括：多个第一类型的
微单元，其填充有包含第一有益剂和载体的第一制剂，其中第一制剂的载体包含第一有机溶剂；多个第三类型的微单元，其填充有不含有任何有益剂的第三制剂。每个第一和第三类型的微单元都包括壁和开口。每个第一和第三类型的微单元都包括跨越开口的密封层。有益剂递送系统包括一个或多个第一类型的微单元的段，其中第一类型的微单元的每个段只包括仅第一类型的微单元的微单元，并且其中，与第一类型的微单元的段的任何其他微单元相邻的所有第一类型的微单元的微单元是同一段的成员。第一类型的微单元的至少一个段的周边被第三类型的微单元的微单元所包围。有益剂递送系统可进一步包括多个第二类型的微单元，其填充有包含第二有益剂和载体的第二制剂，其中第二制剂的载体包含第二有机溶剂。每个第二类型的微单元都包括壁和开口，其中每个第二类型的微单元都包括跨越开口的密封层。有益剂递送系统可包括一个或多个第二类型的微单元的段，其中第二类型的微单元的每个段只包括仅第二类型的微单元的微单元，并且与第二类型的微单元的段的任何其他微单元相邻的所有第二类型的微单元的微单元都是同一段的成员。第二类型的微单元的至少一个段的周边可被第三类型的微单元的微单元所包围。第一有机溶剂可以与第二有机溶剂相同或不同。第一类型的微单元中的每一个在微单元层中可不具有任何相邻的第二类型的微单元。多个第一、第二和第三类型的微单元中的每一个可进一步包括邻近密封层的多孔扩散层。多个第一、第二和第三类型的微单元中的每一个可进一步包括粘合剂层，其中，多孔扩散层设置在密封层和粘合剂层之间。
10.有益剂递送系统可用于有益剂的经皮递送，或用于有益剂在任何其他位置的递送。
11.附图简述
12.图1说明有益剂递送系统的一个实施方案，该有益剂递送系统包括多个第一、第二和第三类型的微单元；
13.图2a和2b说明有益剂递送系统的一个实施方案，该有益剂递送系统包括多个第一、第二和第三类型的微单元，包含两种不同的有益剂；
14.图2c说明俯视的有益剂递送系统的一个实施方案，该有益剂递送系统包括多个第一、第二和第三类型的微单元；
15.图2d说明有益剂递送系统的一个实施方案，该有益剂递送系统包括多个第一、第二和第三类型的微单元，包括多孔扩散层，其中至不同微单元的开口被具有不同平均孔尺寸的多孔扩散层跨越；
16.图3说明有益剂递送系统的一个实施方案，该有益剂递送系统包括两个第一类型的微单元的段，所述两个第一类型的微单元的段都被第三类型的微单元的微单元包围；
17.图4显示用于使用辊对辊方法制造用于本发明的微单元的方法；
18.图5a和5b详细说明通过涂覆有热固性前体的导体膜的光掩模使用光刻曝光来制造用于有益剂递送系统的微单元；
19.图5c和5d详细说明供选择的实施方案，其中使用光刻技术制造用于有益剂递送系统的微单元。在图5c和5d中，使用了顶部曝光和底部曝光的组合，允许在一个横向方向的壁通过顶部光掩模曝光来固化，而在另一个横向方向的壁通过不透明的基底导体膜的底部曝光来固化；
20.图6a-6d说明填充和密封待用于有益剂递送系统的微单元阵列的步骤；
21.图7a说明用于递送芳香剂的系统的照片；
22.图7b说明具有不含有任何制剂的微单元的段的有益剂递送系统。
23.详述
24.本发明提供一种有益剂递送系统，由此，有益剂可随时间释放和/或各种不同的有益剂可从同一系统递送和/或不同浓度的有益剂可从同一系统递送。本发明非常适合于向患者经皮递送药物。然而，一般地，本发明可用于在表面和空间中递送有益剂。例如，本发明可在运输过程中向马递送镇静剂。该有益剂递送系统包括多个微单元，其中微单元填充有包含有益剂的介质。微单元包括开口，该开口被多孔扩散层跨越。微单元阵列可装载有不同的有益剂和其他成分，从而提供一种用于根据需要和在一段时间内递送不同的或互补的有益剂和其他成分的机制。多孔扩散层可邻近密封层存在。
25.有益剂递送系统也可以结合到智能包装的结构壁中。这种递送系统使抗氧化剂长期释放到含有新鲜蔬菜的包装中成为可能。这种“智能”包装将极大地改善某些食品或其他物品的保质期，并且其将仅需要用于维持新鲜度所需的抗氧化剂量，直到包装被打开。因此，同样的包装可用于在当地、全国或全球分售的物品。有益剂递送系统还可以经由膜在许多其他用途中递送有益剂，诸如在芳香材料(空气护理)上，在表面的抗微生物化合物等。
26.术语“有益剂”包括药物、化妆品、芳香剂、抗微生物剂、抗氧化剂和其他有益剂。它还包含增强、激活或改善有益剂的效果或效率的试剂。
27.术语“第一类型的微单元的段”是指仅包含第一类型的微单元的微单元的一组微单元，并且与第一类型的微单元的段的任何其他微单元相邻的所有第一类型的微单元的微单元都是同一段的成员。类似地，术语“第二类型的微单元的段”、“第三类型的微单元的段”等也被定义。也就是说，段是占据一个区域的一组a类型的微单元的微单元，其中该区域中的所有微单元都是同一(a)类型的微单元，并且不存在与该段的任一微单元相邻、属于a类、不是该段的一部分的微单元。
28.术语“相邻的微单元”是指共用壁的有益剂递送系统的微单元。也就是说，相邻的微单元是彼此贴近的微单元。
29.术语“多孔扩散层”包括任何具有0.1nm至100μm的平均孔的膜。
30.提到微单元(或多个微单元)时，术语“填充的”是指微单元(或多个微单元)中存在制剂。它不一定意味着微单元的整个体积都被制剂占据。换句话说，提到微单元(或多个微单元)时，术语“填充的”包括部分填充的微单元(或多个微单元)以及完全“填充的”的微单元(或多个微单元)的概念。类似地，在提到微单元(或多个微单元)时，术语“填充的”是指将制剂添加到微单元(或多个微单元)中。它不一定意味着足够量的制剂被添加到微单元中以占据其整个体积。
31.本发明还提供一种用于在一段时间内简单并低成本地递送有益剂组合的系统。例如，这种递送系统可用作用于正在经历过敏反应的人的紧急递送系统。该系统可包括肾上腺素，以及抗组胺药。该装置可以被施加，然后被触发，以使有益剂迅速通过皮肤。对于在野外旅行时可能暴露于危及生命的过敏原的小孩子来说，该系统作为备用系统可能特别有效。家长可以将该递送系统固定至孩子，并在发生如蜜蜂蜇伤的情况下指示说明激活该装置。由于该装置相对简单，因此，与适当的递送协议的顺应性将大于例如肾上腺素笔。
32.在一个实施方案中，有益剂递送系统包括微单元层。该微单元层包括多个第一类
型的微单元，其填充有包含第一有益剂和载体的第一制剂。第一制剂的载体是第一有机溶剂。该微单元层还包括多个第二类型的微单元，其填充有包含第二有益剂和载体的第二制剂。第二制剂的载体是第二有机溶剂。该微单元层还包括多个第三类型的微单元。所述多个第三类型的微单元不含有任何有益剂制剂。第一类型的微单元中的每一个在微单元层中都没有任何相邻的第二类型的微单元。
33.图1中显示一种有益剂递送系统的概况。该系统包括多个第一类型的微单元11a、多个第二类型的微单元11b和多个第三类型的微单元11c。第一和第二类的每一个微单元都包含介质(也称为内相)，该介质包含有益剂。第一和第二类的每一个微单元都包括壁14和开口；该开口用密封层15密封。密封层15可由例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纤维素、聚(n-异丙基丙烯酰胺)(pnipaam)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(plga)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、无定形尼龙、取向聚酯、对苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚异丁烯或聚苯乙烯构成。有益剂递送系统可另外包括粘合剂层16，该粘合剂层16可包含例如，聚异丁烯、丙烯酸、聚(乙)二醇或硅酮。密封层和粘合剂层是多孔的。第一类型的微单元11a和第二类型的微单元11b被不含有任何包含有益剂的制剂的第三类型的微单元11c隔开。如图1所示，在第三类型的微单元11c的开口处没有密封层。密封组合物15a的材料已经沉积在微单元的与微单元11c的开口相对的一侧。在第一和第二类型的微单元的情况下，密封组合物被施加在填充有包含有益剂的制剂的微单元上。因此，如图1所示，密封组合物形成在每一个单独的第一和第二类型的微单元的开口上(或在其上方作为共同的密封膜)。在不含有包含有益剂的制剂的第三类的微单元的情况下，施加的密封组合物沉积在微单元的与开口侧相对的一侧。包含在微单元11a和11b中的有益剂从有益剂递送系统中被递送通过密封层15和粘合剂层16。有益剂的释放方向17在图1中由箭头表示。
34.如图2a所示，第一微单元11a可包含在包含第一有机溶剂的载体中的第一有益剂12a，而第二微单元11b包含在包含第二有机溶剂的载体中的第二有益剂12b，而第三微单元11c位于微单元11a和11b之间，并且其不包含任何包含有益剂的制剂。在另一个实例中，第一类型的微单元可填充有不含任何载体的第一有益剂和/或第二类型的微单元可填充有不含任何载体的第二有益剂。每一个微单元都是由聚合物基体形成的阵列的一部分，其在下面将更详细地描述。有益剂递送系统一般将包括背衬屏障13，以提供结构支撑和防止水分进入和物理相互作用的保护。微单元由至少1μm高的壁14界定，尽管它们可以高得多，这取决于微单元的期望深度。微单元可以布置成正方形、蜂窝状、圆形等。微单元11a和11b包括多孔密封层15。经常，微单元另外包括粘合剂层16，其对有益剂也是多孔的。粘合剂层16有助于保持有益剂递送系统与表面相邻。如上所解释的，第三类型的微单元11c的密封组合物沉积在与开口侧相对的表面处。
35.图2b说明本发明的有益剂递送系统的一个实例，其中第二类型的微单元11d的微单元比第一类型的微单元11a的微单元具有更小的体积。存在其他的实际选择，其中第二类型的微单元的微单元存在于具有不同体积的有益剂递送系统中。对于第一类型的微单元的微单元和对于第三类型的微单元的微单元也可以如此。这种变化可提供在一段时间内和在特定区域或空间上递送有益剂的另外控制。
36.图2c说明俯视的与图2a类似的微单元系统。多个第一类型的微单元与多个第二类型的微单元被不含有任何包含有益剂的制剂的多个第三类型的微单元隔开。
37.有益剂递送系统还可以包括多孔扩散层，其可以由各种天然或非天然聚合物诸如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纤维素、聚(n-异丙基丙烯酰胺)(pnipaam)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(plga)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、无定形尼龙、取向聚酯、对苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚异丁烯或聚苯乙烯构成。使用具有喷墨或其他流体系统的皮升注射，单个微单元可被填充，以使各种不同的有益剂被包含在有益剂递送系统中。
38.图2d显示有益剂递送系统的另一个实施方案，其中对于不同的微单元，扩散层的孔隙度不同。这可以通过使用不同的聚合物材料和微注射来实现，例如，在密封过程中使用喷墨(如下所述)来实现。这种系统允许单个递送系统在一段时间内给予不同浓度的相同或不同的有益剂。例如，本发明的系统可包括三种微单元37、38、39。微单元38不含有任何包含有益剂的制剂，而微单元37和39包含包含两种不同浓度的有益剂的制剂。然而，用药时间将由扩散层的孔隙度控制。例如，在施加后不久，最高浓度的剂量可通过微单元37经由最多孔的扩散层34递送，随后从微单元39经由第二扩散层35递送较低浓度的剂量。如上所述，密封组合物和形成多孔扩散层34a的组合物被沉积在微单元34a中开口侧的相对侧，该微单元34a是第三类型的微单元的微单元。图2d显示有益剂递送系统的实例，其中第一和第二类型的微单元37和39的密封层15位于微单元的开口表面以下，即在微单元的内部。与密封层相邻的多孔扩散层34和35也可以位于微单元的开口的表面以下，即在微单元的内部。然而，在本发明的不同有益剂递送系统中，密封层和多孔扩散层可以作为共同的膜在微单元的开口的表面以上，即在微单元的外部。在另一个实例中，有益剂递送系统可以包括第一和第二类型的微单元，其中密封层在微单元内，多孔扩散层在微单元外。此外，粘合剂层16也任选地存在。
39.第一类型的微单元可作为一个第一类型的微单元的段存在于有益剂递送系统中。第二类型的微单元也可作为一个第二类型的微单元的段存在于有益剂递送系统中。第一类型的微单元的段可通过第三类型的微单元的段与第二类型的微单元的段隔开。在本发明的其他实施方案中，第一类型的微单元以两个、三个或更多个段的形式出现在有益剂递送系统中，第二类型的微单元也以两个、三个或更多个段的形式出现在系统中，并且第一类型的微单元中的每一个都不具有任何相邻的第二类型的微单元的微单元。第一类型的微单元中的每一个与第二类型的微单元中的任一个微单元可被第三类型的微单元中的至少一个微单元隔开。供选择地，第一类型的微单元中的每一个与第二类型的微单元中的任何一个微单元可以被第三类型的微单元中的至少两个、三个、四个、五个或更多个微单元隔开。
40.各种有益剂的组合都是可能的。微单元可能包含药品、营养品、佐剂、维生素或疫苗。此外，微单元的布置可不是分布式的。相反，微单元可以集群的方式填充，这使得填充和密封更加直接。在其他实施方案中，较小的微单元阵列可用相同的介质，即具有相同浓度的相同有益剂填充，然后将较小的阵列组装成较大的阵列，以制备本发明的递送系统。在其他实施方案中，不同的孔隙度可以与微单元的不同内容物一起使用。例如，一个微单元可包含酶的溶液，并且需要其孔隙足够大以使酶通过的多孔扩散层，而相邻的微单元可包含用于激活酶的底物，但需要具有小得多的孔隙的多孔扩散层以调节底物的递送。
41.在另一个实施方案中，该有益剂递送系统包括第一类型的微单元和第三类型的微单元。第一类型的微单元填充有包含第一有益剂的第一制剂。第三类型的微单元填充有不
含任何有益剂的制剂。两种制剂都可包含有机溶剂。有益剂递送系统可含有两个、三个或更多个第一类型的微单元的段，以及两个、三个或更多个第三类型的微单元的段。至少一个第一类型的微单元的段被第三类型的微单元的微单元所包围。图3显示这种系统的一个实例，其显示具有两个第一类型的微单元的段的有益剂递送系统，这两个第一类型的微单元的段都被第三类型的微单元的微单元所包围。图3显示具有一个第三类型的微单元的段的系统。该有益剂递送系统对于提供受控剂量的有益剂进行经皮递送是很有用的。例如，如果存在于第一类型的微单元中的有益剂是刺激物，那么第一类型的微单元与不含有益剂的第三类型的微单元的微单元的隔开减轻刺激。
42.除了第一和第三类型的微单元外，该实施方案的有益剂递送系统，其中第三类型的微单元包含不含有益剂的制剂，还可包括填充有包含第二有益剂和载体的第二制剂的第二类型的微单元。该载体可包含有机溶剂。有益剂递送系统可含有两个、三个或更多个第二类型的微单元的段以及一个、两个、三个或更多个第三类型的微单元的段。至少一个第一类型的微单元的段被第三类型的微单元的微单元所包围。第一类型的微单元中的每一个在有益剂递送系统的微单元层中不具有任何相邻的第二类型的微单元。
43.在该实施方案中，第一、第二和第三类型的微单元包括开口和跨越该开口的密封层。第一、第二和第三类型的微单元还可包括分别与密封层相邻的第一、第二和第三多孔扩散层。第一、第二和第三类型的微单元还可包括与密封层相邻或与第一、第二和第三多孔扩散层相邻的粘合剂层。密封层可在每一个微单元内形成，或者其可在与每一个微单元开口相邻的微单元的外部形成。在这两种情况下，密封层可被设计成对于每个微单元类型都不同。对于多孔扩散层也是如此。换句话说，密封层和/或多孔扩散层的孔隙度对每一类型的微单元都可以是不同的。这提供对从系统递送的每种有益剂的量的另外控制。控制孔隙度的一种方法是通过平均孔尺寸。控制孔隙度的另一种方法是通过每层(密封层、多孔扩散层和粘合剂层)的厚度。也可以用不同的材料来构建同一系统中不同类型的微单元的这些层。
44.本发明的有益剂递送系统使得递送彼此不相容的有益剂组合成为可能。例如，如果第一有益剂与第二有益剂不相容，并且它们中的一种在另一种存在的情况下降解，并且第一类型的微单元与第二类型的微单元相邻，那么该两种有益剂在它们离开微单元后，在它们扩散通过多孔粘合剂层和/或多孔扩散层时，在它们被递送到有益剂递送系统外之前，可能接触彼此。通过一个或多个第三类型的微单元将第一类型的微单元与第二类型的微单元适当地隔开减轻潜在的降解问题。
45.每个微单元包括壁和开口。微单元可以是方形、圆形或多边形，诸如蜂窝状结构。对于每个第一和第二类型的微单元，开口跨越有密封层。密封层可由各种材料诸如甲基纤维素、羟甲基纤维素、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纤维素、聚(n-异丙基丙烯酰胺)(pnipaam)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(plga)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、无定形尼龙、取向聚酯、对苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚异丁烯，或聚苯乙烯构成。
46.用于构建微单元的技术。微单元可以以分批方法或以连续的辊对辊方法形成，如第6,933,098号美国专利所公开的。后者提供用于制造用于包括有益剂递送和电泳显示器的各种应用的隔室的连续、低成本、高产量制造技术。适合用于本发明的微单元阵列可以采用微压印形成，如图4所述。可将阳模20置于腹板24上方，如图4所示，或置于腹板24下方(未示出)，然而，供选择的布置也是可以的。参见第7,715,088号美国专利，该专利通过引用整
体并入本文。导电基材可通过在变成装置背衬的聚合物基材上形成导体膜21而构建。然后将包含热塑性塑料、热固性塑料或其前体22的组合物涂覆在导体膜上。在高于热塑性或热固性前体层的玻璃化转变温度的温度下，通过辊、板或带形式的阳模压印所述热塑性或热固性前体层。
47.用于制备微单元的热塑性或热固性前体可为多官能丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、乙烯醚、环氧化物和其低聚物或聚合物等。多官能环氧化物与多官能丙烯酸酯的组合对于得到期望的物理-机械性质也是非常有用的。可添加赋予柔性的可交联低聚物，诸如聚氨酯丙烯酸酯或聚酯丙烯酸酯，以改善压印的微单元的抗弯曲性。所述组合物可含有聚合物、低聚物、单体和添加剂，或仅含有低聚物、单体和添加剂。此类材料的玻璃化转变温度(或tg)一般范围为约-70℃至约150℃，优选约-20℃至约50℃。微压印方法通常在高于tg的温度下进行。可使用加热的阳模或模具对其施压的加热外壳基材以控制微压印温度和压力。
48.如图4所示，在前体层硬化期间或之后释放模具以显露微单元阵列23。前体层硬化可通过冷却、溶剂蒸发、辐射交联、热交联或湿交联完成。如果通过uv辐射完成热固性前体的固化，则uv可以从腹板的底部或顶部辐射到透明导体膜上，如两幅图中所示。供选择地，可将uv灯置于模具内部。在此情形下，模具必须为透明的，以使uv光通过预图案化的阳模辐射到热固性前体层上。阳模可通过任何合适的方法，诸如钻石车削法(diamond turn process)或光刻法，继而蚀刻或电镀制备。用于阳模的主模板可通过任何合适的方法，诸如电镀制造。在使用电镀时，以籽金属诸如铬铬镍铁合金薄层(通常为)溅射玻璃基底。然后将模具涂覆一层光刻胶并暴露于uv。将掩模置于uv与光刻胶层之间。光刻胶的曝光区域变得硬化。然后通过用合适的溶剂清洗未曝光区域将其移除。将剩余的硬化光刻胶干燥和再度以籽金属薄层溅射。然后母版准备用于电铸。用于电铸的一般材料为镍钴。供选择地，母版可由镍通过电铸或化学镀镍沉积制成。模具的底板一般为约50至400μm。母版也可使用其他微工程学技术制造，其他微工程学技术包括电子束写入、干法蚀刻、化学蚀刻、激光写入或激光干涉，如“replication techniques for micro-optics”，spie proc.，第3099卷，第76-82页(1997)所述。供选择地，模具可使用塑料、陶瓷或金属通过光机械加工(photomachining)制造。
49.在施加可uv固化树脂组合物之前，可以用脱模剂处理模具，以有助于脱模过程。可uv固化树脂可在分配之前脱气，且可任选地含有溶剂。所述溶剂若存在的话是易蒸发的。可uv固化树脂通过任何合适的手段，诸如涂布、浸渍、浇注等分配到阳模上。分配器可为移动式或固定式。导体膜被可uv固化树脂覆盖。如果必要，则可施加压力以确保树脂与塑料之间适当的结合，并控制微单元底板的厚度。压力可使用层压辊、真空模塑、挤压装置或任何其他类似手段施加。如果阳模为金属的且不透明，则塑料基材通常对于用以固化树脂的光化辐射为透明的。相反，对光化辐射而言，阳模可为透明的和塑料基材可为不透明的。为了将模塑的特征良好地转移至转印片上，导体膜需要具有对可uv固化树脂良好的粘附性，所述可uv固化树脂对模具表面应具有良好的剥离性质。
50.光刻法。微单元也可使用光刻法制造。用以制造微单元阵列的光刻方法在图5a和5b中说明。如图5a和5b所示，微单元阵列40可通过以下制备：将通过已知方法涂覆在导体电极膜42上的可辐射固化材料41a，曝露于通过掩模46的uv光(或供选择的其他形式的辐射、电子束等)，以形成对应于通过掩模46投射的图像的壁41b。基底导体膜42优选被安装在可
包含塑料材料的支撑基材基底腹板43上。
51.在图5a的光掩模46中，深色方形44代表掩模46的不透明区域和深色方形之间的空间代表掩模46的透明区域45。uv通过透明区域45辐射至可辐射固化材料41a上。曝光优选直接实施到可辐射固化材料41a上，即uv不经过基材43或基底导体42(顶部曝光)。为此，基材43和导体42都不需要对于所采用的uv或其他辐射波长是透明的。
52.如图5b所示，曝光区域41b变得硬化，然后通过合适的溶剂或显影剂移除未曝光区域(被掩模46的不透明区域44保护的)以形成微单元47。溶剂或显影剂选自通常用于溶解或降低可辐射固化材料的粘度的那些，诸如甲乙酮(mek)、甲苯、丙酮、异丙醇等。微单元的制备可类似地通过将光掩模置于导体膜/基材支撑腹板下方完成，并且在此情形下，uv光从底部通过光掩模辐射且基材需要对辐射为透明的。
53.成像式曝光。图5c和5d说明通过成像式曝光制备本发明的微单元阵列的又一供选择的方法。当使用不透明导线时，所述导线可用作用于从底部曝光的光掩模。从顶部通过具有垂直于导线的不透明线的第二光掩模的另外曝光形成耐久性微单元壁。图5c说明使用顶部曝光和底部曝光两种原理制造本发明的微单元阵列50。基底导体膜52为不透明的且经线图案化。涂布在基底导体52和基材53上的可辐射固化材料51a从底部通过用作第一光掩模的导线图案52被曝光。从“顶”侧通过具有垂直于导线52的线图案的第二光掩模56进行第二曝光。线54之间的空间55对uv光为基本上透明的。在此方法中，壁材料51b在一个横向定向上由底部向上固化，和在垂直方向上由顶部向下固化，联合形成完整的微单元57。如图5d所示，然后如上所述通过溶剂或显影剂移除未曝光区域以显露微单元57。图5c和5d中所述的技术因此实现具有不同孔隙度的不同壁的构建，如图3所说明的实施方案所需的。
54.微单元可由热塑性弹性体构建，热塑性弹性体具有与微单元良好的相容性且不与电泳介质相互作用。有用的热塑性弹性体的实例包括aba和(ab)n型的二嵌段、三嵌段和多嵌段共聚物，其中a为苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯、丙烯或降冰片烯(norbonene)；b为丁二烯、异戊二烯、乙烯、丙烯、丁烯、二甲基硅氧烷或硫化丙烯；且在所述式中a与b不能相同。数字n≧1，优选为1-10。特别有用的是苯乙烯或ox-甲基苯乙烯的二嵌段或三嵌段共聚物，诸如sb(聚(苯乙烯-b-丁二烯))、sbs(聚(苯乙烯-b-丁二烯-b-苯乙烯))、sis(聚(苯乙烯-b-异戊二烯-b-苯乙烯))、sebs(聚(苯乙烯-b-乙烯/丁烯-b-苯乙烯))、聚(苯乙烯-b-二甲基硅氧烷-b-苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-异戊二烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-异戊二烯-b-α-甲基苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-硫化丙烯-b-α-甲基苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-二甲基硅氧烷-b-α-甲基苯乙烯)。市售的苯乙烯嵌段共聚物，诸如kraton d和g系列(来自kraton polymer，德克萨斯州houston)特别有用。还已经发现，结晶橡胶，诸如聚(乙烯-共-丙烯-共-5-亚甲基-2-降冰片烯)或epdm(乙烯-丙烯-二烯三聚物)橡胶，诸如vistalon 6505(来自exxon mobil，德克萨斯州houston)及它们的接枝共聚物非常有用。
55.热塑性弹性体可溶于与微单元中的显示器流体不混溶且显示比重小于显示器流体的比重的溶剂或溶剂混合物。低表面张力溶剂由于它们比微单元壁和电泳流体更好的润湿性质而优选用于外涂覆组合物。表面张力小于35达因/厘米的溶剂或溶剂混合物是优选的。更优选为表面张力小于30达因/厘米。合适的溶剂包括烷烃(优选c
6-12
烷烃，诸如庚烷、辛烷或来自exxon chemical company的isopar溶剂、壬烷、癸烷和它们的异构物)、环烷烃(优选c
6-12
环烷烃，诸如环己烷与十氢萘等)、烷基苯(优选单或二-c
1-6
烷基苯，诸如甲苯、二
甲苯等)、烷基酯(优选c
2-5
烷基酯，诸如乙酸乙酯、乙酸异丁酯等)和c
3-5
烷基醇(诸如异丙醇等及它们的异构物)。烷基苯与烷烃的混合物特别有用。
56.除了聚合物添加剂，聚合物混合物也可包含润湿剂(表面活性剂)。润湿剂(如来自3m company的fc表面活性剂、来自dupont的zonyl氟表面活性剂、氟丙烯酸酯、氟甲基丙烯酸酯、氟取代的长链醇、全氟取代的长链羧酸及它们的衍生物和来自osi，康涅狄格州greenwich的silwet有机硅表面活性剂)也可包含于组合物中以改善密封剂对微单元的粘附性，且提供更灵活的涂布方法。其他成分，包括交联剂(例如双叠氮化物，诸如4,4
′‑
双叠氮基二苯基甲烷与2,6-二-(4
′‑
叠氮基苯亚甲基)-4-甲基环己酮)、硫化剂(例如二硫化2-苯并噻唑与二硫化四甲基秋兰姆(tetramethylthiuram disulfide))、多官能单体或低聚物(例如己二醇、二丙烯酸酯、三羟甲基丙烷、三丙烯酸酯、二乙烯基苯、邻苯二甲酸二烯丙酯(diallylphthalene))、热引发剂(例如过氧化二月桂酰、过氧化苯甲酰)和光引发剂(例如异丙基噻吨酮(isopropyl thioxanthone)(itx)、来自ciba-geigy的irgacure 651与irgacure 369)对于在外涂覆过程期间或之后通过交联或聚合反应增强密封层的物理-机械性质也非常有用。
57.在制造微单元之后，将它们用合适的有益剂混合物填充。微单元阵列60可通过任何上述方法制备。如图6a-6d的横截面所示，微单元壁61从基材63向上延伸以形成开放的单元。微单元可包括底漆层62以将混合物钝化，并且保持微单元材料不与含有益剂65的混合物相互作用。在填充之前，可将微单元阵列60清洁和消毒，以确保有益剂在使用前不受损。
58.接着用包含有益剂65的混合物64填充微单元。如图6b所示，不同的微单元可包含不同的有益剂。微单元60优选被部分填充，以防止溢流和有益剂的无意混合。在用于递送疏水有益剂的系统中，混合物可基于生物相容的油或某些其他的生物相容的疏水载体。例如，混合物可包含植物油、水果油或坚果油。在其他实施方案中，可使用硅油。然而，混合物未必为液体，因为凝胶和其他基体可适合递送有益剂65。
59.微单元可使用各种技术填充。在一些实施方案中，在待以相同的混合物填充大量相邻微单元的情况下，可使用刮刀涂布填充微单元到微单元壁61的深度。在其他实施方案中，在待将各种不同的混合物填充到各个附近的微单元中的情况下，可使用喷墨型微注射来填充微单元。在另外的其他实施方案中，可使用微针阵列用正确的混合物填充微单元阵列。填充可以以单步骤或多步骤方法完成。例如，可用一定量的溶剂部分填充全部的单元。然后用第二混合物填充部分填充的微单元，所述第二混合物包含一种或多种待递送的有益剂。
60.如图6c所示，在填充之后，微单元通过施加变成多孔扩散层的聚合物66来密封。在一些实施方案中，密封方法可涉及暴露于热、干燥热空气或uv辐射。在大部分实施方案中，聚合物66是与混合物64相容的，但不被混合物64的溶剂溶解。聚合物66也为生物相容的，且被选择为粘附于微单元壁61的侧面或顶部。用于多孔扩散层的适合的生物相容的粘合剂为苯乙胺混合物，诸如2016年10月30日提交的、名称为“用苯乙胺混合物密封微单元容器的方法(method for sealing microcell containers with phenethylamine mixtures)”的第15/336,841号美国专利申请所述，该美国专利申请的全部内容通过引用并入本文。因此，最终的微单元结构几乎全部不受渗漏影响且能够承受弯曲，而多孔扩散层不分层。
61.在供选择的实施方案中，可使用反复光刻法以期望的混合物填充各个单个微单
元。所述方法一般包括用一层正性工作光刻胶涂布空微单元的阵列，通过成像式曝光正性光刻胶而选择性打开一定数量的微单元，继而将光刻胶显影，以期望的混合物填充打开的微单元，和通过密封方法密封填充的微单元。可重复这些步骤以形成用其他混合物填充的密封的微单元。此过程能够形成具有期望比例的混合物或浓度的大片微单元。
62.在填充微单元60之后，可将密封的阵列与也对有益剂为多孔的修整层68层合，优选通过用粘合剂层预先涂布修整层68，所述粘合剂层可为压敏性粘合剂、热熔粘合剂、或可热固化粘合剂、可湿固化粘合剂或可辐射固化粘合剂。如果顶部导体膜对辐射为透明的，则可通过穿过顶部导体膜的辐射诸如uv后固化层合粘合剂。在一些实施方案中，之后将生物相容的粘合剂67层合至组件。生物相容的粘合剂67在保持装置在使用者上可移动的同时使得有益剂通过。合适的生物相容的粘合剂得自3m(minneapolis，mn)。
63.一旦已构建有益剂递送系统，则可将其以封装覆盖层覆盖以针对物理性撞击提供保护。封装覆盖层也可包含粘合剂以确保有益剂递送系统保持固定于例如病人的背部。封装覆盖层也可包括美观的着色或用于儿童的有趣设计。
64.实施例1：用于递送香水的有益剂递送系统
65.经由使用聚丙烯酸酯热固性材料的压印方法，构建了有益剂递送系统70。每个微单元约130μm长。图7a的照片中显示了有益剂递送系统70。图7b中提供了该有益剂递送系统的侧视图说明；该图在微单元的尺寸以及三段微单元的相对数量方面不是按比例的。将包含在柠檬酸三乙酯载体中的20重量％的水杨酸甲酯香味成分的第一溶液添加到覆盖微单元膜的约3厘米
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9厘米的面积的微单元的第一段71中。第一溶液还含有红色食品染料，以产生视觉对比效果。将包含在柠檬酸三乙酯载体中的20重量％的异丁基喹诺酮香味成分的第二溶液添加到构建的覆盖微单元膜的约3厘米
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9厘米的面积的微单元的第二段72中。这两段被不含任何制剂的第三微单元的段73所隔开。如图7a所示，第三段覆盖的面积为约1厘米
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9厘米。在这三段微单元的开口侧施加水性聚合物组合物，以密封微单元的第一段和第二段。由于第三段不含有任何制剂，密封组合物涂覆在与开口侧相对的空微单元的表面，如图7b所示。干燥时，在第一和第二段上形成密封层75，其厚度为15μm。香水成分从第一和第二段中的释放是在一段时间内进行的。这是通过成分的特征气味观察到的，在制备有益剂递送系统后立即检测到，并且在制备后至少2天被检测到。
66.因此，本发明提供一种包括多个微单元的有益剂递送系统。微单元可包含不同的不相容有益剂、或不同浓度的有益剂。微单元包括被多孔扩散层跨越的开口。该公开内容不是限制性的，且未描述的但对本领域技术人员为不证自明的对本发明的其他修改将包含在本发明的范围内。