具有不透射线、治疗性化合物的控释的液体栓塞组合物及其使用方法与流程

背景技术：

1、导管栓塞术是一种常见的微创外科技术，其采用技术或装置来防止血液流动到身体的某个区域。这些栓塞装置用于治疗许多使人衰弱或危及生命的疾病，诸如血管动脉瘤、动静脉畸形(avm)、静脉或动脉出血、血管内动脉瘤修复(evar)中的内漏和富血管肿瘤。例如，用于动脉瘤的预防性治疗的栓塞装置被植入到目标脉管系统中以防止随后的破裂和不受控制的出血。在出血的情况下，可以使用基于装置的栓塞来处理其通过他方法可能无法到达的受伤血管的出血。栓塞装置也可用于通过阻塞供应肿瘤性肿块的血管来为手术切除肿瘤性肿块做好准备。

2、现代治疗性栓塞是通过各种各样的装置实现的，包括固体、物理形式的装置，例如金属线圈、血管塞、球囊、带膜支架、聚合物微球以及某些装置，例如溶解在二甲基亚砜(dmso)中的正丁基-2-氰基丙烯酸酯(n-bca)和聚(乙烯-共聚-乙烯基醇)共聚物，其作为液体注射到体内，并使其在与血液、水或其他生理液体接触时通过相变在目标解剖结构处或附近基本上原位固化。这些各种各样的装置允许医生根据待阻塞的血管的大小和范围，以及阻塞距离导管尖端更近或更远的血管的需要，为每个患者量身定制各个手术。该血管从导管尖端处传递。一些固体装置，诸如线圈、塞子和球囊，由于它们固有的物理尺寸限制(即它们根本无法到达远端的血管)而适合放置于近端的血管，因此倾向于用于更离散或局部的放置。其它固体装置，诸如聚合物微球，通常为单个微米大小的微粒，由于尺寸较小而可以在脉管系统中行进得更远，并且在注射到接近预期治疗部位的血流中之后，通过流动方向植入。因此，医生无法完全控制该微粒最终栓塞目标解剖结构的位置。另一方面，由于液体栓塞装置能够作为液体深深流入血管床，从而对更多的解剖部分进行治疗，因此有助于更好地控制输送和改善远端穿透。液体栓塞装置也可以比聚合物微球更可靠，因为栓塞物质通常从递送导管尖端形成和推进，从而允许医生在整个手术中保持对栓塞剂的控制。如上所述，为了获得需要的治疗效果，栓塞通常是根据给定患者的需要定制的，固体和液体栓塞装置结合使用。

3、典型的栓塞术是通过使用标准的导管插入术和装备(诸如使用导向导管、导向鞘和/或递送导管(例如微导管))在荧光镜引导下将这些栓塞装置放置在目标脉管系统内来进行的。通过荧光镜引导对这些栓塞装置进行精确放置和实时监测是可行的，因为这些装置通常是不透射线的，并且这种不透射线性允许医师操作员更安全地控制植入物的放置并限制/防止非目标血管的栓塞。不透射线性可以是栓塞装置本身的固有特性，如在其为金属线圈或栓塞的情况下，或者可以通过使用分散在装置周围或装置内的不透射线元件将不透射线性赋予该装置。后者的一个示例是液体栓塞系统(美敦力有限公司，爱尔兰)，其利用分散在沉淀聚合物溶液中的微粉化钽颗粒作为不透射线元件。当栓塞剂在目标脉管系统中沉淀时，微粉化的钽颗粒被保留在原位形成的栓塞物质中，使得介入医生可以在栓塞术中通过荧光镜检查实时仔细监测栓塞物质的位置。在另一个示例中，一种称为philtm(泰尔茂株式会社，日本)的沉淀聚合物液体栓塞系统利用不透射线的碘共价结合到沉淀聚合物上，为液体栓塞悬浮液和沉淀的栓塞物提供不透射线。这些类型的栓塞系统通常为栓塞物质赋予水平一致的不透射线性，并且不透射线成分永久地包封在栓塞结构中。

4、美国专利5667767和5695480公开了沉淀栓塞组合物，其通过在组合物内包括造影剂的分散相而变得不透射线，其中造影剂不溶于水。同样地，美国专利9456823、10232089和10124090公开了配制为原位沉淀的组合物，并且通过使用颗粒造影剂的分散相而使其不透射线。公开了可溶于水或不溶于水的颗粒造影剂。

5、尽管这些栓塞装置为治疗有需要的患者提供了重要的好处，但是这些装置的不透射线元件的存在会引入非预期效果，这些效果在治疗手术完成之后会持续很长时间。例如，在血管系统中存在永久不透射线的植入物可能干扰后续的医学成像过程(例如，锥束计算机断层扫描和磁共振成像)，这些医学成像过程可能需要用于诊断目的，以确定患者的健康状况。此外，这些永久不透射线的植入物可能妨碍后续的立体定向放射治疗的计划，其中由于不透射线的材料的存在，可能需要改变放射剂量和放射剂量分布。

6、在称为化疗栓塞的手术中，栓塞有时也与化疗结合。例如，常规的经动脉化疗栓塞(tace)是在将化疗剂注射到肿瘤中后，供应肿瘤的血管可能被阻塞的情况下进行的。该技术通过防止化疗剂在循环血液中消散而将高水平的化疗剂聚集在肿瘤内。tace最常用于治疗不能手术的肝癌或肝细胞癌，但也可用于癌症已转移至身体其它区域的患者。tace可作为单独疗法或与其它肿瘤治疗手术(包括外科手术、消融、标准化疗或放疗)结合使用。在一个示例中，tace使用定位在肝动脉内的导管将化疗剂直接递送至肿瘤内，该肝动脉为肝脏中的肿瘤提供主要的血液供应。栓塞防止化疗剂从肿瘤部位周围被冲走，使其更有效，同时还减少由于注射直接进入肿瘤的血液供应中而引起的全身副作用。tace的另一种形式是基于药物洗脱微粒的tace或deb-tace，其中不可降解或可降解的药物洗脱微粒被用作栓塞系统，用于结合血管栓塞和药物递送。在deb-tace中，小颗粒诸如前面提到的聚合物微球装载有化疗剂并被注射到供应肿瘤的动脉中，由此中断肿瘤的血液供应并剥夺周围组织的营养和氧。如前所述，与非药物洗脱聚合物微球一样，药物洗脱微粒和微球同样因其流动导向布置而处于不利地位，其中医师操作员仅对栓塞的最终位置进行有限控制。如果微粒或微球栓塞无意中发生在非目标血管中，并且在此栓塞的作用被化疗剂的潜在有害作用进一步加剧，这将带来明显和重大的安全问题。

7、美国专利申请20180353522公开了一种包含抗癌剂和丝弹性蛋白聚合物的液体栓塞系统，其中组合物在施用于受试者之前为液体，但在施用于受试者后转化为水凝胶。美国专利9999676公开了可生物降解微珠，其通过使用包含白蛋白-阴离子聚合物缀合物的微珠而提高了对抗癌药的吸附力，其中白蛋白与阴离子聚合物酰胺键合并随后交联。美国专利8940334公开了基于磺酸盐改性的n-fil水凝胶聚乙烯醇(pva)的微球，其结合了作为抗癌药物的盐酸奈莫柔比星。

8、药物包封机制限制了可用于药物洗脱微粒和微球的活性药物成分(api)。微球使用离子交换法或溶胀法，然后药物与电离侧链相互作用。因此，通常情况下，仅可包封带电荷的低分子量药物。如前所述，这些装置的另一限制是它们的(物理)尺寸有限，这限制了它们向下穿透到供应肿瘤的血管的毛细血管级别的能力。有机溶剂(诸如dmso)的使用也限制了用于tace的液体栓塞系统的使用。在给药的沉淀过程中，dmso溶剂的消散加强了所选api的全部治疗有效负载的突然释放，放大了急性局部毒性，导致治疗效果更短暂或有限。此外，将治疗剂注射到肿瘤中与供血动脉栓塞结合限制了可以进行局部化疗的次数，因为动脉被阻塞并且随后通往肿瘤的通路逐渐被阻塞。在一次推注中递送api也放大了局部或全身毒性作用。

9、本文公开的发明提供了组合物以及使用该组合物将感兴趣的化合物(诸如api或其它治疗剂)包封到液体栓塞系统中，并且除了实现栓塞之外还以受控和持续的方式将所述治疗剂递送至所需解剖位置、在所需解剖位置处递送或递送至所需解剖位置内的方法。

10、基于上述众多限制，本领域需要一种液体栓塞系统，其能够通过普通递送系统(例如微导管)递送和植入，具有足够的不透射线性(该不透射线性是暂时的)以便于在递送期间密切监测栓塞剂，从而能够安全植入目标脉管。也就是说，希望植入的栓塞物质在植入后随时间的推移部分地或完全地消散其不透射线性，从而能够改善术后诊断成像(例如，锥束ct和/或mri)的质量，并且还能够通过减少或去除由常规栓塞剂造成的成像障碍而使后续的介入手术更加安全。这种“短暂不透过性”的性质是本文公开的发明的主题。此外，希望将栓塞血管的能力与目前采用的api或其它感兴趣的化合物或治疗剂以液体栓塞形式(相对于串联tace或deb-tace技术)相结合。除了提供“短暂不透过性”的能力之外，本公开的发明还可以包封api或其它感兴趣的化合物或治疗剂，并且以受控和持续的方式将它们释放到所需目标位置。本文公开的本发明的实施方案描述了如何根据所需临床效果将这些独特的功能(即，短暂不透过性和/或受控的药物释放)单独地或彼此组合地赋予给定的液体栓塞剂。

技术实现思路

1、本发明的装置和方法是液体栓塞装置或系统，其包括在与血液或其它水溶液接触时能够从基本液态变为基本固态的栓塞材料，这些水溶液还包封“感兴趣的化合物”。可以包封该感兴趣的化合物，以便用于为液体栓塞装置提供额外的功能，诸如临时的不透射线性(其使得能够在介入手术期间进行荧光镜检查可视化)，和/或用于赋予治疗功能，该治疗功能旨在以受控和持续的方式从液体栓塞中释放。

2、在一个示例中，液体栓塞系统可以由聚合物组成，该聚合物在植入时由于凝胶化而从液体转变为固体，例如热敏聚合物。在另一个示例中，液体栓塞系统可以由溶解在有机溶剂中的聚合物组成，该聚合物在与血液或水溶液接触时沉淀。后一示例可以是由例如溶解在dmso溶剂中的evoh聚合物组成的液体栓塞系统。

3、如上所述，该感兴趣的化合物可以包括向患者提供治疗的任何治疗剂。该药剂可包括但不限于各种api或药物、放射性材料(例如钇90)、其它放射性药物和生物制品，包括蛋白质、肽、基因或任何其它药物活性成分。感兴趣的化合物还可以由治疗剂和x射线造影剂的组合组成，从而赋予液体栓塞多种所需功能。本发明实施方案设想该治疗剂和/或x射线造影剂洗脱或消散的时间范围可以是可变的或相同的，和/或通常根据目标临床效果或手术的需要定制。例如，可能希望不透射线性在手术后一个月内消散或消退，同时也可能希望以受控方式在更长的持续时间(例如3-6个月或更长)内释放api。或者，可能存在希望保持栓塞剂的不透射线性，而仅api在术后消散的情况。

4、该感兴趣的化合物可以各种形式并且使用各种技术包封到该液体栓塞系统中。在一个示例中，使用常用技术(诸如混合、研磨、旋转、喷雾干燥等)将该感兴趣的化合物与该液体栓塞剂物理混合。在该示例中，该感兴趣的化合物本质上完全或部分可溶于水介质中，或者已经使用多种技术(诸如微粉化、聚乙二醇化等)使其可溶或部分可溶，并且该感兴趣的化合物从该液体栓塞系统的释放固有地受其溶解速率和其可以从基本固化的栓塞物中扩散出来的速率控制。

5、在另一个示例中，该感兴趣的化合物与该栓塞聚合物化学键合。在这种情况下，该感兴趣的化合物和该栓塞聚合物之间的化学键可以通过诸如水解或酶促降解之类的多种机制断裂。这导致该感兴趣的化合物的释放，其中该感兴趣的化合物从该栓塞物质中释放的速率由此类键断裂的速率和该感兴趣的化合物从该基本固化的栓塞物质扩散出来的速率控制。

6、在另一个示例中，将该感兴趣的化合物物理封装在载体中。将该感兴趣的化合物封装在载体中可以发生在与该液体栓塞系统混合之前，或者可以发生在液体栓塞中，例如使用乳化技术。该载体可以是各种物理形式。例如，该载体可以是微球或纳米球、胶束、树枝状大分子、脂质体或脂质纳米颗粒的形式。在这种情况下，该感兴趣的化合物从该栓塞物质中释放的速率由该载体的溶解或降解速率和该感兴趣的化合物从该基本固化的栓塞物质中扩散出来的速率控制。

7、在另一个示例中，本文设想该感兴趣的化合物不是物理地封装在载体中，而是可以物理地或化学地结合到载体上。物理结合的一个示例是将该感兴趣的化合物施加在该载体的表面上(例如，在核-壳结构中)。化学键合的一个示例是将载体的表面改性，使得其能够与该感兴趣的化合物形成化学键。该载体可以是各种物理形式，包括微球、纳米球、胶束、树枝状大分子、脂质体或脂质纳米颗粒。在这种情况下，该感兴趣的化合物从该栓塞物质中释放的比率由与该载体的化学键断开的速率和/或释放该感兴趣的化合物的载体的溶解或降解速率控制。

8、本文所述的发明还设想了可用于控制该感兴趣的化合物从该栓塞物质中释放的速率的几种机制，诸如调节该栓塞物质的渗透性，以阻碍或促进该感兴趣的化合物从该栓塞物质中扩散出来并进入周围环境。在一个实施方案中，可将各种添加剂(例如造孔剂)添加到液体栓塞制剂中以调节该栓塞物质的渗透性。例如，可以通过溶解或悬浮在该液体栓塞系统中的水溶性造孔剂的存在来实现和促进该感兴趣的化合物的扩散，其中该造孔剂为该感兴趣的化合物在植入后从该基本固态的栓塞物质中洗脱或消散创造了通道和路径。

9、可用于进一步改善该组合物的液体栓塞性能的其它机制包括乳化剂或悬浮剂，其可促进该感兴趣的化合物在该液体栓塞材料内分散。在另一个示例中，增稠剂可用于调节该液体栓塞的粘度，从而促进其安全和受控的递送。在又一示例中，可将添加剂添加到该液体栓塞中，为该液体赋予触变性。

10、如前所述，本发明的装置和方法旨在提供针对其临床用途优化的各种功能，诸如短暂不透射线性。在这种情况下，该感兴趣的化合物是x射线造影剂。使用本文所述的实施方案，设想在栓塞术期间，该液体栓塞组合物被注射到目标脉管系统中，其中基本液态的栓塞经历相变至基本固态，包埋x射线造影剂，阻碍血液流动，其中该x射线造影剂保持分散在该栓塞物质中，如目前所做的那样。然而，在栓塞术完成后，该x射线造影剂缓慢且可预测地从该基本固态的栓塞物质中消散、洗脱或扩散出来，在该情况下其可以从患者体内排出。该x射线造影剂向外扩散或消散，因此该栓塞物质可随时间的推移失去其部分或全部不透射线性。该x射线造影剂的释放速率可具有动力学性质，包括该x射线造影剂的突释、零级释放、一级释放、延迟突释、延迟零级释放、延迟一级释放或它们的组合。

11、类似地，在另一个示例中，包括在该液体栓塞组合物中的该感兴趣的化合物可以是治疗剂，并且该组合物可以用于进行tace术等。在一种此类情况下，该组合物被注射到供应肿瘤的目标脉管系统中，其中该液体栓塞经历相变为基本固态，包埋治疗剂，同时还阻碍血液流动或有效地栓塞血管。最初，所选治疗剂全部或大部分保持分散在该栓塞物质中，但随后缓慢并且可预测地从该栓塞物质中扩散出来并在植入后进入肿瘤以发挥其治疗效果。该栓塞物质的存在确保该治疗剂无法轻易地从作用部位洗出，从而保持其浓度高于治疗水平。如针对该感兴趣的不透射线化合物所述，作为感兴趣的化合物的治疗剂的释放速率还可以具有动力学性质，包括突释、零级释放、一级释放、延迟突释、延迟零级释放、延迟一级释放或它们的组合。

12、本领域技术人员应当清楚，这些示例不是排他性的；任何数量的这些机制可以组合在单个栓塞组合物中以实现所需功能。例如，可以设想用于tace术的本发明的液体栓塞组合物，其中该感兴趣的化合物是x射线造影剂和治疗剂的组合，其中这些药剂中的每一种药剂以相同或不同的释放速率或释放动力学性质释放。在该示例中，该x射线造影剂的释放赋予栓塞物质短暂不透射线性，并且治疗剂的控释使得肿瘤随时间推移而收缩。