直接递送维生素以抑制微生物病原体的制作方法

本发明涉及将维生素直接递送到肠道以阻止致病生物体，例如粘附侵袭性大肠杆菌(adherent invasive e.coli,aiec)、包括产毒和非产毒艰难梭菌(c.difficile)在内的艰难梭菌(clostridium difficilec.difficile)和肠炎沙门氏菌(salmonellaenteritidis)的生长。这种方法可用于治疗或预防微生物疾病，例如食物中毒和旅行者腹泻，以及在使用抗生素后阻止病原体生长。维生素组合物可包含：维生素c作为唯一活性剂；维生素c与维生素b2和/或b3的组合；或维生素c与维生素b2、维生素b3、维生素b5、维生素b6和叶酸的组合。

背景技术：

1、已经描述了将各种维生素和其他活性成分直接递送至肠道。参见例如us 9,433,583 b2，其涉及一种用于预防结直肠腺瘤性息肉和结直肠癌的包含维生素d和任选的其它维生素的结肠靶向单一剂型；以及wo2014/070014，其涉及核黄素(维生素b2)用于刺激普拉梭菌(faecalibacterium prausnitzii)群体的用途。

2、广谱抗生素，例如青霉素/头孢菌素、氟喹啉和克林霉素的使用，将改变肠道微生物群系群体。当抗生素杀死不希望的细菌时，剩下的群体将对空间和营养有减少的竞争。净效应可导致某些致病菌比正常情况下更广泛地生长，这些致病菌偶尔会驻留在肠道中，尽管水平较低。这种细菌的示例包括粘附侵袭性大肠杆菌“aiec”(估计存在于约20％的人类中)和艰难梭菌(估计存在于约3％的人类中)。其他可能有利于内源性病原体增加的因素包括胁迫、饮食改变和衰老。

3、更常见的是，细菌病原体的来源是摄入或不良的卫生措施。一个示例是食物中毒，其可能由许多细菌引起，包括弯曲杆菌属属种(campylobacter spp.)、产气荚膜梭菌(clostridium perfringens)、大肠杆菌(e.coli)的各种菌株、李斯特菌属属种(listeriaspp.)、沙门氏菌属属种(salmonella spp.)、蜡样芽孢杆菌(bacillus cereus)、志贺氏菌属属种(shigella spp.)、金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)和弧菌属属种(vibrio spp.)。症状包括恶心、腹泻、呕吐、胃痉挛、高烧(38°或以上)和全身不适(感觉疲倦、疼痛或发冷)。

4、细菌性病原体的另一个后果是所谓的“旅行者腹泻”，其可影响高达20％的前往高风险目的地旅行的人。通常是罪魁祸首的细菌是大肠杆菌、空肠弯曲杆菌(campulobacterjejuni)、志贺氏菌属属种和沙门氏菌属属种。症状包括腹泻，通常伴有以下中的至少一种：发烧、恶心、呕吐、痉挛或血便。约13％的旅行者卧床不起1-3天，并且约12-46％的旅行者不得不改变其行程。需要住院治疗的百分比很小。

5、aiec与许多疾病的发病机理相关，包括炎症性肠病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)。艰难梭菌感染会引起多种病症，范围从轻度腹泻到更严重和甚至危及生命的病症，例如伪膜性结肠炎、中毒性巨结肠、结肠穿孔和败血症。沙门氏菌属感染会产生例如呕吐、发烧和胃痉挛的症状。这些可能在严重程度方面不同，并且可甚至导致住院甚至死亡。沙门氏菌属感染的一个来源是摄入受污染的食物。

6、人们期望有一种纯天然的、易于使用的组合物，所述组合物可以抑制肠道中致病菌的生长。

技术实现思路

1、已经发现，根据本发明，包含维生素c作为唯一活性成分的组合物当直接施用至肠道时将抑制致病菌群体。维生素c也可以与其他活性成分，例如维生素b2和维生素b3组合使用。此外，维生素c、维生素b2、维生素b3、维生素b5、维生素b6和叶酸的组合(在下文中称为“维生素混合物”)也是有效的。

2、虽然不希望受理论束缚，但据信维生素c可以通过多种手段工作以抑制病原体。首先，它可以增强短链脂肪酸(short chain fatty acid,scfa)的产生，从而有助于所观察到的整体抗病原体效应。其次，具有抗氧化性质的维生素c可能会降低病原体的氧气局部可用性，由此限制病原体的生长。进一步，维生素c还可以降低肠道中的生理ph，这可有助于生长抑制效应。

3、因此，本发明的一个实施方式是一种减少肠道中存在的致病菌群体的方法，所述方法包括将包含维生素c的组合物直接施用至肠道。本发明的另一个实施方式是一种减少肠道中存在的致病菌群体的方法，所述方法包括将包含维生素c、维生素b2和维生素b3的组合物直接施用至肠道。本发明的另一个实施方式是一种减少肠道中存在的致病菌群体的方法，所述方法包括将包含维生素c、维生素b2、维生素b3、维生素b5、维生素b6和叶酸的组合物(“维生素混合物”)直接施用至大肠。

4、本发明的一个实施方式是包含维生素c的直接递送组合物用于减少远端肠道中的致病菌群体的用途。在一些实施方式中，所使用的组合物包含维生素c、维生素b2和维生素b3。在一些实施方式中，维生素混合物用于减少远端肠道中的致病菌群体。另一个实施方式是直接递送的维生素混合物用于预防或治疗由远端肠道中的致病菌引起的疾病或不良病症的用途。另一个实施方式是直接递送的维生素混合物用于预防或治疗旅行者腹泻、食物中毒和抗生素相关性腹泻(antibiotic associated diarrhea,aad)的用途。

5、由于aiec参与某些炎症性肠病(例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)的发展，沙门氏菌属与腹泻和食物中毒相关联，并且艰难梭菌感染参与范围从轻度腹泻到更严重且甚至危及生命的病症(例如伪膜性结肠炎、中毒性巨结肠、结肠穿孔和败血症)的许多病症，所以上述维生素组合的直接递送可以预防或降低处于发展出这些不良病症和疾病中的任一者的风险下的个体的发展出这些不良病症和疾病的风险。在一些实施方式中，处于风险下的人是处于发展出旅行者腹泻、食物中毒或暴露于抗生素的风险下的人。

6、因此，另一个实施方式是一种预防、降低疾病或不良病症的风险或延迟所述疾病或不良病症的发作的方法；治疗疾病或不良病症的方法；以及满足正在经历疾病或不良病症的人的营养需求的方法，其中所述疾病或不良病症与肠道中的致病菌相关联。在一些实施方式中，所述疾病或不良病症选自由以下组成的组：炎症性肠病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、艰难梭菌相关性腹泻、伪膜性结肠炎、中毒性巨结肠、结肠穿孔、败血症、细菌性食物中毒，以及细菌相关的旅行者腹泻和aad，包括将以下物质直接递送至暴露于抗生素的人：包含选自由以下组成的组的活性成分的组合物：维生素c；维生素c、维生素b2和维生素b3的组合；以及维生素b2、维生素b3、维生素b5、维生素b6和叶酸的组合“维生素混合物”；其特征在于所述组合物被直接递送至大肠。

技术特征：

1.一种减少肠道中存在的致病菌群体的方法，所述方法包括将包含维生素c的组合物直接施用至所述肠道。

2.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括将包含维生素c、维生素b2和/或维生素b3的组合物直接施用至所述肠道。

3.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括将包含维生素c、维生素b2、维生素b3、维生素b5、维生素b6和叶酸的组合物(“维生素混合物”)直接施用至大肠。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述被减少的细菌选自由以下组成的组：粘附侵袭性大肠杆菌(“aiec”)、肠炎沙门氏菌和/或艰难梭菌。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述病原体与选自由以下组成的组的疾病或不良病症相关联：炎症性肠病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、艰难梭菌相关性腹泻、伪膜性结肠炎、中毒性巨结肠、结肠穿孔、败血症、细菌性食物中毒、细菌相关的旅行者腹泻和抗生素相关的腹泻(“aad”)。

6.包含维生素c的直接递送组合物用于减少远端肠道中的致病菌的群体的用途。

7.根据权利要求7所述的用途，其中所述组合物包含维生素c、维生素b2和维生素b3。

8.根据权利要求6或7所述的用途，其中所述组合物包含维生素c、维生素b2、维生素b3、维生素b5、维生素b6和叶酸(“维生素混合物”)。

9.根据权利要求6-8中任一项所述的组合物用于预防或治疗选自由以下组成的组的疾病或不良病症的用途：炎症性肠病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、艰难梭菌相关的腹泻、伪膜性结肠炎、中毒性巨结肠、结肠穿孔、败血症、细菌性食物中毒、细菌相关的旅行者腹泻和抗生素相关的腹泻(“aad”)。

10.根据权利要求6-9中任一项所述的用途，所述用途在暴露于抗生素的人中使用。

技术总结
本发明涉及将维生素组合物直接递送至大肠，以减少肠道中致病生物体，例如粘附侵袭性大肠杆菌(AIEC)、肠炎沙门氏菌和艰难梭菌的生长。所述维生素组合物包含以下维生素的组合：维生素C、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6和叶酸。

技术研发人员：坦-凡·法姆,阿泰奎尔·雷曼,罗伯特·斯坦尼特,威尔伯特·西贝斯玛
受保护的技术使用者：帝斯曼知识产权资产管理有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13