用于容纳细胞和试剂的封装设备的方法和系统

本公开的实施例涉及可植入医疗设备。在一些实施例中，提供了可植入的封装设备，该可植入的封装设备能够操作用以容纳细胞、组织和/或治疗试剂，并向设备的宿主或受体递送治疗效果。

背景技术：

1、据估计，患有i型和ii型糖尿病的患者人数约占世界人口的4.6％。胰腺移植和胰岛移植是用于治疗糖尿病的已知方法。然而，由于缺乏可用的人类胰腺或胰岛，糖尿病患者的胰腺和胰岛移植仅限于一小部分可能受益于上述任一手术的患者。随着衍生自人类干细胞的胰岛素分泌细胞的最新发展，存在通过移植治疗胰岛素依赖型糖尿病患者的可能性。然而，这样的细胞将受到受体患者的免疫系统的排斥，除非在这些患者的余生中给予免疫抑制药物。替代性地是，可以为胰岛素分泌细胞提供免疫隔离可植入设备，并将其放置在糖尿病患者体内，以充当胰岛素递送源。

2、自胰岛移植方案建立以来，临床胰岛移植一直被视为用于治疗1型糖尿病的治疗方法。然而，所移植的胰岛细胞的低植入成功率仍然是长期血糖调节失败的主要原因。在植入后，胰岛细胞需要在移植之后的几天内通过血管重建和血流调节来成功地植入。然而，所移植的胰岛细胞暴露于低血管密度和氧不足的条件的状态下，使得难以实现胰岛细胞的正常植入和在患者体内实现经调节的胰岛素分泌的能力。

3、目前，用以在体内有效实施包含活细胞的免疫隔离设备的手段和材料有限。与向所封装的细胞提供足够的氧气水平、向所封装的细胞提供足够的营养水平、所植入的设备的血管化不足和对植入物的免疫反应相关联的限制仍然是使用包含细胞的可植入设备的障碍。

技术实现思路

1、本公开的实施例提供了具有用于支撑细胞的基质或支架的封装设备。在一些实施例中，提供了制备和形成具有基质的封装设备的方法。已经观察到：供体胰岛细胞(例如，来自尸体)在被植入到封装设备中时“团聚”在一起并正常起作用，而衍生自(例如)干细胞的分化的细胞起的作用不如尸体细胞。因此，本公开的实施例设想并且提供了在设备的空隙或细胞接收区域内的一个或多个基质结构。本公开的基质提供了使细胞稳定和聚集的结构手段。

2、papas的国际申请pct/us2017/060036、papas的国际申请pct/us2017/060034、papas的国际申请pct/us2017/060041和papas的国际申请pct/us2017/060043涉及封装设备，并且出于所有目的，这些申请均通过引用整体并入本文。

3、本公开的设备包括各种材料，包括本领域技术人员认为适合用于可植入医疗设备的那些材料。例如，本公开的膜被设想为由聚合物材料制备。在这样的实施例中，单层梯度膜由如下这样的聚合物材料制备：聚砜、聚芳醚砜(paes)、聚醚砜(pes)、纤维素酯(醋酸纤维素、三醋酸纤维素、硝酸纤维素)、纳米纤维素、再生纤维素(rc)、硅酮、聚酰胺(尼龙)、聚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚酰胺脲、聚碳酸酯、陶瓷、氧化钛、氧化铝、硅、沸石(铝硅酸盐)、聚芳腈(pan)、聚乙烯(pe)、低密度聚乙烯(ldpe)、聚丙烯(pp)、聚四氟乙烯(ptfe)、聚偏二氟乙烯(pvdf)、聚氯乙烯(pvc)、聚哌嗪酰胺、聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)、聚碳酸酯(pc)、聚氨酯及上述的任何复合物或混合物。在特定实施例中，单层梯度膜包括包含聚四氟乙烯(ptfe)的聚合物材料。在某些优选实施例中，ptfe被提供用于本公开的设备的至少血管化层。作为ptfe的附加或替代，设想了在本公开的膜和植入物中提供额外的材料。

4、目前公开的免疫隔离可植入设备的优点包括由能够用于通过宿主进行血管化的设备呈现的表面区域的最大化。特别是，包括免疫隔离设备的可植入设备或其部分在被植入时呈现可以通过宿主进行血管化的表面区域。这种结构使设备作为整体在动物体内的血管化最大化。

5、在一个实施例中，提供了一种用于填充可植入封装设备的方法，该可植入封装设备包括用于细胞的封装的内部空隙、与所述空隙的第一侧面相邻并且通过流体可渗透膜与所述空隙隔开的通道、以及位于所述空隙的第二侧面上的血管化膜。该方法包括：将包含细胞和基质形成材料的组合物引入到所述空隙中；将交联剂引入到所述通道中，由此交联剂穿过流体可渗透膜，以在流体可渗透膜附近交联所述基质形成材料；将猝灭剂引入到所述通道中，由此猝灭剂穿过流体可渗透膜，以减少基质形成材料的交联，由此所述空隙包括基质梯度，该基质梯度在流体可渗透膜附近具有较高交联且在血管化膜附近具有较低交联密度。

6、在一个实施例中，提供了一种可植入封装设备，该可植入封装设备包括：用于接收和封装细胞的第一空隙，其中所述第一空隙具有第一侧面；通道，所述通道与所述第一空隙的所述第一侧面相邻，并且通过气体可渗透膜与所述第一空隙隔开；其中所述通道占据所述第一空隙的所述第一侧面的比所述第一空隙的所述第一侧面的全部小的一部分；并且其中所述第一空隙的所述第一侧面的未被所述通道占据的部分包括血管化膜。

7、在各种实施例中，提供了对封装设备进行制备、保存、冷冻和/或解冻的方法。在一些实施例中，提供了包括引入冷冻保存溶液以冷冻基质内的或封装设备内的细胞的方法。设想了将冷冻保存溶液提供给封装设备，以影响热能的传递并降低设备和相关联的细胞的温度。在优选实施例中，冷冻保存溶液通过在封装设备的容积中延伸或延伸穿过该容积的一个或多个通道递送。设想了冷冻保存溶液以流通方式施加到设备，在所述流通方式中，溶液通过设备连续施加，并且/或者，溶液通过开口递送，并被允许在冷却发生时保持静止。此外，作为将溶液施加到气体室的替代或附加，本公开的方法和系统还设想了要求将冷冻保存溶液施加到封装设备的外部。

8、在一些实施例中，冷冻保存溶液包括二甲基亚砜。溶液被设想为包括各种不同浓度的二甲基亚砜，并且在各种实施例中，包括提供有附加流体的或在附加流体中稀释的二甲基亚砜。

9、本公开的实施例还设想了递送流体(气体或液体)以增加设备和/或细胞内的热能。例如，设想了气体(例如，环境空气)或液体被提供在封装设备的气体室中或通过该气体室，以解冻或以其它方式增加设备的温度以及所容纳的细胞的温度。因此，本公开不限于冷冻或冷却设备和细胞的方法。

10、在本公开的各种实施例中，封装设备被提供有用于容纳、支持和促进细胞正常起作用的细胞基质。在各种实施例中，通过流动通道或内部导管提供基质形成材料(诸如藻酸盐)，以形成基质，该基质在靠近气体室处具有较大的密度，在离通道和通道与基质之间的膜较远的距离处具有降低的密度(至少在交联方面具有降低的密度)。提供了形成基质和制备封装设备的方法，所述方法在所述设备的内部或其附近并靠近通道处启动基质的产生，并且其中基质密度在远离通道的点处较小。这样的实施例允许溶液通过流动通道或室提供给设备，同时降低溶液将阻塞或堵塞膜并阻止(例如)气体递送到基质中的风险。本公开的各种实施例设想了提供流动通道以及将该通道用于多种目的。例如，本公开的系统和方法设想了将冷冻保存溶液施加和运送到通道或通过通道，以冷冻设备和所容纳的细胞。如本文在各种实施例中所示出和所描述的那样，这样的设备的通道稍后必须可用于接收流体(例如，携氧气体)，以将必要的材料递送到细胞。因此，优选地是，与冷冻保存相关的工艺和冷冻保存溶液的施加避免了堵塞或阻塞通道、膜和基质。在各种实施例中，本公开的方法包括在冷冻保存或解冻步骤之后对封装设备进行处理或洗涤。在一些实施例中，氯化钠被施加到设备的外表面和/或内通道，以对设备进行洗涤或处理，并去除可能存在于设备上的任何二甲基亚砜(或其它材料)，而如果不去除或补救，则这些二甲基亚砜(或其它材料)可能对细胞产生不良影响。

11、在一些实施例中，提供基质形成结构，其中氯化钙被提供在封装设备的流动通道内，氯化钠被提供或注射到设备的细胞室中，以形成具有期望的梯度或密度分布的基质。梯度通过氯化钙与氯化钠之间的相互作用形成，并且其中基质在靠近通道处具有较大密度。

12、在一个实施例中，提供了一种用于填充可植入封装设备的方法，该可植入封装设备包括用于细胞的封装的内部空隙、与所述空隙的第一侧面相邻并且通过流体可渗透膜与所述空隙隔开的通道、以及位于所述空隙的第二侧面上的血管化膜。该方法包括：将包含细胞和基质形成材料的组合物引入到空隙中，并将交联剂引入到通道中，由此交联剂穿过流体可渗透膜，以在流体可渗透膜附近交联基质形成材料。进行下列中的至少一项操作：将猝灭剂引入到通道中，或引入猝灭剂以围绕所述室，由此猝灭剂穿过流体可渗透膜，以减少基质形成材料的交联，由此所述空隙包含基质梯度，该基质梯度在流体可渗透膜附近具有较高交联，且在血管化膜附近具有较低交联密度。

13、在一个实施例中，提供了一种可植入封装设备，该可植入封装设备包括用于接收和封装细胞的第一空隙。第一空隙具有：第一侧面；和通道，该通道与该第一空隙的第一侧面相邻，并且通过气体可渗透膜与该第一空隙隔开。该通道占据所述第一空隙的所述第一侧面的比所述第一空隙的所述第一侧面的全部小的一部分。所述第一空隙的所述第一侧面的未被所述通道占据的部分包括血管化膜。

14、在一个实施例中，提供了一种用于制备可植入封装设备的方法，其中该设备包括：用于细胞的封装的第一室和第二室；通道，该通道与所述第一室的第一外表面和所述第二室的第一外表面相邻，并且通过至少一个流体可渗透膜与这些室的内部隔开；并且其中所述第一室和所述第二室具有第二外表面。该方法包括：将包含细胞的组合物引入到所述室的内部；将流体递送到所述通道中，以升高或降低细胞的温度；以及将流体递送穿过所述第一室的所述第二外表面和所述第二室的所述第二外表面，以升高或降低细胞的温度。

15、本文公开的各种构思可以相互组合地提供，即使这样的组合没有被具体地描绘或描述也可以。例如，但不限于，即使没有具体示出和描述，冷冻保存和流体递送构思也可以提供有图5的设备。

16、除非另有定义，否则本文所使用的所有技术和/或科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管在本发明的实施例的实践或测试中可以使用与本文描述的方法和材料类似的或等同的方法和材料，但下文将描述示例性方法和/或材料。此外，材料、方法和示例仅是说明性的，并不意图一定是限制性的。