抗ILT4抗体或其与抗PD-1抗体的组合用于治疗癌症的给药方案的制作方法

本发明涉及抗免疫球蛋白样转录物4(抗ilt4)抗体用于治疗癌症的给药方案。它还涉及使用抗ilt4抗体和另一种药剂(例如，pd-1拮抗剂，如抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体)的组合用于治疗癌症的给药方案。相关申请的交叉引用本技术要求于2020年9月17日提交的美国临时申请号63/079,976的权益，所述美国临时申请的内容在此通过引用以其整体并入。电子提交的序列表的提及本技术的序列表经由efs-web作为ascii格式化的序列表电子提交，具有文件名25104wopct-seqlist-13aug2021.txt，2021年8月13目的创建日期和19.2kb的大小。经由efs-web提交的该序列表是说明书的部分，并且通过引用以其整体并入本文。

背景技术：

1、ppd-1被认为是免疫调节和维持外周耐受中的重要角色。靶向pd-1或其配体(例如，pd-l1)的免疫检查点疗法已导致多种人癌症类型中的临床应答的突破性改善(brahmer等人，n engl j med，366：2455-2465(2012)；garon等人，n engl j med，372：2018-2028(2015)；hamid等人，n engl j med，369：134-144(2013)；robert等人，lancet，384：1109-1117(2014)；robert等人，n engl j med，372：2521-2532(2015)；robert等人，n engl jmed，372：320-330(2015)；topalian等人，n engl j med，366：2443-2454(2012)；topalian等人，j clin oncol，32：1020-1030(2014)；wolchok等人，n engl j med，369：122-133(2013))。靶向pd-1轴的免疫疗法包括针对pd-1受体的单克隆抗体(例如，(派姆单抗)，merck and co.，inc.，kenilworth，nj；(纳武单抗)，bristol-myers squibb company，princeton，nj)和结合pd-l1配体的那些(例如，(阿特珠单抗)，genentech，san francisco，ca)。

2、肿瘤细胞用来逃避先天和获得性免疫应答的另一种常用策略与人白细胞抗原(hla)-g的异常表达相关(curigliano等人clin cancer res.2013和gonzalez等人critrev clin lab sci.2012)。hla-g可以通过受体结合和/或通过胞啃作用(trogocytosis)和趋化性的削弱而直接抑制免疫细胞功能(morandi等人，cytokine growth factorreview.2014和lin等人，mol med.2015)。转基因小鼠模型中抗体介导的hla-g功能的阻断已显示抑制肿瘤进展并阻断髓源性抑制细胞(mdsc)的扩增(loumange等人.int jcancer.2014.，lin等人hum immunol.2013.，和agaugue等人.blood.2011)。hla-g与ilt4的结合可以直接抑制单核细胞、树突状细胞和中性粒细胞的功能，因此削弱先天免疫抗肿瘤应答。因此，预测ilt4阻断减轻肿瘤微环境中耐受原性骨髓细胞的抑制，并且这已得到实验证据的支持(chen等人，j.clin.invest.2018，128(12)：5647-5662)。

3、选择关于抗ilt4抗体单一疗法或与另一种药剂(例如pd-1拮抗剂，如抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体)的组合疗法的给药方案取决于许多因素，包括实体的血清或组织周转率，症状水平，实体的免疫原性，抗药物抗体终点和靶细胞、组织或器官在被治疗个体中的可及性，以及安全性。抗药物抗体的形成可以潜在地混淆在治疗剂量下的药物暴露，并且引发后续输注相关毒性。另外，抗ilt4抗体和/或抗pd-1/抗pd-l1抗体治疗可以导致影响安全性的免疫刺激和潜在细胞因子释放。因此，存在鉴定关于单独或与另一种药剂(例如pd-1拮抗剂，如抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体)组合的抗ilt4抗体用于治疗癌症的安全和有效的给药方案的未满足需要。

技术实现思路

1、本公开提供了治疗患者中的癌症的方法，其包括向患者施用单独或与一定剂量的另一种药剂(例如pd-1拮抗剂，如抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体)组合的一定剂量的抗ilt4抗体。还提供了包含一定剂量的抗ilt4抗体和一定剂量的另一种药剂(例如pd-1拮抗剂，如抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体)的药物组合物，以及包含一定剂量的抗ilt4抗体和一定剂量的另一种药剂(例如pd-1拮抗剂，如抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体)的试剂盒。

2、在一个方面，本文提供了用于治疗患者中的癌症的方法，其包括向患者施用3-1600mg的抗ilt4抗体，其中所述抗ilt4抗体包含：(a)包含seq id no：11的cdr-l1、seq idno：21的cdr-l2和seq id no：13的cdr-l3的轻链可变结构域；以及(b)包含seq id no：16的cdr-h1、seq id no：22的cdr-h2和seq id no：18的cdr-h3的重链可变结构域。

3、在某些实施方案中，抗ilt4抗体包含：(a)包含seq id no：11的cdr-l1、seq idno：12的cdr-l2和seq id no：13的cdr-l3的轻链可变结构域；以及(b)包含seq id no：16的cdr-h1、seq id no：17的cdr-l2和seq id no：18的cdr-h3的重链可变结构域。

4、在一些实施方案中，抗ilt4抗体经由静脉内输注施用于患者。

5、在一个实施方案中，向患者施用30mg的抗ilt4抗体。

6、在另一个实施方案中，向患者施用100mg的抗ilt4抗体。

7、在某些实施方案中，向患者施用300-1600mg的抗ilt4抗体。

8、在一个实施方案中，向患者施用300mg的抗ilt4抗体。

9、在另一个实施方案中，向患者施用800mg的抗ilt4抗体。

10、在又一个实施方案中，向患者施用1600mg的抗ilt4抗体。

11、在一些实施方案中，在第1天时向患者施用抗ilt4抗体，并且然后在其后大约每三周施用一次。

12、在某些实施方案中，抗ilt4抗体或其抗原结合片段包含seq id no：19的重链可变区和seq id no：1 4的轻链可变区。

13、在其它实施方案中，抗ilt4抗体或其抗原结合片段包含seq id no：20的重链和seq id no：15的轻链。

14、在一些实施方案中，抗ilt4抗体与pd-1拮抗剂共施用。

15、在其它实施方案中，抗ilt4抗体与pd-1拮抗剂共配制。

16、在某些实施方案中，pd-1拮抗剂是抗pd-1抗体或其抗原结合片段。

17、在其它实施方案中，pd-1拮抗剂是抗pd-l1抗体或其抗原结合片段。

18、在一些实施方案中，抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含seq id no：1的cdr-l1、seq id no：2的cdr-l2和seq id no：3的cdr-l3的轻链可变结构域；以及(b)包含seq id no：6的cdr-h1、seq id no：7的cdr-l2和seq id no：8的cdr-h3的重链可变结构域。

19、在其它实施方案中，抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含seq id no：9的重链可变区和seq id no：4的轻链可变区。

20、在又其它实施方案中，抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含seq id no：10的重链和seq id no：5的轻链。

21、在一个实施方案中，抗pd-1抗体是派姆单抗。

22、在另一个实施方案中，抗pd-1抗体是派姆单抗变体。

23、在又一个实施方案中，抗pd-1抗体是纳武单抗或纳武单抗变体。

24、在另外一个实施方案中，抗pd-1抗体是西米普利单抗(cemiplimab)或西米普利单抗变体。

25、在一个实施方案中，抗pd-l1抗体是阿特珠单抗或阿特珠单抗变体。

26、在另一个实施方案中，抗pd-l1抗体是度伐利尤单抗或度伐利尤单抗变体。

27、在又一个实施方案中，抗pd-l1抗体是阿维鲁单抗或阿维鲁单抗变体。

28、在本文提供的各种方法的某些实施方案中，抗pd-1抗体是在第1天时经由静脉内输注以200mg施用，并且然后在其后每约三周施用一次的派姆单抗或派姆单抗变体。

29、在一些实施方案中，抗pd-1抗体是在第1天时经由静脉内输注以400mg施用，并且然后在其后每约六周施用一次的派姆单抗或派姆单抗变体。

30、在其它实施方案中，抗pd-1抗体是在第1天时经由静脉内输注以240mg施用，并且然后在其后每约两周施用一次的纳武单抗或纳武单抗变体。

31、在又其它实施方案中，抗pd-1抗体是在第1天时经由静脉内输注以480mg施用，并且然后在其后每约四周施用一次的纳武单抗或纳武单抗变体。

32、在另外其它实施方案中，抗pd-1抗体是在第1天时经由静脉内输注以350mg施用，并且然后在其后每约三周施用一次的西米普利单抗或西米普利单抗变体。

33、在一些实施方案中，抗pd-l1抗体是在第1天时经由静脉内输注以840mg施用，并且然后在其后每约两周施用一次的阿特珠单抗或阿特珠单抗变体。

34、在其它实施方案中，抗pd-l1抗体是在第1天时经由静脉内输注以1200mg施用，并且然后在其后每约三周施用一次的阿特珠单抗或阿特珠单抗变体。

35、在又其它实施方案中，抗pd-l1抗体是在第1天时经由静脉内输注以1680mg施用，并且然后在其后每约四周施用一次的阿特珠单抗或阿特珠单抗变体。

36、在另外其它实施方案中，抗pd-l1抗体是在第1天时经由静脉内输注以1500mg施用，并且然后在其后每约三周施用一次的度伐利尤单抗或度伐利尤单抗变体。

37、在又另外的实施方案中，抗pd-l1抗体是在第1天时经由静脉内输注以800mg施用，并且然后在其后每约两周施用一次的阿维鲁单抗或阿维鲁单抗变体。

38、在一些实施方案中，提供了用于治疗患者中的癌症的方法，其包括向患者施用3-1600mg的抗ilt4抗体和200-400mg的抗pd-1抗体，其中所述抗pd-1抗体包含：包含seq idno：6的重链cdr-h1、seq id no：7的cdr-h2和seq id no：8的cdr-h3的重链可变区，以及包含seq id no：1的轻链cdr-l1、seq id no：2的cdr-l2和seq id no：3的cdr-l3的轻链可变区；并且所述抗ilt4抗体包含：包含seq id no：16的重链cdr-h1、seq id no：17的cdr-h2和seq id no：18的cdr-h3的重链可变区，以及包含seq id no：11的轻链cdr-l1、seq id no：12的cdr-l2和seq id no：13的cdr-l3的轻链可变区。

39、在其它实施方案中，抗pd-1抗体包含seq id no：9的重链可变区和seq id no：4的轻链可变区；并且抗ilt4抗体包含seq id no：19的重链可变区和seq id no：14的轻链可变区。

40、在又其它实施方案中，抗pd-1抗体包含seq id no：10的重链和seq id no：5的轻链；并且抗ilt4抗体包含seq id no：20的重链和seq id no：15的轻链。

41、在某些实施方案中，在第1天时经由静脉内输注向患者施用200mg的抗pd-1抗体，并且然后在其后大约每三周施用一次，并且在第1天时经由静脉内输注向患者施用300mg的抗ilt4抗体，并且然后在其后大约每三周施用一次。

42、在一些实施方案中，在第1天时经由静脉内输注向患者施用400mg的抗pd-1抗体，并且然后在其后每六周施用一次，并且在第1天时经由静脉内输注向患者施用300mg的抗ilt4抗体，并且然后在其后大约每三周施用一次。

43、在其它实施方案中，在第1天时经由静脉内输注向患者施用200mg的抗pd-1抗体，并且然后在其后大约每三周施用一次，并且在第1天时经由静脉内输注向患者施用800mg的抗ilt4抗体，并且然后在其后大约每三周施用一次。

44、在又其它实施方案中，在第1天时经由静脉内输注向患者施用400mg的抗pd-1抗体，并且然后在其后每约六周施用一次，并且在第1天时经由静脉内输注向患者施用800mg的抗ilt4抗体，并且然后在其后大约每三周施用一次。

45、在另外其它实施方案中，在第1天时经由静脉内输注向患者施用200mg的抗pd-1抗体，并且然后在其后大约每三周施用一次，并且在第1天时经由静脉内输注向患者施用1600mg的抗ilt4抗体，并且然后在其后大约每三周施用一次。

46、在又另外其它实施方案中，在第1天时经由静脉内输注向患者施用400mg的抗pd-1抗体，并且然后在其后每约六周施用一次，并且在第1天时经由静脉内输注向患者施用1600mg的抗ilt4抗体，并且然后在其后大约每三周施用一次。

47、在本文公开的各种方法的某些实施方案中，抗pd-1抗体和抗ilt4抗体在一种药物组合物中共配制。在一个实施方案中，200mg的抗pd-1抗体与300-1600mg的抗ilt4抗体共配制。在另一个实施方案中，200mg的抗pd-1抗体与300mg、800mg或1600mg的抗ilt4抗体共配制。在一个实施方案中，200mg的抗pd-1抗体与300mg的抗ilt4抗体共配制。在另一个实施方案中，200mg的抗pd-1抗体与800mg的抗ilt4抗体共配制。在又一个实施方案中，200mg的抗pd-1抗体与1600mg的抗ilt4抗体共配制。

48、在一些实施方案中，癌症选自骨肉瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、肾癌、白血病、肾移行细胞癌、膀胱癌、维尔姆癌(wilm′s cancer)、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、骨癌、肺癌(例如nsclc)、胸膜间皮瘤、胃癌、结肠直肠癌、宫颈癌、滑膜肉瘤、头颈癌、鳞状细胞癌、淋巴瘤(例如弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)或非霍奇金淋巴瘤(nhl))、多发性骨髓瘤、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、肝母细胞瘤、肝细胞癌、黑色素瘤、肾横纹肌样瘤、尤因肉瘤、软骨肉瘤、脑癌、胶质母细胞瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、前庭神经鞘瘤、原始神经外胚层瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤、脉络丛乳头状瘤、真性红细胞增多症、血小板增多症、特发性骨髓纤维化、软组织肉瘤、甲状腺癌、子宫内膜癌和类癌。

49、在一些实施方案中，癌症选自：黑色素瘤、肺癌、头颈癌、膀胱癌、乳腺癌、胃肠癌、多发性骨髓瘤、肝细胞癌、默克尔细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、淋巴瘤、肾癌、间皮瘤、卵巢癌、食管癌、肛门癌、胆道癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、宫颈癌、甲状腺癌、唾液腺癌、前列腺癌(例如激素难治性前列腺腺癌)、胰腺癌、结肠癌、肝癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤及其它赘生性恶性肿瘤。

50、在一些实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌。

51、在替代实施方案中，肺癌是小细胞肺癌。

52、在一些实施方案中，淋巴瘤是何杰金淋巴瘤。

53、在其它实施方案中，淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤。在特定实施方案中，淋巴瘤是原发性纵隔大b细胞淋巴瘤(pmbcl)。在一些实施方案中，淋巴瘤是弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)。

54、在一些实施方案中，乳腺癌是三阴性乳腺癌。

55、在进一步的实施方案中，乳腺癌是er+/her2-乳腺癌。

56、在一些实施方案中，膀胱癌是尿路上皮癌。

57、在一些实施方案中，头颈癌是鼻咽癌。在一些实施方案中，癌症是甲状腺癌。在其它实施方案中，癌症是唾液腺癌。在其它实施方案中，癌症是头颈部鳞状细胞癌。

58、在一些实施方案中，癌症是具有高水平的微卫星不稳定性(msi-h)的转移性结肠直肠癌。

59、在一些实施方案中，癌症是具有高水平的微卫星不稳定性(msi-h)的实体瘤。

60、在某些实施方案中，癌症是转移性的。在一些实施方案中，癌症是复发性的。在其它实施方案中，癌症是难治性的。在又其它实施方案中，癌症是复发性和难治性的。

61、在本文公开的各种方法的一些实施方案中，癌症是头颈部鳞状细胞癌(hnscc)、胃癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤(gbm)、肾细胞癌(rcc)或非小细胞肺癌(nsclc)。在一个实施方案中，癌症是hnscc。在另一个实施方案中，癌症是胃癌。在又一个实施方案中，癌症是胰腺癌。在另外一个实施方案中，癌症是gbm。在另一个实施方案中，癌症是rcc。在又另外一个实施方案中，癌症是nsclc。

62、在另一个方面，本文提供了药物组合物，其包含200-400mg的抗pd-1抗体或其变体、3-1600mg的抗ilt4抗体或其变体以及药学上可接受的赋形剂，其中所述抗pd-1抗体包含：包含seq id no：6的重链cdr-h1、seq id no：7的cdr-h2和seq id no：8的cdr-h3的重链可变区，以及包含seq id no：1的轻链cdr-l1、seq id no：2的cdr-l2和seq id no：3的cdr-l3的轻链可变区，并且其中所述抗ilt4抗体包含：包含seq id no：16的重链cdr-h1、seq idno：17的cdr-h2和seq id no：18的cdr-h3的重链可变区，以及包含seq id no：11的轻链cdr-l1、seq id no：12的cdr-l2和seq id no：13的cdr-l3的轻链可变区。

63、在本文组合物的一个实施方案中，抗ilt4抗体的量是100mg。在另一个实施方案中，抗ilt4抗体的量是300mg。在又一个实施方案中，抗ilt4抗体的量是800mg。在另外一个实施方案中，抗ilt4抗体的量是1600mg。在又另外一个实施方案中，抗pd-1抗体的量是200mg。

64、在一个实施方案中，药物组合物包含200mg派姆单抗或派姆单抗变体、100mg抗ilt4抗体或其变体以及药学上可接受的赋形剂，其中所述抗ilt4抗体包含：包含seq idno：16的重链cdr-h1、seq id no：17的cdr-h2和seq id no：18的cdr-h3的重链可变区，以及包含seq id no：11的轻链cdr-l1、seq id no：12的cdr-l2和seq id no：13的cdr-l3的轻链可变区。

65、在一个实施方案中，药物组合物包含200mg派姆单抗或派姆单抗变体、300mg抗ilt4抗体或其变体以及药学上可接受的赋形剂，其中所述抗ilt4抗体包含：包含seq idno：16的重链cdr-h1、seq id no：17的cdr-h2和seq id no：18的cdr-h3的重链可变区，以及包含seq id no：11的轻链cdr-l1、seq id no：12的cdr-l2和seq id no：13的cdr-l3的轻链可变区。

66、在另一个实施方案中，药物组合物包含200mg派姆单抗或派姆单抗变体、800mg抗ilt4抗体或其变体以及药学上可接受的赋形剂，其中所述抗ilt4抗体包含：包含seq idno：16的重链cdr-h1、seq id no：17的cdr-h2和seq id no：18的cdr-h3的重链可变区，以及包含seq id no：11的轻链cdr-l1、seq id no：12的cdr-l2和seq id no：13的cdr-l3的轻链可变区。

67、在又一个实施方案中，药物组合物包含200mg派姆单抗或派姆单抗变体、1600mg抗ilt4抗体或其变体以及药学上可接受的赋形剂，其中所述抗ilt4抗体包含：包含seq idno：16的重链cdr-h1、seq id no：17的cdr-h2和seq id no：18的cdr-h3的重链可变区，以及包含seq id no：11的轻链cdr-l1、seq id no：12的cdr-l2和seq id no：13的cdr-l3的轻链可变区。

68、在一些实施方案中，本文提供了药物组合物，其包含200-400mg的抗pd-1抗体或其变体、3-1600mg的抗ilt4抗体或其变体以及药学上可接受的赋形剂，其中所述抗pd-1抗体包含seq id no：9的重链可变区和seq id no：4的轻链可变区，并且其中所述抗ilt4抗体包含seq id no：19的重链可变区和seq id no：14的轻链可变区。

69、在一些实施方案中，药物组合物包含200mg派姆单抗或派姆单抗变体、300-1600mg抗ilt4抗体或其变体以及药学上可接受的赋形剂，其中所述抗ilt4抗体包含seq id no：19的重链可变区和seq id no：14的轻链可变区。

70、在一个实施方案中，药物组合物包含200mg派姆单抗或派姆单抗变体、300mg抗ilt4抗体或其变体以及药学上可接受的赋形剂，其中所述抗ilt4抗体包含seq id no：19的重链可变区和seq id no：14的轻链可变区。

71、在另一个实施方案中，药物组合物包含200mg派姆单抗或派姆单抗变体、800mg抗ilt4抗体或其变体以及药学上可接受的赋形剂，其中所述抗ilt4抗体包含seq id no：19的重链可变区和seq id no：14的轻链可变区。

72、在又一个实施方案中，药物组合物包含200mg派姆单抗或派姆单抗变体、1600mg抗ilt4抗体或其变体以及药学上可接受的赋形剂，其中所述抗ilt4抗体包含seq id no：19的重链可变区和seq id no：14的轻链可变区。

73、在一些实施方案中，本文提供了药物组合物，其包含200-400mg的抗pd-1抗体或其变体、3-1600mg的抗ilt4抗体或其变体以及药学上可接受的赋形剂，其中所述抗pd-1抗体包含seq id no：10的重链和seq id no：5的轻链，并且其中所述抗ilt4抗体包含seq idno：20的重链和seq id no：15的轻链。

74、在其它实施方案中，药物组合物包含200mg派姆单抗或派姆单抗变体、300-1600mg抗ilt4抗体或其变体以及药学上可接受的赋形剂，其中所述抗ilt4抗体包含seq id no：20的重链和seq id no：15的轻链。

75、在一个实施方案中，药物组合物包含200mg派姆单抗或派姆单抗变体、300mg抗ilt4抗体或其变体以及药学上可接受的赋形剂，其中所述抗ilt4抗体包含seq id no：20的重链和seq id no：15的轻链。

76、在另一个实施方案中，药物组合物包含200mg派姆单抗或派姆单抗变体、800mg抗ilt4抗体或其变体以及药学上可接受的赋形剂，其中所述抗ilt4抗体包含seq id no：20的重链和seq id no：15的轻链。

77、在又一个实施方案中，药物组合物包含200mg派姆单抗或派姆单抗变体、1600mg抗ilt4抗体或其变体以及药学上可接受的赋形剂，其中所述抗ilt4抗体包含seq id no：20的重链和seq id no：15的轻链。

78、在又一个方面，本文提供了用于治疗癌症的试剂盒，其包含200-400mg抗pd-1抗体或其变体和3-1600rng抗ilt4抗体或其变体，其中所述抗pd-1抗体包含：包含seq id no：6的重链cdr-h1、seq id no：7的cdr-h2和seq id no：8的cdr-h3的重链可变区，以及包含seqid no：1的轻链cdr-l1、seq id no：2的cdr-l2和seq id no：3的cdr-l3的轻链可变区，并且其中所述抗ilt4抗体包含：包含seq id no：16的重链cdr-h1、seq id no：17的cdr-h2和seqid no：18的cdr-h3的重链可变区，以及包含seq id no：11的轻链cdr-l1、seq id no：12的cdr-l2和seq id no：13的cdr-l3的轻链可变区。

79、在本发明的试剂盒的一个实施方案中，抗ilt4抗体的量是100mg。在另一个实施方案中，抗ilt4抗体的量是300mg。在又一个实施方案中，抗ilt4抗体的量是800mg。在另外一个实施方案中，抗ilt4抗体的量是1600mg。在又另外一个实施方案中，抗pd-1抗体的量是200mg。

80、在一个实施方案中，试剂盒包含200mg派姆单抗或派姆单抗变体和3-1600mg抗ilt4抗体或其变体，其中所述抗ilt4抗体包含：包含seq id no：16的重链cdr-h1、seq idno：17的cdr-h2和seq id no：18的cdr-h3的重链可变区，以及包含seq id no：11的轻链cdr-l1、seq id no：12的cdr-l2和seq id no：13的cdr-l3的轻链可变区。

81、在一个实施方案中，试剂盒包含200mg派姆单抗或派姆单抗变体和300mg抗ilt4抗体或其变体，其中所述抗ilt4抗体包含：包含seq id no：16的重链cdr-h1、seq id no：17的cdr-h2和seq id no：18的cdr-h3的重链可变区，以及包含seq id no：11的轻链cdr-l1、seqid no：12的cdr-l2和seq id no：13的cdr-l3的轻链可变区。

82、在另一个实施方案中，试剂盒包含200mg派姆单抗或派姆单抗变体和800mg抗ilt4抗体或其变体，其中所述抗ilt4抗体包含：包含seq id no：16的重链cdr-h1、seq id no：17的cdr-h2和seq id no：18的cdr-h3的重链可变区，以及包含seq id no：11的轻链cdr-l1、seq id no：12的cdr-l2和seq id no：13的cdr-l3的轻链可变区。

83、在又一个实施方案中，试剂盒包含200mg派姆单抗或派姆单抗变体和1600mg抗ilt4抗体或其变体，其中所述抗ilt4抗体包含：包含seq id no：16的重链cdr-h1、seq idno：17的cdr-h2和seq id no：18的cdr-h3的重链可变区，以及包含seq id no：11的轻链cdr-l1、seq id no：12的cdr-l2和seq id no：13的cdr-l3的轻链可变区。

84、在一些实施方案中，试剂盒包含200-400mg抗pd-1抗体或其变体和3-1600mg抗ilt4抗体或其变体，其中所述抗pd-1抗体包含seq id no：9的重链可变区和seq id no：4的轻链可变区，并且其中所述抗ilt4抗体包含seq id no：19的重链可变区和seq id no：14的轻链可变区。

85、在一个实施方案中，试剂盒包含200mg派姆单抗或派姆单抗变体和300mg抗ilt4抗体或其变体，其中所述抗ilt4抗体包含seq id no：19的重链可变区和seq id no：14的轻链可变区。

86、在另一个实施方案中，试剂盒包含200mg派姆单抗或派姆单抗变体和800mg抗ilt4抗体或其变体，其中所述抗ilt4抗体包含seq id no：19的重链可变区和seq id no：14的轻链可变区。

87、在又一个实施方案中，试剂盒包含200mg派姆单抗或派姆单抗变体和1600mg抗ilt4抗体或其变体，其中所述抗ilt4抗体包含seq id no：19的重链可变区和seq id no：14的轻链可变区。

88、在其它实施方案中，试剂盒包含200-400mg的抗pd-1抗体或变体和3-1600mg的抗ilt4抗体或其变体，其中所述抗pd-1抗体包含seq id no：10的重链和seq id no：5的轻链，并且其中所述抗ilt4抗体包含seq id no：20的重链和seq id no：15的轻链。

89、在一个实施方案中，试剂盒包含200mg派姆单抗或派姆单抗变体和300mg抗ilt4抗体或其变体，其中所述抗ilt4抗体包含seq id no：20的重链和seq id no：15的轻链。

90、在另一个实施方案中，试剂盒包含200mg派姆单抗或派姆单抗变体和800mg抗ilt4抗体或其变体，其中所述抗ilt4抗体包含seq id no：20的重链和seq id no：15的轻链。

91、在又一个实施方案中，试剂盒包含200mg派姆单抗或派姆单抗变体和1600mg抗ilt4抗体或其变体，其中所述抗ilt4抗体包含seq id no：20的重链和seq id no：15的轻链。