用于治疗甲状腺眼病的组合物和方法与流程

背景技术

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1、甲状腺相关眼病(tao)(又称为甲状腺眼病(ted)、格雷夫斯眼病或眶病(go)、甲状腺毒性突眼、甲状腺机能障碍眼病和若干其他术语)是与甲状腺功能异常相关的眶病。tao分为两种类型。通常持续1至3年的活动性tao的特征在于眼眶软组织中的持续性自身免疫/炎性反应。活动性tao引起眼部软组织的扩张和重塑。活动性tao的自身免疫/炎性反应自发地消退并且病状转变为非活动性tao。非活动性tao是用来描述活动性tao的长期/永久性后遗症的术语。tao的病因未知。tao通常与格雷夫斯甲状腺机能亢进相关，但也可作为其他影响甲状腺并在眼眶和眶周组织中并且罕见地在胫前皮肤(胫前黏液性水肿)或手指(甲状腺杵状指)中产生病理的自身免疫性病状的部分出现。tao是自身免疫性眶病，其中眼眶和眼周软组织主要受到影响，其次对眼球和视力造成影响。在tao中，由于眼眶软组织(主要为眼肌和脂肪)的发炎和扩张，迫使眼球向前(鼓起)离开其眼窝--称为凸眼(proptosis)或突眼(exophthalmos)的现象。尽管tao的大多数情况不会引起视力丧失，但此病状可引起危及视力的暴露性角膜病变、棘手的复视(diplopia/double vision)和压迫性甲状腺机能障碍视神经病变。tao可在甲状腺机能障碍的全身性并发症之前、与其同步或在其之后出现。tao的眼部临床表现包括上眼睑退缩、眼睑滞后、肿胀、发红(红斑)、结膜炎和鼓起的眼睛(突眼或凸眼)、球结膜水肿、眶周水肿和改变的眼部运动，具有显著的功能、社会和美容后果。tao的许多体征和症状(包括凸眼和眼部充血)是由眼眶脂肪组织和眼周肌肉的扩张所引起的。脂肪组织体积增加的部分原因是眼眶脂肪内新的脂肪细胞发育(脂肪生成)。亲水性糖胺聚糖(主要为透明质酸(hyaluronic acid))在眼眶脂肪组织和眼外肌纤维之间的肌周结缔组织内的积聚进一步使脂肪隔室扩张并增大眼外肌体。透明质酸是由滞留在眼眶脂肪和眼外肌内的成纤维细胞产生，并且其体外合成受到若干细胞因子和生长因子(包括il-1β、干扰素-γ、血小板衍生生长因子、促甲状腺激素(tsh)和类胰岛素生长因子i(igf-i))刺激。

2、还检测到激活类胰岛素生长因子i受体(igf-ir)的抗体并且其牵涉到活动性tao。在不受任何理论束缚的情况下，据信tshr和igf-ir在眼眶成纤维细胞中形成生理和功能性复合物，阻断igf-ir似乎会减弱igf-1和tsh-依赖性信号传导。已表明，使用抗体拮抗剂阻断igf-ir可降低tshr与igf-i依赖性信号传导，并因此中断充当任一受体的激动剂的自身抗体的病理性活动。

3、igf-ir是广泛表达的涉及许多细胞类型的增殖和代谢功能调节的异四聚体蛋白质。其为包含两个亚基的酪氨酸激酶受体。igf-irα含有配体结合结构域，而igf-irβ参与信号传导并含有酪氨酸磷酸化位点。

4、针对由格雷夫斯病引起的甲状腺机能亢进的当前疗法并不完美，因为缺乏靶向疾病的特定潜在病原性自身免疫机制的疗法。甚至更复杂的是中度至重度活动性tao的治疗。尽管近年来已证明对其发病机制有了更深入的理解，但tao仍是一个治疗挑战和难题。尚无批准用于治疗活动性tao的药物。静脉内糖皮质激素(ivgc)和口服糖皮质激素用以治疗患有中度至重度活动性tao的患者，但结果很少令人满意。部分反应频繁，停药之后常见复发(反弹)。发生不良事件并且许多患者最终需要在其病状已转变为非活动性tao时进行康复手术。因此，仍需要提供tao和其相关症状的替代疗法。

技术实现思路

1、实施方案总体与igf-1r抗体和其抗原结合片段相关。某些igf-1r抗体和抗原结合片段抑制igf-1r功能或阻断igf-i介导的igf-1r信号传导的生物功能。另外，本发明总体涉及用于治疗甲状腺相关眼病(tao)的方法，所述甲状腺相关眼病又称为甲状腺眼病(ted)、格雷夫斯眼病或眶病(go)、甲状腺毒性突眼、甲状腺机能障碍眼病和其他与igf-1r信号传导相关的甲状腺眼病。

2、在一些实施方案中，提供包含如本文所提供的序列的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体包含如seq id no:1、3、5、7、9、11、13、15、79或86中所阐述的vl序列；和如seq id no:2、4、6、8、10、12、14、16、80或83中所阐述的vh序列。在一些实施方案中，抗体包含如seq id no:17、18、19、23、24、25、29、30、31、35、36、37、41、42、43、47、48、49、53、54、55、59、60、61或81中所阐述的lcdr序列，和如seq id no:20、21、22、26、27、28、32、33、34、38、39、40、44、45、46、50、51、52、56、57、58、62、63或64中所阐述的hcdr序列；或其任何组合或变体。

3、在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含如seq id no:1、3、5、7、9、11、13、15、79或86中所阐述的vl肽，或其任何变体。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含如seq id no:2、4、6、8、10、12、14、16、80或83中所阐述的vh肽，或其任何变体。

4、在一些实施方案中，抗体或抗体片段包含：(i)重链可变区，其包含重链cdr1、cdr2和cdr3序列，其中重链cdr1序列具有seq id no:20、26、32、38、44、50或56的氨基酸序列；重链cdr2具有seq id no:21、27、33、39、45、51或57的氨基酸序列；并且重链cdr3序列具有seq idno:22、28、34、40、46、52或58的氨基酸序列；或前述任一者的变体；和(ii)轻链可变区，其包含轻链cdr1、cdr2和cdr3序列，其中轻链cdr1序列具有氨基酸序列seq id no:17、23、29、35、41、47或53；轻链cdr2序列具有seq id no:18、24、30、36、42、48或54的氨基酸序列；并且轻链cdr3序列具有seq id no:19、25、31、37、43、49、55或81的氨基酸序列；或前述任一者的变体。

5、在一些实施方案中，抗体或抗体片段包含：(i)重链可变区，其包含重链cdr1、cdr2和cdr3序列，其中重链cdr1序列具有seq id no:20的氨基酸序列；重链cdr2具有seq idno:21的氨基酸序列；并且重链cdr3序列具有seq id no:22的氨基酸序列；或前述任一者的变体；和(ii)轻链可变区，其包含轻链cdr1、cdr2和cdr3序列，其中轻链cdr1序列具有氨基酸序列seq id no:17；轻链cdr2序列具有seq id no:18的氨基酸序列；并且轻链cdr3序列具有seq id no:19的氨基酸序列；或前述任一者的变体。

6、在一些实施方案中，抗体或抗体片段包含：(i)重链可变区，其包含重链cdr1、cdr2和cdr3序列，其中重链cdr1序列具有seq id no:26的氨基酸序列；重链cdr2具有seq idno:27的氨基酸序列；并且重链cdr3序列具有seq id no:28的氨基酸序列；或前述任一者的变体；和(ii)轻链可变区，其包含轻链cdr1、cdr2和cdr3序列，其中轻链cdr1序列具有氨基酸序列seq id no:23；轻链cdr2序列具有seq id no:24的氨基酸序列；并且轻链cdr3序列具有seq id no:25的氨基酸序列；或前述任一者的变体。

7、在一些实施方案中，抗体或抗体片段包含：(i)重链可变区，其包含重链cdr1、cdr2和cdr3序列，其中重链cdr1序列具有seq id no:32的氨基酸序列；重链cdr2具有seq idno:33的氨基酸序列；并且重链cdr3序列具有seq id no:34的氨基酸序列；或前述任一者的变体；和(ii)轻链可变区，其包含轻链cdr1、cdr2和cdr3序列，其中轻链cdr1序列具有氨基酸序列seq id no:29；轻链cdr2序列具有seq id no:30的氨基酸序列；并且轻链cdr3序列具有seq id no:31的氨基酸序列；或前述任一者的变体。

8、在一些实施方案中，抗体或抗体片段包含：(i)重链可变区，其包含重链cdr1、cdr2和cdr3序列，其中重链cdr1序列具有seq id no:38的氨基酸序列；重链cdr2具有seq idno:39的氨基酸序列；并且重链cdr3序列具有seq id no:40的氨基酸序列；或前述任一者的变体；和(ii)轻链可变区，其包含轻链cdr1、cdr2和cdr3序列，其中轻链cdr1序列具有氨基酸序列seq id no:35；轻链cdr2序列具有seq id no:36的氨基酸序列；并且轻链cdr3序列具有seq id no:37的氨基酸序列；或前述任一者的变体。

9、在一些实施方案中，抗体或抗体片段包含：(i)重链可变区，其包含重链cdr1、cdr2和cdr3序列，其中重链cdr1序列具有seq id no:44的氨基酸序列；重链cdr2具有seq idno:45的氨基酸序列；并且重链cdr3序列具有seq id no:46的氨基酸序列；或前述任一者的变体；和(ii)轻链可变区，其包含轻链cdr1、cdr2和cdr3序列，其中轻链cdr1序列具有氨基酸序列seq id no:41；轻链cdr2序列具有seq id no:42的氨基酸序列；并且轻链cdr3序列具有seq id no:43的氨基酸序列；或前述任一者的变体。

10、在一些实施方案中，抗体或抗体片段包含：(i)重链可变区，其包含重链cdr1、cdr2和cdr3序列，其中重链cdr1序列具有seq id no:50的氨基酸序列；重链cdr2具有seq idno:51的氨基酸序列；并且重链cdr3序列具有seq id no:52的氨基酸序列；或前述任一者的变体；和(ii)轻链可变区，其包含轻链cdr1、cdr2和cdr3序列，其中轻链cdr1序列具有氨基酸序列seq id no:47；轻链cdr2序列具有seq id no:48的氨基酸序列；并且轻链cdr3序列具有seq id no:49的氨基酸序列；或前述任一者的变体。

11、在一些实施方案中，抗体或抗体片段包含：(i)重链可变区，其包含重链cdr1、cdr2和cdr3序列，其中重链cdr1序列具有seq id no:56的氨基酸序列；重链cdr2具有seq idno:57的氨基酸序列；并且重链cdr3序列具有seq id no:58的氨基酸序列；或前述任一者的变体；和(ii)轻链可变区，其包含轻链cdr1、cdr2和cdr3序列，其中轻链cdr1序列具有氨基酸序列seq id no:53；轻链cdr2序列具有seq id no:54的氨基酸序列；并且轻链cdr3序列具有seq id no:55的氨基酸序列；或前述任一者的变体。

12、在一些实施方案中，抗体或抗体片段包含：(i)重链可变区，其包含重链cdr1、cdr2和cdr3序列，其中重链cdr1序列具有seq id no:62的氨基酸序列；重链cdr2具有seq idno:63的氨基酸序列；并且重链cdr3序列具有seq id no:64的氨基酸序列；或前述任一者的变体；和(ii)轻链可变区，其包含轻链cdr1、cdr2和cdr3序列，其中轻链cdr1序列具有氨基酸序列seq id no:59；轻链cdr2序列具有seq id no:60的氨基酸序列；并且轻链cdr3序列具有seq id no:61的氨基酸序列；或前述任一者的变体。

13、在一些实施方案中，抗体或抗体片段包含：(i)重链可变区，其包含重链cdr1、cdr2和cdr3序列，其中重链cdr1序列具有seq id no:38的氨基酸序列；重链cdr2具有seq idno:39的氨基酸序列；并且重链cdr3序列具有seq id no:40的氨基酸序列；或前述任一者的变体；和(ii)轻链可变区，其包含轻链cdr1、cdr2和cdr3序列，其中轻链cdr1序列具有氨基酸序列seq id no:35；轻链cdr2序列具有seq id no:36的氨基酸序列；并且轻链cdr3序列具有seq id no:81的氨基酸序列；或前述任一者的变体。

14、在一些实施方案中，抗体包含如seq id no:1、3、5、7、9、11、13、15、79或86中所阐述的vl序列，或其变体。在一些实施方案中，抗体包含如seq id no:2、4、6、8、10、12、14、16、80或83中所阐述的vh序列，或其变体。

15、在一些实施方案中，抗体包含seq id no:65至72、78、82或85的序列，或其变体。

16、在一些实施方案中，抗体包含具有seq id no:3的氨基酸序列的轻链和包含seqid no:83的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，抗体包含具有seq id no:13的氨基酸序列的轻链可变区和具有seq id no:14的氨基酸序列的重链可变区。

17、在一些实施方案中，抗体包含具有seq id no:93的氨基酸序列的轻链和seq idno:92的重链氨基酸序列。

18、在一些实施方案中，抗体包含具有seq id no:93的氨基酸序列的轻链和seq idno:94的重链氨基酸序列。

19、在一些实施方案中，抗体包含具有seq id no:93的氨基酸序列的轻链和seq idno:95的重链氨基酸序列。

20、在一些实施方案中，提供本文所提供的任何抗体的变体，只要cdr相比于本文所提供的亲本(非变体)序列保持恒定即可。

21、在一些实施方案中，抗体包含fc区。在一些实施方案中，fc区如seq id no:75至77、84、87、88、89或90中所阐述。在一些实施方案中，fc区如seq id no:75中所阐述。在一些实施方案中，fc区如seq id no:76中所阐述。在一些实施方案中，fc区如seq id no:77中所阐述。在一些实施方案中，fc区如seq id no:84中所阐述。在一些实施方案中，fc区如seqid no:87中所阐述。在一些实施方案中，fc区如seq id no:88中所阐述。在一些实施方案中，fc区如seq id no:89中所阐述。在一些实施方案中，fc区如seq id no:90中所阐述。

22、在一些实施方案中，提供包含如本文所提供的抗体的药物组合物。

23、在一些实施方案中，提供治疗甲状腺相关眼病(tao)或其症状或减轻其严重程度的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所提供的抗体或包含其的药物组合物。

24、在一些实施方案中，提供治疗受试者的甲状腺眼病的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所提供的抗体或包含其的药物组合物。

25、在一些实施方案中，提供降低受试者的甲状腺相关眼病(tao)的临床活动性评分(cas)的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所提供的抗体或包含其的药物组合物。

26、在一些实施方案中，提供使患有甲状腺相关眼病(tao)的受试者的a)凸眼减少至少2mm和b)临床活动性评分(cas)降低的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所提供的抗体或包含其的药物组合物。

27、在一些实施方案中，提供治疗受试者的甲状腺相关眼病(tao)或减轻其严重程度的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所提供的抗体或包含其的药物组合物，其中用所述抗体治疗(i)使一只眼的凸眼减少至少2mm；(ii)不伴有另一只眼(或对侧眼)劣化2mm或更多；和(iii)使所述受试者的cas降低至一(1)或零(0)。

28、在一些实施方案中，提供改善患有甲状腺相关眼病(tao，又称为格雷夫斯眼病/格雷夫斯眶病)的受试者的生活质量的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所提供的抗体或包含其的药物组合物。

29、在一些实施方案中，提供治疗患有甲状腺相关眼病(tao)的受试者的复视或减轻其严重程度的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所提供的抗体或包含其的药物组合物。

30、在一些实施方案中，提供增加细胞上的igf-1r内化的方法，所述方法包括使所述细胞与如本文所提供的抗体或包含其的药物组合物接触。

31、在一些实施方案中，提供抑制细胞上的igf-1刺激的受体磷酸化的方法，所述方法包括使所述细胞与如本文所提供的抗体或包含其的药物组合物接触。

32、在一些实施方案中，提供治疗受试者的甲状腺眼病的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所提供的抗体或包含其的药物组合物，其中在施用之后至少1、2或3周，所述抗体在所述受试者中的血清浓度为至少或约70μg/ml、75μg/ml、80μg/ml、85μg/ml、90μg/ml、95μg/ml、100μg/ml或105μg/ml。

33、在一些实施方案中，提供抑制细胞中的igf-1诱导的受体自磷酸化至少95％、96％、97％、98％或99％或100％的方法，所述方法包括使所述细胞与如本文所提供的抗体或包含其的药物组合物接触。

34、在一些实施方案中，提供针对本文提供的方法中的任一者的实施方案，其中抗体或其抗原结合片段是以另外包含药学上可接受的稀释剂或赋形剂或载剂的药物组合物形式施用。在一些实施方案中，药物组合物进一步包含一种或多种用于治疗tao的药学活性化合物。在一些实施方案中，药物组合物进一步包含皮质类固醇；利妥昔单抗(rituximab)或其他抗cd20抗体；托珠单抗(tocilizumab)或其他抗il-6抗体；或硒、英夫利昔单抗(infliximab)或其他抗tnfα抗体或甲状腺刺激激素受体(tshr)抑制剂。