包含来源于鞘氨醇单胞菌属细菌的囊泡的用于预防或治疗神经系统疾病或精神疾病的组合物的制作方法

本发明涉及一种用于预防或治疗神经系统疾病或精神疾病的组合物，包含来源于鞘氨醇单胞菌属细菌的囊泡，更具体地，涉及一种使用来源于鞘氨醇单胞菌属细菌的囊泡预防、减轻或治疗神经系统疾病或精神疾病的组合物。本技术要求分别于2020年12月8日和2021年11月15日向韩国知识产权局提交的韩国专利申请号10-2020-0170221和10-2021-0156952的优先权和权益，这些申请的说明书及附图所公开的全部内容均并入在本技术中。

背景技术：

1、自21世纪开始，过去被认为是可传染性疾病的急性感染性疾病的重要性已经下降，而由我们身体主要器官的免疫或代谢障碍引起的慢性炎症性疾病已经改变了疾病格局，成为降低生活质量和决定人类预期寿命的重大疾病。近年来，研究集中于以下事实：难治性疾病的发生是因为人体与微生物组之间的不协调导致免疫和代谢功能异常，从而导致慢性炎症和异常细胞死亡。特别是，作为21世纪老龄化社会的顽固性疾病，神经退行性疾病，包括认知功能障碍如阿尔茨海默病和运动功能障碍如帕金森病和卢伽雷氏病；神经发育疾病如自闭症和注意力缺陷多动障碍；精神疾病如焦虑症、抑郁症和精神分裂症等，作为决定人类生活质量的重大疾病，已成为国民健康的重大问题。

2、重复性应激导致神经细胞(神经元)受损，随后神经细胞的异常死亡导致脑神经组织结构和功能异常。神经系统疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病、癫痫、多发性硬化症、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病和糖尿病性神经病，是由神经细胞的神经变性或神经炎症引起的。此外，诸如卡恩斯-赛尔综合征(kss)、慢性进行性外眼肌麻痹(cpeo)、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(melas)、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维综合征(merrf)、神经源性无力伴共济失调和视网膜色素变性(narp)、leigh综合征(ls)和线粒体隐性共济失调综合征的疾病也是由神经细胞的退行性改变引起的。

3、最近，已经表明，精神障碍如自闭症、情绪障碍和精神分裂症与腹痛密切相关。腹痛伴有腹泻和便秘，并且在反复发作时会导致肠易激综合征，这与肠道微生物失调有关。特别是据报道，当因不良食物、使用抗生素等导致肠道细菌失衡时，有害肠道微生物会导致健康的大肠防御膜破裂，导致肠漏，然后来源于有害细菌的毒素被全身吸收，导致或加剧抑郁症。

4、此外，最近发表了很多关于神经系统疾病和精神疾病发病机制的研究结果，揭示了这些疾病的关键通路在分子水平上存在问题。发现和恢复与疾病发病机制相关的关键病因学机制为可以同时治疗多种疾病带来了希望。细胞衰老是在细胞反复暴露于各种应激条件下发生的，在此过程中当细胞的免疫和代谢功能受损时，细胞就会发生异常凋亡。也就是说，神经退行性疾病、神经发育疾病和精神疾病的关键病理生理是由于神经干细胞的异常死亡或神经元间完整性障碍而发生的。

5、能量代谢产生执行细胞功能所需的能量并产生各种物质，从而通过线粒体产生的atp从内质网(er)制造蛋白质和脂质，并将物质供应到所需区域。细胞从形成的那一刻起就面临着多种应激，生物、化学、生理或心理应激会在细胞中诱发内质网应激、线粒体功能障碍、溶酶体损伤等，从而导致细胞死亡。特别是，由于应激，线粒体dna(mtdna)突变的积累和活性氧(ros)的过量产生会促进神经元细胞衰老。

6、免疫是一种针对生物、化学、生理和心理应激的细胞防御机制，最近，已知与免疫功能异常引起的炎症性疾病的发病机制相关，细胞内氧化应激产生的危险信号被核苷酸结合寡聚化结构域(nlrp)(其为存在于细胞质中的模式识别受体)识别，从而形成炎性体以引起炎症反应和异常细胞死亡。

7、同时，已知在人体内共存的微生物数量达到100万亿个，比人体细胞的数量还要多，并且微生物的基因数量是人类的100倍。微生物群或微生物组是指存在于特定栖息地的微生物群落，包括细菌、古细菌和真核生物。

8、共存于我们体内的细菌和存在于周围环境中的细菌会分泌纳米尺寸的囊泡，以与其它细胞交换信息，例如基因、低分子化合物和蛋白质。粘膜形成物理防御膜，尺寸为200纳米(nm)或更大的粒子不能通过该物理防御膜，因此共存于粘膜中的细菌不能通过粘膜，但细菌来源的细胞外囊泡的尺寸为约20至200纳米，从而相对自由地经粘膜而通过上皮细胞被吸收到我们体内。局部分泌的细菌来源的囊泡通过粘膜上皮细胞被吸收而引起局部炎症反应，通过上皮细胞的囊泡被全身吸收而分布到各个器官，调节所分布器官的免疫和炎症反应。例如，来源于病原性革兰氏阴性菌如大肠杆菌(escherichia coli)的囊泡在局部引起炎症反应和癌症，并且在被吸收到血管中后通过血管内皮细胞炎症反应促进全身炎症反应和血液凝固。此外，这些囊泡被吸收到胰岛素作用的肌肉细胞等中，导致胰岛素抵抗和糖尿病。相反，来自有益细菌的囊泡可能被吸收到各个器官的特定细胞中，通过调节核心免疫功能和代谢功能障碍来抑制疾病的爆发。

9、鞘氨醇单胞菌属(sphingomonas)细菌是专性需氧革兰氏阴性菌，广泛存在于诸如水、土壤和植物根系等自然系统中。虽然大多数革兰氏阴性菌的外膜中具有脂多糖(lps)，但鞘氨醇单胞菌属细菌的外膜中具有鞘脂而不是lps，因此它们比携带lps的细菌对脂质更友好。此外，鞘氨醇单胞菌属细菌可以通过细菌外膜中存在的泛醌10传递电子，以类似于线粒体产生能量。鞘氨醇单胞菌属细菌由鞘氨醇单胞菌属(sphingomonas)、鞘脂菌属(sphingobium)、新鞘脂菌属(novospingobium)、sphingosinicella和sphingopyxis的属的细菌组成。

10、然而，迄今为止，还没有将来源于鞘氨醇单胞菌属细菌的囊泡应用于神经系统疾病或精神疾病的治疗的报道。

技术实现思路

1、[技术问题]

2、作为解决相关领域中上述问题的深入研究的结果，本发明人证实了，当培养鞘氨醇单胞菌属细菌，从培养液中分离囊泡，并用囊泡处理细胞时，致病因子引起的炎性介质分泌会被显著抑制。此外，本发明人证实了，当用囊泡治疗由异常蛋白质产生诱发的脑疾病的疾病模型时，不仅与认知功能相关的行为障碍而且异常蛋白质沉积也受到抑制。此外，本发明人证实了，在疾病模型中，来源于鞘氨醇单胞菌属细菌的囊泡通过增强神经干细胞的增殖和分化以及神经元间的完整性而表现出治疗效果。此外，本发明人证实了，来源于鞘氨醇单胞菌属细菌的囊泡作用于神经细胞以增加作为诱导神经发生的神经营养因子的脑源性神经营养因子(bdnf)和防止由应激引起的细胞衰老的去乙酰化酶蛋白的表达，结果通过神经发生产生治疗效果，由此完成本发明。

3、因此，本发明的一个目的是提供一种用于预防或治疗神经系统疾病或精神疾病的药物组合物，包含来源于鞘氨醇单胞菌属细菌的囊泡作为活性成分。

4、本发明的另一个目的是提供一种用于预防或减轻神经系统疾病或精神疾病的食品组合物，包含来源于鞘氨醇单胞菌属细菌的囊泡作为活性成分。

5、本发明的又一个目的是提供一种用于预防或减轻神经系统疾病或精神疾病的吸入组合物，包含来源于鞘氨醇单胞菌属细菌的囊泡作为活性成分。

6、然而，本发明所要解决的技术问题并不限于上述问题，本领域技术人员从以下描述中可以清楚地理解未提及的其它问题。

7、[技术方案]

8、为实现本发明的上述目的，本发明提供了一种用于预防或治疗神经系统疾病或精神疾病的药物组合物，包含鞘氨醇单胞菌属细菌来源的囊泡作为活性成分。

9、在本发明的一个示例性实施方案中，所述神经系统疾病可以是选自由以下组成的组中的一种或多种：阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、癫痫、黄斑变性、青光眼、卡恩斯-赛尔综合征(kss)、慢性进行性外眼肌麻痹(cpeo)、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(melas)、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维综合征(merrf)、神经源性无力伴共济失调和视网膜色素变性(narp)、leigh综合征(ls)、线粒体隐性共济失调综合征(miras)、多发性硬化症、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、嗅觉障碍、耳聋、糖尿病性视网膜病变和糖尿病性神经病变，但不限于此。

10、在本发明的另一个示例性实施方案中，精神疾病可以是选自由以下组成的组中的一种或多种：注意力缺陷多动综合征、双相障碍、焦虑障碍、精神分裂症、强迫症、创伤后应激障碍、解离性障碍、进食障碍、物质使用障碍和人格障碍，但不限于此。

11、在本发明的又一个示例性实施方案中，神经系统疾病或精神疾病可以是由神经营养蛋白介导的疾病，但不限于此。

12、在本发明的又一示例性实施方案中，神经营养蛋白可以是脑源性神经营养因子(bdnf)或神经生长因子(ngf)，但不限于此。

13、在本发明的又一个示例性实施方案中，来源于鞘氨醇单胞菌属细菌的囊泡可增加选自由去乙酰化酶1(sirt1)、sit5和sirt7组成的组中的一种或多种的表达，但不限于此。

14、在本发明的又一个示例性实施方案中，鞘氨醇单胞菌属细菌可以是选自由以下组成的组的属中的一种或多种细菌：鞘氨醇单胞菌属、鞘脂菌属、新鞘脂菌属、sphingosinicella和sphingopyxis，但不限于此。

15、在本发明的又一个示例性实施方案中，鞘氨醇单胞菌属细菌可以是选自由以下组成的组中的一种或多种：sphingomonas abaci、粘连鞘氨醇单胞菌(sphingomonasadhaesiva)、气生鞘氨醇单胞菌(sphingomonas aerolata)、嗜气鞘氨醇单胞菌(sphingomonas aerophila)、七叶鞘氨醇单胞菌(sphingomonas aestuarii)、阿拉斯加鞘氨醇单胞菌(sphingomonas alaskensis)、高山鞘氨醇单胞菌(sphingomonas alpina)、水生鞘氨醇单胞菌(sphingomonas aquatilis)、噬香鞘氨醇单胞菌(sphingomonasaromaticivorans)、不解糖鞘氨醇单胞菌(sphingomonas asaccharolytica)、产虾青素鞘氨醇单胞菌(sphingomonas astaxanthinifaciens)、橙色鞘氨醇单胞菌(sphingomonasaurantiaca)、固氮鞘氨醇单胞菌(sphingomonas azotifigens)、sphingomonasbaekryungensis、荚膜鞘氨醇单胞菌(sphingomonas capsulate)、加拿大鞘氨醇单胞菌(sphingomonas canadensis)、长白鞘氨醇单胞菌(sphingomonas changbaiensis)、氯酚鞘氨醇单胞菌(sphingomonas chlorophenolica)、sphingomonas chungbukensis、sphingomonas cloacae、sphingomonas cynarae、大涌鞘氨醇单胞菌(sphingomonasdaechungensis)、sphingomonas desiccabilis、独岛鞘氨醇单胞菌(sphingomonasdokdonensis)、海胆鞘氨醇单胞菌(sphingomonas echinoides)、sphingomonas elodea、sphingomonas endophytica、干草鞘氨醇单胞菌(sphingomonas faeni)、芬兰鞘氨醇单胞菌(sphingomonas fennica)、黄色鞘氨醇单胞菌(sphingomonas flava)、福尔摩森鞘氨醇单胞菌(sphingomonas formosensis)、sphingomonas gei、广微所鞘氨醇单胞菌(sphingomonas gimensis)、人参土鞘氨醇单胞菌(sphingomonas ginsengisoli)、转化人参皂苷鞘氨醇单胞菌(sphingomonas ginsenosidimutans)、冰川鞘氨醇单胞菌(sphingomonas glacialis)、广东鞘氨醇单胞菌(sphingomonas guangdongensis)、嗜卤芳香族物鞘氨醇单胞菌(sphingomonas haloaromaticamans)、韩泰鞘氨醇单胞菌(sphingomonas hankookensis)、食除草剂鞘氨醇单胞菌(sphingomonasherbicidovorans)、溶组氨酸鞘氨醇单胞菌(sphingomonas histidinilytica)、印度氨酸鞘氨醇单胞菌(sphingomonas indica)、sphingomonas insulae、日本氨酸鞘氨醇单胞菌(sphingomonas japonica)、sphingomonas jaspsi、sphingomonas jejuensis、sphingomonas jinjuensis、凯斯特鞘氨醇单胞菌(sphingomonas kaistensis)、韩国鞘氨醇单胞菌(sphingomonas koreensis)、sphingomonas kyeonggiensis、sphingomonaskyungheensis、sphingomonas lacus、sphingomonas laterariae、莱迪氏鞘氨醇单胞菌(sphingomonas leidyi)、解聚乙二醇鞘氨醇单胞菌(sphingomonas macrogoltabidus)、苹果鞘氨醇单胞菌(sphingomonas mali)、瓜类鞘氨醇单胞菌(sphingomonas melonis)、sphingomonas molluscorum、诺丽鞘氨醇单胞菌(sphingomonas morindae)、粘膜鞘氨醇单胞菌(sphingomonas mucosissima)、sphingomonas naasensis、sphingomonas natatoria、寡噬香鞘氨醇单胞菌(sphingomonas oligoaromativorans)、寡酚鞘氨醇单胞菌(sphingomonas oligophenolica)、sphingomonas oryziterrae、潘尼鞘脂单胞菌(sphingomonas panni)、类少动鞘氨醇单胞菌(sphingomonas parapaucimobilis)、少动鞘氨醇单胞菌(sphingomonas paucimobilis)、叶际鞘氨醇单胞菌(sphingomonasphyllosphaerae)、sphingomonas pituitosa、多噬香鞘氨醇单胞菌(sphingomonaspolyaromaticivorans)、李鞘氨醇单胞菌(sphingomonas pruni)、伪血鞘氨醇单胞菌(sphingomonas pseudosanguinis)、橘黄嗜冷鞘氨醇单胞菌(sphingomonaspsychrolutea)、玫瑰鞘氨醇单胞菌(sphingomonas rosa)、玫瑰黄鞘氨醇单胞菌(sphingomonas roseiflava)、红色鞘氨醇单胞菌(sphingomonas rubra)、血红鞘氨醇单胞菌(sphingomonas sanguinis)、胞外多聚物鞘氨醇单胞菌(sphingomonassanxanigenens)、栖沉积物鞘氨醇单胞菌(sphingomonas sediminicola)、土壤鞘氨醇单胞菌(sphingomonas soli)、sphingomonas starnbergensis、sphingomonas stygia、sphingomonas subarctica、sphingomonas suberifaciens、sphingomonas subterranea、sphingomonas taejonensis、土生鞘氨醇单胞菌(sphingomonas terrae)、sphingomonastrueperi、sphingomonas ursincola、sphingomonas vulcanisoli、维氏鞘氨醇单胞菌(sphingomonas wittichii)、食异源物鞘氨醇单胞菌(sphingomonas xenophaga)、新疆鞘氨醇单胞菌(sphingomonas xinjiangensis)、sphingomonas yabuuchiae、盐亭鞘氨醇单胞菌(sphingomonas yantingensis)、矢野氏鞘氨醇单胞菌(sphingomonas yanoikuyae)、云南鞘氨醇单胞菌(sphingomonas yunnanensis)和玉米鞘氨醇单胞菌(sphingomonaszeae)，但不限于此

16、作为本发明的又一个示例性实施方案，囊泡的平均直径可以为10至1000nm，但平均直径不限于此。

17、在本发明的又一个示例性实施方案中，囊泡可以分离自鞘氨醇单胞菌属细菌的培养液，但不限于此。

18、作为本发明的又一个示例性实施方案，囊泡可以由鞘氨醇单胞菌属细菌天然或人工分泌，但不限于此。

19、此外，本发明提供了一种用于预防或减轻神经系统疾病或精神疾病的食品组合物，包含来源于鞘氨醇单胞菌属细菌的囊泡作为活性成分。

20、此外，本发明提供了一种用于预防或减轻神经系统疾病或精神疾病的吸入组合物，包含来源于鞘氨醇单胞菌属细菌的囊泡作为活性成分。

21、此外，本发明提供了一种用于预防或治疗神经系统疾病或精神疾病的方法，所述方法包括将包含来源于鞘氨醇单胞菌属细菌的囊泡作为活性成分的组合物施用于受试者。

22、此外，本发明提供了包含来源于鞘氨醇单胞菌属细菌的囊泡作为活性成分的组合物在预防或治疗神经系统疾病或精神疾病中的用途。

23、此外，本发明提供了来源于鞘氨醇单胞菌属细菌的囊泡在生产用于预防或治疗神经系统疾病或精神疾病的药物中的用途。

24、[有益效果]

25、本发明人证实了，当口服施用来源于外膜中具有lps的革兰氏阴性菌的囊泡时，脑中没有囊泡分布，但是当口服施用来源于外膜中具有鞘脂的鞘氨醇单胞菌属细菌的少动鞘氨醇单胞菌(sphingomonas paucimobilis)的囊泡时，囊泡被递送至脑。此外，本发明人证实了，当将来源于少动鞘氨醇单胞菌的囊泡口服施用于脑疾病小鼠模型时，不仅与认知功能相关的行为障碍而且异常蛋白质沉积都受到抑制。此外，本发明人证实了，在疾病模型中，来源于鞘氨醇单胞菌属细菌的囊泡不仅通过增强神经干细胞的增殖和分化，而且通过增强神经元间的完整性而表现出治疗效果。此外，本发明人证实了，来源于鞘氨醇单胞菌属细菌的囊泡作用于神经细胞以增加作为诱导神经发生的神经营养因子的bdnf和防止因应激引起的细胞衰老的去乙酰化酶蛋白的表达，结果，通过神经发生产生治疗效果。

26、因此，预期根据本发明的来源于鞘氨醇单胞菌属细菌的囊泡可用作预防、减轻或治疗神经系统疾病或精神疾病的药物。