注意力缺陷/多动障碍的新颖治疗的制作方法

本发明涉及注意力缺陷/多动障碍(adhd)的治疗和/或预防。本发明还涉及可用于治疗和/或预防adhd的给药方案和试剂盒。

背景技术：

1、注意力缺陷/多动障碍(adhd)的特征在于注意力水平削弱、多动或冲动，或它们的组合。据估计，该病症在世界范围内影响了约5％的不满18岁的个体，其中约65％的病例的症状持续到成年期。据估计，在世界范围内，成人中adhd的患病率为约2.5％(thapar&cooper,the lancet,2016,387(10024),1240-1250)。

2、adhd的病因复杂且尚未被完全了解。然而，多巴胺能神经传递受损被认为是adhd患者的常见特征。最近的研究还发现，蛛毒素受体3(lphn3，也称为adgrl3)基因的基因突变与adhd密切相关(arcos-burgos等人,2010,molecular psychiatry,15,1053-1066)。对斑马鱼的进一步研究已表明，蛛毒素受体3.1(lphn3.1)即斑马鱼lphn3同系物的下调会导致多动(lange等人mol psychiatry 2012,17,946-954和lange等人,2018,progneuropsychopharm biol psych,84,181-189)。这些研究还表明，lphn3.1的下调与异常的多巴胺能神经传递有关联。

3、针对adhd的既定治疗方法包括药物治疗，如兴奋剂(例如，哌醋甲酯、右苯丙胺和赖右苯丙胺)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如，托莫西汀)和α2-肾上腺素能激动剂(例如，胍法辛和可乐定)。adhd的治疗还可以包括使用非药物疗法作为单一疗法或与药物治疗联合使用。可能对adhd患者有益的非药物治疗的实例包括认知行为疗法(cbt)、饮食治疗(例如，补充性脂肪酸和排除人工食用色素)和锻炼计划。

4、如英国国家健康与临床优化研究所(uk national institute for health andcare excellence,nice)指南的临床指南推荐使用哌醋甲酯、托莫西汀和右苯丙胺治疗儿童或青少年的adhd，以及使用赖右苯丙胺或哌醋甲酯治疗成人的adhd。然而，尽管已批准使用此类针对adhd的治疗，但由于其有限的功效和/或副作用，它们的使用仍然存在争议(cortese等人,2018,the lancet,psychiatry,5(9),727-738)。

5、因此，仍然需要提供临床益处同时还显示出良好的临床耐受性的针对adhd的进一步治疗。

技术实现思路

1、本发明提供一种根据式(i)的化合物：

2、

3、其中，

4、r1、r2和r3独立地选自h、卤素、c1-4烷基、c1-4烷硫基-、c1-4烷氧基-和3元至5元非芳香族碳环，其中所述碳环任选地被一个或多个c1-4烷基取代；并且

5、r4选自h、c(o)h和c(o)c1-4烷基；

6、前提是r1、r2、r3和r4不全部为h；

7、或其互变异构体；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或其互变异构体的药学上可接受的盐或溶剂化物；

8、其用于治疗或预防注意力缺陷/多动障碍(adhd)。

9、本发明进一步提供了一种用于治疗和/或预防adhd的方法，其包括向已知患有、疑似患有adhd或处于发展adhd的风险中的患者施用一定剂量的式(i)化合物的步骤。

10、本发明人已发现，在adhd的斑马鱼(zebrafish)(斑马鱼(danio rerio))模型中，式(i)化合物在减少lphn3.1敲除型斑马鱼幼虫的adhd症状(如多动和运动冲动)方面出人意料地有效。本发明人还在小鼠的东莨菪碱诱发的认知功能障碍模型中发现，式(i)化合物在改善与adhd相关的认知障碍(如注意力和工作记忆力下降)方面出人意料地有效。本发明人还发现式(i)化合物在减少adhd症状方面非常有效，而不影响睡眠参数，如睡眠片段化、睡眠比率、睡眠期间的速度、苏醒持续时间和睡眠持续时间。

11、本发明还提供根据式(i)的化合物用于制造药物的用途，该药物用于治疗和/或预防adhd。

12、本发明进一步提供了一种试剂盒，其包括根据式(i)的化合物和一种或多种另外的药物干预、饮食干预说明和/或心理干预说明。本发明的试剂盒可用于治疗或预防adhd。

技术特征：

1.一种根据式(i)的化合物：

2.根据权利要求1所述使用的化合物，其中r1为甲氧基或乙氧基，r2为f或cl，r3为甲基或乙基，并且r4为h。

3.根据权利要求1或2所述使用的化合物，其中所述化合物为

4.根据权利要求1、2或3所述使用的化合物，其中所述化合物以约1μg至1000μg的剂量(不包括任何抗衡离子或溶剂的质量)施用。

5.根据权利要求1至4中任一项所述使用的化合物，其中所述化合物以100μg至600μg的剂量(不包括任何抗衡离子或溶剂的质量)施用。

6.根据权利要求1至5中任一项所述使用的化合物，其中所述化合物的剂量以200μg、300μg、400μg、500μg或600μg的单次每日剂量(不包括任何抗衡离子或溶剂的质量)施用。

7.根据权利要求1至6中任一项所述使用的化合物，其中所述化合物的剂量以100μg、150μg、200μg、250μg或300μg的剂量(不包括任何抗衡离子或溶剂的质量)一天两次、三次或四次施用。

8.根据权利要求1至7中任一项所述使用的化合物，其中所述化合物与一种或多种另外的治疗干预，例如饮食干预、心理干预和/或药物干预同时、依序或分开施用。

9.根据权利要求8所述使用的化合物，其中所述化合物与一种或多种选自哌醋甲酯、右苯丙胺、赖右苯丙胺、托莫西汀和胍法辛的另外的药物干预同时、依序或分开施用。

10.根据权利要求1至8中任一项所述使用的化合物，其中将所述化合物施用于先前接受过用于治疗或预防adhd的另一种药物治疗的受试者，其中所述药物治疗由于与睡眠相关的不良事件而停止或减少。

11.根据权利要求1至10中任一项所述使用的化合物，其中将所述化合物施用于已知或疑似患有以冲动和多动行为而不伴有注意力水平削弱为特征的adhd(即“冲动型/多动型”adhd)，或已知或疑似患有以注意力水平下降伴有多动和冲动行为为特征的adhd(即“混合型”adhd)的受试者。

12.一种用于治疗或预防adhd的方法，其包括向已知患有、疑似患有adhd或处于发展adhd的风险中的患者施用一定剂量的权利要求1、2或3中所定义的化合物的步骤。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述患者为先前接受过用于治疗或预防adhd的另一种药物治疗的患者，其中所述药物治疗由于与睡眠相关的不良事件而停止或减少。

14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述患者已知或疑似患有以冲动和多动行为而不伴有注意力水平削弱为特征的adhd(即“冲动型/多动型”adhd)，或已知或疑似患有以注意力水平下降伴有多动和冲动行为为特征的adhd(即“混合型”adhd)。

15.权利要求1、2或3中所定义的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗或预防adhd。

16.一种试剂盒，其包括权利要求1、2或3中所定义的化合物和一种或多种另外的药物干预、饮食干预说明和/或心理干预说明。

17.根据权利要求16所述的试剂盒，其用于治疗或预防adhd。

技术总结
本发明提供根据式(I)的化合物，所述化合物如说明书中更具体地定义，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗或预防注意力缺陷/多动障碍(ADHD)。本发明还提供包含本发明化合物的药物组合物和使用本发明化合物的治疗方法。

技术研发人员：卡尔·埃吉尔·卡尔松,哈拉尔德·索尔斯坦森
受保护的技术使用者：3Z私人有限责任公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15