本发明提供了使用(i)德维司他(devimistat)与(ii)改良的folfirinox的组合治疗胰腺癌的方法、组合物和医疗试剂盒。
背景技术：
：：1、胰腺导管腺癌(pda)是癌症死亡的第三大原因，且其预后严峻，5年生存率为8％(rahib l,smith bd,aizenberg r,rosenzweig ab,fleshman jm,matrisian lm,“projecting cancer incidence and deaths to 2030:the unexpected burden ofthyroid,liver,and pancreas cancers in the united states[预测到2030年的癌症发病率和死亡人数：美国甲状腺癌、肝癌和胰腺癌的意外负担],”cancer research[癌症研究],2014,74(11),2913-21；siegel rl,miller kd,jemal a,“cancer statistics,2017[癌症统计数据，2017],”ca:a cancer journal for clinicians[癌症临床医生杂志],2017,67(1),7-30)。吉西他滨多年来成为晚期胰腺癌的参考方案，尽管与先前的治疗相比，吉西他滨在总生存期方面仅略有改善(吉西他滨对比氟尿嘧啶：5.6个月对比4.4个月)(burris ha,3rd,moore mj,andersen j,green mr,rothenberg ml,modiano mr等人,“improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine asfirst-line therapy for patients with advanced pancreas cancer:a randomizedtrial[吉西他滨作为晚期胰腺癌患者的一线疗法的生存期和临床益处的改善：随机试验],”journal of clinical oncology:official journal of the american society ofclinical oncology[临床肿瘤学杂志：美国临床肿瘤学会官方杂志],1997,15(6),2403-13；heinemann v,boeck s,hinke a,labianca r,louvet c,“meta-analysis ofrandomized trials:evaluation of benefit from gemcitabine-based combinationchemotherapy applied in advanced pancreatic cancer[随机试验的荟萃分析：评价基于吉西他滨的组合化疗在晚期胰腺癌中的益处],”bmc cancer[bmc癌症],2008,8,82)。与单独的吉西他滨相比，吉西他滨与多种细胞毒性剂和靶向剂的组合总体上没有显示出显著的生存优势(heinemann v等人,2008)。然而，最近证明吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)组合对晚期胰腺癌患者的益处优于吉西他滨单一疗法。这种组合改善了患有转移性pda的患者的总生存期(6.7个月至8.5个月)和无进展生存期(pfs，3.7个月至5.5个月)(von hoff dd,ervin t,arena fp,chiorean eg,infante j,moore m等人,“increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine[白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨可增加胰腺癌的生存期],”the new england journalof medicine[新英格兰医学杂志],2013,369(18),1691-703)。已观察到用folfirinox(5-fu、甲酰四氢叶酸、伊立替康和奥沙利铂的4种药物组合)取得有希望的结果(conroy t,desseigne f,ychou m,bouche o,guimbaud r,becouarn y等人,“folfirinox versusgemcitabine for metastatic pancreatic cancer[folfirinox相对于吉西他滨用于转移性胰腺癌],”the new england journal of medicine[新英格兰医学杂志],2011,364(19),1817-25)。这种组合方案将总生存期从6.8个月(单独的吉西他滨)改善至11.1个月(组合)。将pfs从3.3个月改善至6.4个月。部分缓解率从9％增加至32％。值得注意的是，在171名患者中有1名(0.6％)用folfirinox获得完全缓解。因此，folfirinox已成为许多中心患有晚期pda的患者的优选一线治疗。2、包括在证明folfirinox优越性的iii期研究中的患者患有转移性胰腺癌。然而，所有患有pda的患者中有25％实际上表现为局部且不可切除的疾病(siegel等人2017；winterjm,brody jr,abrams ra,lewis nl,yeo cj,cancer of the pancreas[胰腺癌].第10版.baltimore:lippincott,williams and wilkins[巴尔的摩：利平科特,威廉斯·威尔金斯出版公司],2014)。因此，关于如何治疗这些患者的数据有限。与患有转移性疾病的患者相比，患有iii期pda(局部晚期)的患者的生存期轻微改善，并且他们代表了用于研究的特别有吸引力的患者队列，因为目前还没有传播的直接证据。由于累及大血管，患有iii期或局部晚期pda的患者在直接进行手术的情况下无法进行完全手术切除，但通过新辅助治疗，很大一部分患者(10％-20％)成为手术切除的候选者。确定性手术疗法可能会进一步延长生存期。事实上，许多接受手术的患有局部晚期pda的患者存活多年(bickenbach ka,gonenm,tang lh,o’reilly e,goodman k,brennan mf等人,“downstaging in pancreaticcancer:a matched analysis of patients resected following systemic treatmentof initially locally unresectable disease[胰腺癌的降期：对最初局部不可切除的疾病进行全身治疗后切除的患者的匹配分析],”annals of surgical oncology[外科肿瘤学年鉴],2012,19(5),1663-9)。3、局部晚期群体也适合更大规模的研究，因为结果也可能被证明适用于患有局部和可切除pda但接受新辅助治疗的患者。在这两种情况(i期，ii期可切除；以及iii期不可切除)下，治疗的主要目标是控制或缩小原发灶，同时治疗隐匿性微转移性疾病。许多患有可切除pda的患者现在正在接受新辅助疗法(所有pda患者中可能有25％属于可切除pda的类别)。4、在这个时间点，局部晚期pda的标准护理治疗与转移性pda相同，并且治疗方案从晚期pda文献中推断(balaban ep,mangu pb,khorana aa,shah ma,mukherjee s,crane ch等人,“locally advanced,unresectable pancreatic cancer:american society ofclinical oncology clinical practice guideline[局部晚期，不可切除的胰腺癌：美国临床肿瘤学会临床实践指南],”journal of clinical oncology:official journal ofthe american society of clinical oncology[临床肿瘤学杂志：美国临床肿瘤学会官方杂志],2016,34(22),2654-68)。尚未证明辐射可改善局部晚期队列的生存期(hammel p,huguet f,van laethem jl,goldstein d,glimelius b,artru p等人,“effect ofchemoradiotherapy vs chemotherapy on survival in patients with locallyadvanced pancreatic cancer controlled after 4months of gemcitabine with orwithout erlotinib:the lap07 randomized clinical trial[放化疗相对于化疗对吉西他滨联合或不联合厄洛替尼治疗4个月后控制的患有局部晚期胰腺癌的患者的生存期的影响：lap07随机临床试验],”jama:the journal of the american medical association[jama：美国医学会杂志],2016,315(17),1844-53)，并且主要用于加强局部控制(balaban,ep等人,2016)。因此，不认为辐射是该队列强制性标准护理的一部分。由于与患有晚期疾病的患者相比，患有局部晚期疾病的患者的生存期可能有所改善，因此folfirinox的pfs可能略好于在转移性试验中观察到的情况。然而，这还没有得到很好的研究。尚不清楚预计的pfs估计值。小系列报告在精心挑选的患有局部晚期pda的患者组中，pfs高达10-18个月(chllamma mk,cook n,dhani nc,giby k,dodd a,wang l等人,“folfirinox foradvanced pancreatic cancer:the princess margaret cancer centre experience[用于晚期胰腺癌的folfirinox：玛格丽特公主癌症中心的经验],”british journal ofcancer[英国癌症杂志],2016,115(6),649-54；stein sm,james es,deng y,cong x,kortmansky js,li j等人,“final analysis of a phase ii study of modifiedfolfirinox in locally advanced and metastatic pancreatic cancer[改良的folfirinox在局部晚期和转移性胰腺癌中的ii期研究的最终分析],”british journal ofcancer[英国癌症杂志],2016,114(7),737-43)。在托马斯杰弗逊大学(thomas jeffersonuniversity)的临床经验中，pfs似乎较低，该组的总生存期为14个月(n＝69)(kozak gm,epstein jd,deshmukh sp,scott bb,keith sw,lavu h等人,“common hepatic arteryabutment or encasement is an adverse prognostic factor in patients withborderline and unresectable pancreatic cancer[肝总动脉紧贴或包绕是患有临界和不可切除胰腺癌的患者的不良预后因素],”journal of gastrointestinal surgery:official journal of the society for surgery of the alimentary tract[胃肠外科杂志：美国消化道外科学会官方杂志],2017)。在该队列中未测量pfs，但估计的pfs在历史上约为总生存期的60％，或在局部晚期pda的历史队列中约为9个月(hammel,p等人,2016；chllamma,mk等人,2016)。5、由于治疗和研究组特征的异质性，文献中患有局部晚期pda的患者的中位总生存期报告各不相同，但我们相信，我们的经验相对未经过滤(包括所有在托马斯杰弗逊大学(thomas jefferson university)接受治疗的患者)，可能反映了真实世界的数据，并且对于临界可切除或不可切除的疾病的患者，中位总生存期约为14个月。实际上，最大的前瞻性和随机研究反映了我们的结果；在最近的iii期lap07试验以及ii期scalop试验中，总生存期为15个月(hammel,p等人,2016；mukherjee s,hurt cn,bridgewater j,falk s,cumminss,wasan h等人,“gemcitabine based or capecitabine-based chemoradiotherapy forlocally advanced pancreatic cancer(scalop):a multicentre,randomised,phase2trial[针对局部晚期胰腺癌的基于吉西他滨或基于卡培他滨的放化疗(scalop)：多中心、随机、2期试验],”the lancet oncology[柳叶刀肿瘤学],2013,14(4),317-26)。6、医学上非常需要改善的疗法来治疗患有局部晚期pda的患者。本发明解决了这种需要并且提供了其他相关优点。技术实现思路1、本发明提供了用于治疗有需要的患者的胰腺癌的方法、组合物和医疗试剂盒，包括以下步骤：向该患者静脉内施用2、a.德维司他、3、b.奥沙利铂、4、c.亚叶酸、5、d.伊立替康、以及6、e.氟尿嘧啶7、该施用是按照14天的治疗周期，其中在该治疗周期期间，该德维司他在第1天和第3天的每一天以约500mg/m2、约750mg/m2、或约1,000mg/m2的每日剂量静脉内施用，该奥沙利铂在第1天以约65mg/m2的单次剂量静脉内施用，该亚叶酸在第1天以约400mg/m2的单次剂量静脉内施用，该伊立替康在第1天以约121mg/m2的单次剂量静脉内施用，并且该氟尿嘧啶在第1天以约400mg/m2的推注静脉内施用，然后经第1天、第2天、和第3天以约2,400mg/m2的输注静脉内施用该氟尿嘧啶约42-48小时，以治疗该胰腺癌。8、本发明的一个方面提供了用于治疗有需要的患者的胰腺癌的方法，该方法包括以下步骤：向该患者静脉内施用9、a.德维司他、10、b.奥沙利铂、11、c.亚叶酸、12、d.伊立替康、以及13、e.氟尿嘧啶14、该施用是按照14天的治疗周期，其中在该治疗周期期间，该德维司他在第1天和第3天的每一天以约500mg/m2、约750mg/m2、或约1,000mg/m2的每日剂量静脉内施用，该奥沙利铂在第1天在该德维司他后立即以约65mg/m2的单次剂量静脉内施用，该亚叶酸在第1天在该奥沙利铂后立即以约400mg/m2的单次剂量静脉内施用，该伊立替康在第1天以约121mg/m2的单次剂量与该亚叶酸同时静脉内施用，并且该氟尿嘧啶在第1天在该亚叶酸和伊立替康后立即以约400mg/m2的推注静脉内施用，然后经第1天、第2天、和第3天以约2,400mg/m2的输注静脉内施用该氟尿嘧啶约42-48小时，以治疗该胰腺癌。15、本发明的另一方面提供了用于治疗有需要的患者的胰腺癌的方法，该方法包括以下步骤：向该患者静脉内施用16、a.德维司他、17、b.奥沙利铂、18、c.亚叶酸、19、d.伊立替康、以及20、e.氟尿嘧啶21、该施用是按照14天的治疗周期，其中在该治疗周期期间，该德维司他在第1天和第3天的每一天以约500mg/m2、约750mg/m2、或约1,000mg/m2的剂量以约4ml/分钟的速率以iv输注与以约125ml/小时的速率的5％葡萄糖水溶液(d5w)同时施用，该奥沙利铂在第1天在该德维司他后立即以约65mg/m2的剂量以约两小时的iv输注施用，该亚叶酸在第1天在该奥沙利铂后立即以约400mg/m2的剂量以约90分钟的输注静脉内施用，该伊立替康在第1天以约121mg/m2的剂量以约90分钟的输注经由y型连接器与该亚叶酸同时静脉内施用，该氟尿嘧啶在第1天在该亚叶酸和伊立替康后立即以约400mg/m2的推注静脉内施用，然后经第1天、第2天、和第3天以约2,400mg/m2的输注静脉内施用该氟尿嘧啶约42-48小时，并且第3天德维司他剂量在该氟尿嘧啶后或与该氟尿嘧啶同时静脉内施用，以治疗该胰腺癌。22、在以下具体实施方式中，与另外的实施例一起，更详细地描述了本发明的前述方面。当前第1页12当前第1页12