抗VLA-4抗体的两阶段皮下给药方案的制作方法

背景技术：

1、皮下(sc)递送生物治疗药物是静脉内(iv)施用的一种有价值的替代方案，并且可以显著减轻患者的治疗负担，包括在临床上花费的时间更少，施用期间的舒适度更大，接受治疗时情绪困扰更少，以及注射部位疼痛水平更低。rummel等人,ann.oncol.2017；28(4):836-842。此外，sc施用的便利性和速度可以节省医疗保健系统的时间和成本，缓解输液中心的压力并允许更多的患者获取。dychter等人,j.infus nurs.2012；35(3):154-160。

2、然而，不幸的是，两种施用途径之间的药代动力学特征可以显著不同(bittner等人,subcutaneous administration of biotherapeutics:an overview of currentchallenges and opportunities.biodrugs,32:425-440,2018)。静脉内施用生物治疗药物导致几乎立即的最大血清浓度(cmax)，而sc施用通常缓慢吸收，导致cmax水平远低于iv给药获得的水平(同上，第432页)。这是生物治疗药物在血管内皮中的渗透性有限，以及与间质糖胺聚糖和蛋白质的相互作用以及酶降解的结果。因此，与iv施用相比，不完全生物利用度是sc的标志，使得通常需要增加sc给药才能达到等效的治疗有效浓度。由于两种施用途径之间的药效学和药代动力学不同，并且对于每种单独的生物治疗药物都是特定的(同上，第436页)，因此将sc施用用于传统上通过iv施用递送的生物治疗药物仍然存在谨慎和不确定性。作为最近的一个实例，(瑞利珠单抗)是一种获批的哮喘iv治疗，但在几项3期临床试验中作为固定剂量皮下治疗失败。bernstein等人lancet respirmed.doi:10.1016/s2213-2600(19)30372-8(2020年2月)。

3、(那他珠单抗)是一种抗极晚期抗原(vla)-4人源化单克隆igg4抗体，其通过阻断vla-4与血管细胞粘附分子(vcam)-1的相互作用并减少炎性病灶来抑制淋巴细胞迁移穿过血脑屏障。那他珠单抗是一种批准用于治疗多发性硬化症的生物治疗药物。进行性多灶性白质脑病(pml)，一种由约翰·库宁汉姆病毒(john cunningham virus)(jcv)引起的机会性感染，仅发生在免疫受损的患者中，已影响到一小部分使用那他珠单抗的患者。

4、此前，已经公开了使用延长间隔iv给药方案，以最大限度地降低pml风险(wo2019/085335)。先前也公开了用于每月或每两个月施用的vla-4结合抗体的皮下配制物(美国专利号9,533,044)。然而，这两种治疗方法遵循不同的施用途径和持续时间。

5、因此，仍然需要一种可靠的生物治疗方案，其减少病理性炎症同时仍然提供治疗有效浓度的生物治疗药物。

技术实现思路

1、本公开提供了用抗vla-4抗体、特别是用那他珠单抗减少病理性炎症的改进的两阶段给药方案，其中给药方案包括采用标准间隔给药(sid)的诱导阶段，然后是采用延长间隔给药(eid)的长期阶段。在一些实施方案中，在sid阶段期间施用的相同剂量可以在eid阶段施用。在优选的实施方案中，至少一个治疗阶段和更优选地两个治疗阶段都采用皮下施用。特别地，如本文所详述，本发明人已经出人意料地确定，皮下(sc)施用可以在给药方案的一个或两个阶段中替代静脉内(iv)施用，导致安全性、成本和患者依从性的实质性改善。令人惊讶的是，无论患者体重如何，iv和sc施用的那他珠单抗谷浓度和α-4整合素饱和度是相似的。因此，在一些实施方案中，可以sc施用相同的iv施用剂量，从而大大简化了临床实施和供应链物流。最后但并非最不重要的是，本文提供的改进方案和方法也进一步降低了发生pml的风险，而不会实质性地损害功效。

2、提供了一种长期减少有需要的患者的病理性炎症的方法，这些方法包括以两阶段给药方案向所述患者施用治疗有效量的抗vla-4抗体，其中所述两阶段方案包括诱导阶段，所述诱导阶段包括每2周一次、约每2周一次、每4周一次、约每4周一次、每30天一次、约每30天一次、每月一次或约每月一次施用抗vla-4抗体，持续至少6个月，更优选至少8、10或12个月，然后是长期阶段，所述长期阶段包括每5至10周一次施用抗vla-4抗体，更优选每5、6、7或8周一次。在一些实施方案中，诱导阶段为6至18个月、8至16个月、10至14个月、11个月、12个月或13个月。在特定实施方案中，诱导阶段为12个月，长期阶段包括每5周、约每5周、每6周、约每6周、7周或约每7周、更优选每6周或约每6周施用抗vla-4抗体。

3、在一些实施方案中，抗vla-4抗体为那他珠单抗。在一些实施方案中，sc给药和量可以与iv给药一致。在一些实施方案中，在诱导阶段和长期阶段期间施用的治疗有效量是相同的，治疗有效量是250-450mg(例如，250mg、300mg、350mg、400mg或450mg)，更优选地约300mg，仍更优选地300mg。在一些实施方案中，在长期阶段期间sc施用的治疗有效量是300-500mg(例如，300mg、350mg、400mg、450mg或500mg)。在一些实施方案中，治疗有效量是约250-约450mg(例如，约250mg、约300mg、约350mg、约400mg或约450mg)，更优选地约300mg，仍更优选地300mg。在一些实施方案中，在长期阶段期间sc施用的治疗有效量是约300-约500mg(例如，约300mg、约350mg、约400mg、约450mg或约500mg)，更优选地约300mg，仍更优选地300mg。

4、在优选的实施方案中，至少一个治疗阶段和优选地两个治疗阶段包括sc施用，并且优选地仅sc施用。在一些实施方案中，诱导阶段包括sc施用，并且优选地仅sc施用。在一些实施方案中，长期阶段包括sc施用，并且仅sc施用。在一些实施方案中，诱导阶段和长期阶段都包括sc施用，并且优选地仅sc施用。在示例性实施方案中，患者未接受那他珠单抗疗法，并且病理性炎症是多发性硬化。

5、本公开的其他方面提供了降低在患有多发性硬化的受试者中发生进行性多灶性白血病(pml)风险的方法，所述方法包括以两阶段给药方案向所述患者施用治疗有效量的抗vla-4抗体，其中所述两阶段方案包括诱导阶段，所述诱导阶段包括每2周一次、约每2周一次、每4周一次、约每4周一次、每月一次或约每月一次施用抗vla-4抗体，持续至少6个月，更优选至少8、10或12个月，然后是长期阶段，所述长期阶段包括每5至10周一次施用抗vla-4抗体，更优选每5、6、7或8周一次。在一些实施方案中，诱导期为6至18个月、8至16个月、10至14个月、11个月、12个月或13个月。在特定实施方案中，诱导阶段为12个月，长期阶段包括每5周、约每5周、每6周、约每6周、每7周或约每7周、更优选每6周或约每6周施用抗vla-4抗体。

6、在一些实施方案中，抗vla-4抗体为那他珠单抗。在一些实施方案中，sc给药和量可以与iv给药一致。在一些实施方案中，在诱导阶段和长期阶段期间施用的治疗有效量是相同的，治疗有效量是250-450mg(例如，250mg、300mg、350mg、400mg或450mg)，更优选地约300mg，仍更优选地300mg。在一些实施方案中，在长期阶段期间sc施用的治疗有效量是300-500mg(例如，300mg、350mg、400mg、450mg或500mg。在一些实施方案中，治疗有效量是约250-约450mg(例如，约250mg、约300mg、约350mg、约400mg或约450mg)，更优选地约300mg，仍更优选地300mg。在一些实施方案中，在长期阶段期间sc施用的治疗有效量是约300-约500mg(例如，约300mg、约350mg、约400mg、约450mg或约500mg)，更优选地约300mg，仍更优选地300mg

7、在优选的实施方案中，至少一个治疗阶段和优选地两个治疗阶段包括sc施用。在一些实施方案中，诱导阶段包括sc施用，并且优选地仅sc施用。在一些实施方案中，长期阶段包括sc施用，并且仅sc施用。在一些实施方案中，诱导阶段和长期阶段都包括sc施用，并且优选地仅sc施用。在示例性实施方案中，患者未接受那他珠单抗疗法，并且病理性炎症是多发性硬化。

8、在另一方面，本发明提供了一种基于两阶段治疗方案向有需要的患者施用那他珠单抗的方法，所述方法包括在至少12个月的诱导阶段以4周间隔的sid方案施用那他珠单抗疗法，然后在此后以至少6周间隔的eid方案长期施用那他珠单抗疗法，其中一个或两个且优选两个治疗阶段包括sc施用，并且仍更优选仅sc施用。在某些实施方案中，长期施用阶段可以是6个月至48个月、8个月至36个月、12个月至24个月，或在其他实施方案中大于4年、大于8年或患者的一生。

9、在一些实施方案中，主题方法还包括a)测量在诱导阶段期间从患者获得的第一生物样品中的可溶性分子，其中该可溶性分子是svcam；b)测量在长期阶段期间从个体获得的第二生物样品中的svcam；c)确定第一和第二生物样品之间的svcam水平是否在可接受的范围内增加，例如在约>0至约<600ng/ml之间，其中该范围与个体中免疫监视活性的可接受增加相关，以及d)在svcam水平增加不可接受的情况下，例如>600ng/ml，将所述患者恢复到4周间隔的sid方案和/或每月一次的给药方案，或增加eid方案的给药频率，例如每五周而不是每六周施用。在一些实施方案中，第一生物样品在诱导阶段开始后至少6个月从患者获得，第二生物样品在长期阶段开始的6个月内获得。

10、在一些实施方案中，主题方法还包括a)测量在诱导阶段期间从患者获得的至少一个第一生物样品中的可溶性分子，其中该可溶性分子是神经丝轻链(nf-l)；b)测量在长期阶段期间从个体获得的至少一个第二生物样品中的nf-l；c)确定第一和第二生物样品之间的nf-l水平是否增加，其中该增加与个体中持续的神经元损伤相关，以及d)在增加的情况下，将所述患者恢复到4周间隔的sid方案和/或每月一次的给药方案，或增加eid方案的给药频率，例如每五周而不是六周施用。在一些实施方案中，第一生物样品在诱导阶段开始后至少6个月从患者获得，第二生物样品在长期阶段开始的6个月内获得。

11、本公开的其他方面提供了提高长期那他珠单抗疗法功效的方法，所述方法包括按照4周间隔的sid方案向受试者施用治疗有效量的那他珠单抗至少12个月，然后以至少6周间隔的eid方案向受试者长期施用治疗有效量的那他珠单抗，监测患者的平均谷α4-整合素受体饱和度是否大于40％、50％、60％或70％，如果α4-整合素受体饱和度低于所需阈值，则将患者恢复到sid方案，其中一个或两个且优选sid和eid方案包括sc施用。在一些实施方案中，sid和/或eid方案包括300毫克的剂量，并且优选两者。

12、在一些实施方案中，监测平均谷α4-整合素受体饱和度包括a)测量在sid方案期间从患者获得的生物样品中的可溶性分子，其中该可溶性分子是svcam；b)测量在eid方案期间从个体获得的第二生物样品中的svcam；c)确定第一和第二生物样品之间的svcam水平是否增加，其中该增加与个体中α-4整合素活性的增加相关，以及d)在增加超过阈值量的情况下，例如>600ng/ml，将所述患者恢复到sid方案，或增加eid方案的给药频率，例如每五周而不是六周施用。在一些实施方案中，第一生物样品在sid方案开始后至少6个月从患者获得，第二生物样品在eid方案开始的6个月内获得。

13、在一些实施方案中，受试者患有自身免疫性疾病。在一些实施方案中，自身免疫性疾病是ms。在一些实施方案中，自身免疫性疾病是炎性肠病。在一些实施方案中，自身免疫性疾病是克罗恩病。在一些实施方案中，受试者经诊断患有癫痫或患有癫痫。