使用曲前列环素前药治疗疾病的方法与流程

本申请一般涉及前列环素(prostacyclin)，特别是曲前列环素(treprostinil)的前药以及制造和使用这种前药的方法。

背景技术：

1、肺高压(pulmonary hypertension)是一种进行性的、危及生命的疾病，其特征是肺血管系统的压力增加，可以导致心力衰竭等。

2、肺高压(ph)以前曾被归类为原发性(特发性)或继发性。世界卫生组织(who)已将肺高压分为五组：

3、第1组：肺动脉高压(pah)；

4、第1’组：肺静脉闭塞性疾病(pvod)和/或肺毛细血管瘤(pch)

5、第2组：伴有左心疾病的ph；

6、第3组：伴有肺部疾病和/或低氧血症的ph；

7、第4组：慢性血栓和/或栓塞性疾病引起的ph；和

8、第5组：杂项病况；不明确的多因素机制(例如结节病、组织细胞增多症x、淋巴管瘤和肺血管压迫)。

9、目前有许多已被批准的产品用于某些类型的肺高压，包括第1组(pah)。那些产品包括含有曲前列环素(treprostinil)作为活性成分的产品，如(曲前列环素)注射剂。然而，当皮下施用曲前列环素时通常伴有部位疼痛。在一些情况下，患者必须停止皮下使用曲前列环素，因为部位疼痛过于严重。因此，存在在不引起部位疼痛的情况下施用曲前列环素的需求。

10、一旦曲前列环素被吸收，无论施用途径是什么，其半衰期较短，约为1小时。因此，存在延长曲前列环素的半衰期的需求。

11、与曲前列环素的口服递送相关的另一个挑战是曲前列环素的首过效应高。其在动物研究中被测量为近似60％。因此，存在提高曲前列环素的生物利用度的需求，如通过改进首过效应。

技术实现思路

1、在一个实施方案中，治疗疾病或病况的方法包含向需要该治疗的受试者施用有效量的曲前列环素前药，其中所述前药在受试者的血浆中保持稳定120分钟。

2、在另一个实施方案中，治疗疾病或病况的方法包含向需要该治疗的受试者施用有效量的曲前列环素前药，其中所述前药的肝脏半衰期为15分钟或更少。

3、在又另一个实施方案中，治疗疾病或病况的方法包含向需要该治疗的受试者施用有效量的曲前列环素前药，其中所述前药在胃液和/或肠液中保持稳定超过120分钟。

4、在又另一个实施方案中，治疗疾病或病况的方法包含向需要该治疗的受试者施用包含有效量的曲前列环素前药的溶液，其中所述溶液的ph范围为5-9，并且所述溶液在30℃至45℃的温度下储存至少1周后，曲前列环素自身浓度小于0.5％。

5、在一些实施方案中，所述疾病或病况是选自由肺高压、充血性心力衰竭、周围血管疾病、雷诺氏现象、硬皮病、肾功能不全、周围神经病变、指溃疡(digital ulcers)、间歇性跛行、缺血性肢体病、外周缺血性病变、肺纤维化和哮喘组成的组的一种或更多种。

1.一种治疗疾病或病况的方法，包含向有需要的受试者施用有效量的曲前列环素前药，其中所述前药在受试者的血浆中保持稳定120分钟。

2.一种治疗疾病或病况的方法，包含向有需要的受试者施用有效量的曲前列环素前药，其中所述前药具有15分钟或更少的肝脏半衰期。

3.一种治疗疾病或病况的方法，包含向有需要的受试者施用有效量的曲前列素前药，其中所述前药在胃液和/或肠液中保持稳定大于120分钟。

4.一种治疗疾病或病况的方法，包含向有需要的受试者施用包含有效量的曲前列环素前药的溶液，其中所述溶液的ph范围为5至9，并且所述溶液在30℃至45℃的温度下储存至少1周后，曲前列环素本身的浓度小于0.5％。

5.根据权利要求1、3或4所述的方法，其中所述前药的肝半衰期为15分钟或更短。

6.根据权利要求1、2或4所述的方法，其中所述前药在胃液和/或肠液中的半衰期大于120分钟。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述前药的肝脏半衰期为15分钟或更短，且在胃液和/或肠液中的半衰期大于120分钟。

8.根据权利要求1-3和7中的任一项所述的方法，其中所述前药作为溶液施用，其中所述溶液的ph范围为5至9，且所述溶液在30℃至45℃的温度下储存至少1周后，曲前列环素本身的浓度小于0.5％。

9.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述前药通过口服施用。

10.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述前药通过非肠道施用。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述前药通过注射施用。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述前药通过皮下注射施用。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述施用是连续皮下施用。

14.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述前药的至少95％在暴露于皮肤匀浆120分钟后保持完好。

15.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述前药对ip受体、ep1受体、ep2受体和dp1受体中的至少一种的ec50值比曲前列环素的ec50值大至少100倍。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述前药对ip受体的ec50值比曲前列环素的ec50值大至少100倍。

17.根据权利要求15所述的方法，其中所述前药对ip受体、ep1受体、ep2受体和dp1受体中的每一种的ec50值比曲前列环素的ec50值大至少100倍。

18.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中在所述施用后，所述前药转化为基本上由曲前列环素组成的转化产物。

19.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述疾病或病况是肺高压。

20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。

21.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述前药具有式：

22.根据权利要求21所述的方法，其中r2和r3独立地选自含磷基团；和c(o)r6。

23.根据权利要求21或22所述的方法，其中r2和r3独立地选自含磷基团。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述前药具有式：

25.根据权利要求22所述的方法，其中r2和r3中的一个是含磷基团，r2和r3中的另一个是c(o)r6。

26.根据权利要求21和22所述的方法，其中r2和r3是相同的基团。

27.根据权利要求21和22所述的方法，其中r2是不同于r3的基团。

28.根据权利要求22所述的方法，其中r2和r3是独立选择的c(o)r6。

29.根据权利要求28所述的方法，其中r6独立地为h、任选取代的c1-c6烷基。

30.根据权利要求21所述的方法，其中所述前药具有式

31.根据权利要求21所述的方法，其中所述前药具有式

32.根据权利要求21所述的方法，其中所述前药具有式