可流动的止血糊剂的制作方法

本发明尤其涉及可流动的止血组合物，该可流动的止血组合物包含纤维蛋白原、凝血酶和分散剂的共混物。

背景技术：

1、在外科手术期间的各种情况下，治疗剂铺展在人体内，以防止外科手术后出血。现有药剂具有例如片剂难以置于微创外科手术(mis)中的缺点。

2、用于控制出血的适当方法或产品的选择取决于许多因素，这些因素包括但不限于出血严重程度；出血源的解剖位置和邻近关键结构的接近程度，无论出血是来自离散的出血源还是来自更大的表面区域；出血源的可见度和精确识别；对出血源的触及。

3、在解决上述问题的努力中，已开发出用于控制过量出血的材料。局部可吸收止血剂(tah)广泛用于外科应用中。tah涵盖基于氧化纤维素(oc)、明胶、胶原、甲壳质、脱乙酰壳多糖等的产品。为了改善止血性能，可将基于上述材料的支架与生物来源的凝血因子(诸如凝血酶和纤维蛋白原)组合。

4、由于其生物降解能力以及其杀菌和止血特性，基于氧化纤维素(oc)的材料诸如氧化再生纤维素(orc)长期以来被用作局部止血剂。基于oc和orc的材料也用作粘连屏障。基于orc的产品被用于多种外科手术中，包括：神经外科手术、腹部外科手术、心血管外科手术、胸外科手术、头颈外科手术、骨盆外科手术以及皮肤和皮下组织手术。用于基于oc材料形成各种类型的止血剂的若干方法是已知的，而无论止血剂被制成粉末、织造、非织造、针织和其他形式。目前使用的止血剂包括粉末或包含orc的织物。

5、然而，由于控制出血在外科手术中对于最小化失血、减少术后并发症以及缩短手术室中外科手术的持续时间是必不可少且关键的，因此需要有利于易于施用(尤其在出血部位和难以触及的区域中)的改进的形式和材料。

6、美国专利申请2020/0,139,021公开了由氧化纤维素(oc)和甘油构成的组合物，其中甘油与oc的比率为至少约0.5:1w/w甘油与oc，并且/或者其中组合物的粘度比甘油的粘度高至少10％并且组合物的粘度低于约2.6×109cp，其中总水含量小于约8％w/w。

7、美国专利9,265,858号公开了一种干燥组合物，其在添加水性介质后形成适合用于止血程序的基本上均匀的糊剂。

技术实现思路

1、本发明尤其涉及可流动的止血组合物，该可流动的止血组合物包含纤维蛋白原、凝血酶和分散剂的共混物。

2、本发明的目的是提供一种用于制备具有治疗或药用价值的可铺展的糊状止血剂的组合物，该组合物可容易地施用于有需要的部位，包括在身体的难以触及的区域中。

3、纤维蛋白原与凝血酶会在水性介质中相互作用。找到具有适当稠度的合适制剂并非易事，因为不能在不损害糊性、粘合性和/或止血功能的情况下使用常用的分散剂诸如水或亲水性分散剂。因此，对于包含纤维蛋白原和凝血酶两者的稳定液体/可流动的组合物，在施用于出血部位上例如以进行密封和止血之前，通常使用非水性介质(分散剂)。找到使oc达到适当稠度的合适制剂也并非易事，因为不能在不损害oc的活性功能的情况下使用常用的溶剂化物或非溶剂化物，诸如水或油。

4、本发明人已经开发了包含例如氧化纤维素(oc)的组合物，用于制备用作止血剂的可铺展的糊剂或粉末，其可以容易地施用于需要的部位。

5、因此，本发明基于以下令人惊讶的发现：包含分散在包含例如甘油和水性溶液的分散剂中的oc、纤维蛋白原、凝血酶的粉末的这种糊状悬浮液提供优异的止血功能。因此，这种组合物可以施用于需要的部位以获得生物活性，例如控制出血，特别是在身体的难以触及的区域中。

6、在这样的悬浮液中使用水性溶液是违反直觉的，并且可以假设，不受任何特定理论或机制的约束，在将粉末混合在分散剂中之后，均匀分散的生物制剂在甘油/盐水系统中形成纤维蛋白，其与oc一起形成多孔糊剂，富含凝血酶保留在系统中。此后，在施用于出血部位时，多孔可流动orc-纤维蛋白基质(其不溶于水)允许血液容易地渗透通过其空间并暴露于高浓度的凝血酶，从而加速与血液接触时内源纤维蛋白凝块的形成。因此，在不受理论束缚的情况下，可以假设这种oc-纤维蛋白的多孔基质还提供了红细胞和血小板粘附和聚集的环境，并且可流动基质可以流入深腔隙和不规则部位中以在被轻柔地按压之后紧密地粘附到出血部位。

7、因此，已经证实，所公开的组合物是易于使用、稳定且有效的止血剂。

8、根据本公开的一个方面，提供了一种双组分可流动的组合物，该组合物包含：(i)包含氧化纤维素、纤维蛋白原和凝血酶的粉末，该粉末中的氧化纤维素与纤维蛋白原的重量比分别在1:5至2:1范围内；以及(ii)包含甘油和水溶液的分散剂，该组合物在室温下呈糊状悬浮液形式。

9、在一些实施方案中，oc与纤维蛋白原的重量比在1:2至2:1范围内。

10、参考图2，其显示每1.2g粉末提供3ml分散剂(包含50体积％甘油的水性溶液)也是稠的组合物，并且在使用5ml时，组合物变得非常稀。因此，在一些实施方案中，分散剂以分别在约2.5:1至约5:1(v/w，以ml/g计)范围内，例如2.5:1、3:1、3.5:1、4:1或5:1(包括其间任何值和范围)的分散剂与粉末比率存在。

11、在一些实施方案中，oc包括氧化再生纤维素(orc)。

12、在一些实施方案中，粉末的至少一部分呈聚集形式。在一些实施方案中，oc呈研磨形式。

13、在一些实施方案中，组合物还包含纤维蛋白原。在一些实施方案中，纤维蛋白是至少部分交联的。

14、在一些实施方案中，凝血酶以每1克粉末约2000iu至约4000iu的量存在。

15、在一些实施方案中，组合物包含钙盐。

16、在一些实施方案中，组合物包含缓冲剂，例如呈粉末形式。在一些实施方案中，缓冲剂选自tris、赖氨酸或它们的组合。

17、在一些实施方案中，至少90％的粉末的粒度在10至2,000μm范围内。在一些实施方案中，粒度在约200至约900μm范围内。

18、在一些实施方案中，甘油按分散剂的体积计以高于约15％的浓度存在。在一些实施方案中，甘油按分散剂的体积计以高于约40％的浓度存在。在一些实施方案中，甘油按分散剂的体积计以最高约70％的浓度存在。

19、在一些实施方案中，组合物在约室温下在4.5至6.5的ph下稳定至少约20小时。

20、在一些实施方案中，水性溶液包含盐水。

21、在一些实施方案中，粉末是喷雾干燥的和/或高剪切混合的。

22、在一些实施方案中，按粉末的重量计，纤维蛋白原以60％至95％或70％至90％的浓度范围存在。在一些实施方案中，组合物用作组织的出血部位中的止血剂。

23、在一个方面，提供组合物在其任何实施方案中在治疗出血组织的方法中的用途，该方法包括将组合物施用到出血组织上。在一些实施方案中，该方法包括微创手术(mis)，诸如腹腔镜手术。

24、在另一个方面，提供了在其任何实施方案中制备组合物的方法，该方法包括在允许形成oc纤维/粉末、纤维蛋白原和凝血酶的聚集形式的条件下将oc(例如，orc)纤维/粉末与纤维蛋白原粉末和凝血酶粉末组合，并且将聚集物与包含甘油和水性溶液的分散剂组合。

25、在一些实施方案中，条件允许纤维蛋白原至少部分转化为纤维蛋白。在一些实施方案中，条件允许纤维蛋白至少部分交联。在一些实施方案中，条件选自如下(i)至(iii)中的一种或多种条件：(i)温度在0℃至30℃范围内，(ii)ph在4.5至6.5范围内，以及(iii)分散剂的分散剂与粉末的比率分别在3:1至4:1(v/w ml/g)范围内。

26、在另一方面，提供了一种试剂盒，该试剂盒包括：容纳在其任何实施方案中的组合物的容器；和用于将组合物施用于组织上的施用装置；以及任选地，使用说明书。

27、在另一个方面，提供了一种试剂盒，该试剂盒包括：容纳包含氧化纤维素、纤维蛋白原和凝血酶的粉末的容器，该粉末中的氧化纤维素与纤维蛋白原的重量比分别在约1:5至约2:1范围内；以及容纳包含甘油和水性溶液的分散剂的容器，以及任选地，使用说明书。

28、除非另有定义，否则本文所用的所有技术和/或科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管类似于或等同于本文所述那些的方法和材料可用于本发明的实施方案的操作或试验，但下文描述的是示例性方法和材料。如发生矛盾，应以专利说明书及其定义为准。另外，材料、方法和示例仅为示例性的，而非旨在进行必需的限制。