用于医疗设备的药物涂层的制作方法

本说明书整体涉及在受试者体内提供延长药物释放的用于医疗设备的药物涂层。

背景技术：

1、药物洗脱设备(诸如药物洗脱支架(des)和经药物涂覆的球囊(dcb)导管)已经上市多年，并且在同等安全性下为受试者提供更好的临床疗效。早期几代包括生物稳定聚合物诸如乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(peva)和聚甲基丙烯酸丁酯(pbma)、聚(苯乙烯-嵌段-异丁烯-嵌段-苯乙烯)(sibs)和聚偏二氟乙烯-六氟丙烯(pvdf-hfp)以调节药物释放，使得药物在损伤部位处可以在延长时间段内发挥作用。然而，生物稳定聚合物药物涂层可以引起慢性炎症反应。已经开发了可生物吸收聚合物诸如聚乳酸和聚乙醇酸及其共聚物聚乳酸-羟基乙酸共聚物，并且将其用于较新几代设备中以解决慢性炎症问题。可生物吸收聚合物(聚(α-羟基酸)家族)在暴露于水时随着时间推移在体内降解成乳酸和乙醇酸。

2、可生物吸收药物涂层的一个缺点是可生物吸收聚合物降解过快，这导致药物洗脱时间短。结果，当在处理之后的稍后时间发生狭窄时，药物已完全消失。例如，据文献报道，支架处理之后股浅动脉(sfa)的再狭窄范围为2个月至72个月，而冠状动脉的再狭窄范围为3个月至12个月。为了防止在稍后时间点发生再狭窄，经药物涂覆的设备的药物洗脱需要具有更长的洗脱时间。因此，需要减缓可生物吸收聚合物的降解并延长药物释放时间，使得可以防止处理之后的晚期再狭窄。

技术实现思路

1、公开文本涉及用于向脉管系统脉管壁的内部提供洗脱药物的医疗设备、系统和方法。在一些方面中，公开文本涉及一个或两个或更多个涂覆层，这些涂覆层可以向受试者的脉管系统的脉管壁的内表面和/或内部组织提供洗脱治疗剂。

2、公开文本的第一方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及一种医疗设备，其包括位于其外表面的至少一部分上的药物涂覆层，其中药物涂覆层包括疏水层和嵌入其中的治疗剂或含有治疗剂的聚合物微粒。

3、公开文本的第二方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第一方面的医疗设备，其中疏水层包括玻璃化转变温度为37℃或更低的疏水性材料。

4、公开文本的第三方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第二方面的医疗设备，其中疏水性材料是半合成甘油酯、硬脂酸甲酯、氢化椰子油、椰子油、可可脂、甘油明胶、氢化植物油、硬脂、石油冻/矿脂、peg-脂肪酸酯或其组合。

5、公开文本的第四方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第一方面的医疗设备，其中疏水性材料是氢化椰子油、椰子油、矿物油、鲸蜡醇、石油冻、癸醇、十三烷醇、十二烷醇、长链饱和脂肪酸、长链不饱和脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醚、witepsol、固体脂质、硬脂酸甲酯、甘油三酯、单硬脂酸甘油酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯、硬脂酸、棕榈酸、癸酸、山萮酸、蜂蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、脂肪酸甘油三酯、脂肪酸醇或其组合。

6、公开文本的第五方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第一、第三或第四方面的医疗设备，其中聚合物微粒包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)和负载于其中的治疗剂。

7、公开文本的第六方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第一或第四方面的医疗设备，其中聚合物微粒是其中分散有治疗剂的平整微粒。

8、公开文本的第七方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第五方面的医疗设备，其中治疗剂是紫杉醇、雷帕霉素、柔红霉素、5-氟尿嘧啶、多柔比星、舒尼替尼、索拉非尼、伊立替康、贝伐单抗、西妥昔单抗、优美莫司(优美莫司a9)、依维莫司、佐他莫司、他克莫司、地塞米松、泼尼松龙、皮质酮、顺铂、长春碱、利多卡因、布比卡因或其组合。

9、公开文本的第八方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第五方面的医疗设备，其中治疗剂是西罗莫司。

10、公开文本的第九方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第八方面的医疗设备，其中西罗莫司以聚合物微粒的30重量％至50％重量负载于聚合物微粒中。

11、公开文本的第十方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第九方面的医疗设备，其中聚合物微粒具有第一尺寸分组和第二尺寸分组，其中第一尺寸分组的平均尺寸为10μm，并且进一步地，其中第二尺寸分组的平均尺寸不同于第一尺寸分组。

12、公开文本的第十一方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第十方面的医疗设备，其中第二尺寸分组的平均尺寸为30μm、35μm或40μm。

13、公开文本的第十二方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第一、第三或第四方面的医疗设备，其中治疗剂是结晶颗粒。

14、公开文本的第十三方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第十二方面的医疗设备，其中结晶颗粒的平均尺寸为0.1μm至100μm。

15、公开文本的第十四方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第一、第三或第四方面的医疗设备，其中医疗设备是药物洗脱支架。

16、公开文本的第十五方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第一、第三或第四方面的医疗设备，其中医疗设备是球囊导管。

17、公开文本的第十六方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第一方面的医疗设备，其中治疗剂或聚合物微粒是亲水性的。

18、公开文本的第十七方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及一种医疗设备，其包括位于其外表面的至少一部分上的药物涂覆层，其中药物涂覆层包括亲水层和嵌入其中的疏水性治疗剂或疏水性聚合物微粒。

19、公开文本的第十八方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第十七方面的医疗设备，其中亲水层包括聚(乙二醇)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、n-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(hpma)、二乙烯基醚-马来酸酐(divema)、聚噁唑啉、黄原胶、果胶、壳聚糖衍生物、葡聚糖、酪蛋白钠、纤维素醚、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(upc)、羟乙基纤维素(hec)、透明质酸(ha)、白蛋白或其组合。

20、公开文本的第十九方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第十七方面的医疗设备，其中亲水层包括玻璃化转变温度为37℃或更低的亲水性材料。

21、公开文本的第二十方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第十七方面的医疗设备，其中聚合物微粒是其中分散有治疗剂的疏水性聚合物微粒。

22、公开文本的第二十一方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第十七方面的医疗设备，其中治疗剂以疏水性聚合物微粒的30重量％至50重量％负载于疏水性聚合物微粒中。

23、公开文本的第二十二方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第二十方面的医疗设备，其中疏水性聚合物微粒具有第一尺寸分组和第二尺寸分组，其中第一尺寸分组的平均尺寸为10μm，并且进一步地，其中第二尺寸分组的平均尺寸不同于第一尺寸分组。

24、公开文本的第二十三方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第二十二方面的医疗设备，其中第二尺寸分组的平均尺寸为30μm、35μm或40μm。

25、公开文本的第二十四方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第十七方面的医疗设备，其中治疗剂是结晶颗粒。

26、公开文本的第二十五方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第二十四方面的医疗设备，其中结晶颗粒的平均尺寸为0.1μm至100μm。

27、公开文本的第二十六方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第十七、第二十或第二十四方面的医疗设备，其中医疗设备是药物洗脱支架。

28、公开文本的第二十七方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第十七、第二十或第二十四方面的医疗设备，其中医疗设备是球囊导管。

29、公开文本的第二十八方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及一种用于涂覆医疗设备的方法，包括：制备涂层浆料溶液，涂层浆料溶液包括其中负载有治疗剂的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)的聚合物微粒、溶剂和赋形剂；搅动涂层浆料溶液；以及将涂层浆料溶液沿着医疗设备的长度以单一方向施加到医疗设备的外表面的至少一部分。

30、公开文本的第二十九方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第二十八方面的方法，其中在注射器中搅动涂层浆料溶液，注射器在其中具有位于筒体中的搅拌器。

31、公开文本的第三十方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第二十八方面的方法，其中通过搅拌而搅动涂层浆料溶液，然后将涂层浆料溶液抽吸入移液器的筒体。

32、公开文本的第三十一方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第三十方面的方法，其中以涂层浆料溶液灌注移液器一次。

33、公开文本的第三十二方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第三十方面的方法，其中在将涂层浆料溶液单次施加到医疗设备之后丢弃移液器。

34、公开文本的第三十三方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第二十九或第三十方面的方法，其中通过经由可操作地连接至筒体的末端而分配涂层浆料溶液，将涂层浆料施加到医疗设备，其中分配以恒定速率进行，末端维持在一定角度，并且末端以恒定速率沿着医疗设备的长度移动。

35、公开文本的第三十四方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第三十三方面的方法，其中末端与球囊的长度成45度角，或者与球囊的长度水平或垂直。

36、公开文本的第三十五方面单独地或与本文任何其他方面组合地涉及第三十三方面的方法，其中涂层浆料溶液以约3μl/s至约100μl/s的速率分配。

37、鉴于以下详细描述并结合附图，将更全面地理解由本文描述的方面提供的这些特征和附加特征。