一种拉米夫定、齐多夫定和依非韦伦的复方片及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物技术领域，特别涉及一种拉米夫定、齐多夫定和依非韦伦的复方片及其制备方法。


背景技术：

2.获得性免疫缺陷综合症(aids)即艾滋病，是人类免疫缺陷病毒(hiv)感染导致的可致死性传染病。该疾病对人体免疫系统破坏严重，可引起出血、高热、淋巴结肿大、虚弱等各种症状。该疾病的发病一般和血液感染、性接触、吸毒等因素相关，部分婴幼儿患者一般经母婴传播患病。使用抗hiv药物通过抑制病毒复制或侵入对hiv感染者或aids患者进行有效的长期抗逆转录病毒治疗(art)，能够有效延长患者生命，提升生存质量。抗病毒药物的联合使用称为高效联合抗反转录病毒治疗(haart)是目前治疗aids最有效的方法，该方法采用三种或三种以上抗hiv药物联合治疗，可以减少单一用药产生的抗药性，提高抗病毒疗效。替诺福韦酯、拉米夫定、依非韦伦、齐多夫定、克立芝、阿巴卡韦、奈何拉平是目前我国国内免费提供的抗艾滋病药物。替诺福韦酯、拉米夫定和依非韦伦的组合，替诺福韦酯、拉米夫定和克立芝的组合，以及齐多夫定、拉米夫定和依非韦伦的组合是临床中常用的抗hiv方案。
3.拉米夫定为核苷类抗病毒药物，而核苷酸则是合成人体遗传物质dna和rna的原料。核苷类似物在结构上模拟核苷酸的结构，但却不具有核苷酸的功能。因此在dna合成过程中，核苷类似物可以掺入进去，但却不能合成有正常功能的核酸链，从而使病毒的复制终止。拉米夫定对病毒dna链的合成和延长有竞争性抑制作用。齐多夫定是一种人工合成的胸腺嘧啶核苷类抗病毒药物，是美国食品与药品监督管理局(fda)于1987年3月19日批准的世界上第一个用于治疗aids的药物，因其疗效确切，成为高效联合抗反转录病毒治疗法最基本的组合成分。且齐多夫定在体外对逆转录病毒包括hiv病毒具有高度活性。齐多夫定为水溶性分子，需要特异的转移蛋白进入细胞内，再被相应的激酶磷酸化为三磷酸活性衍生物，然后通过抑制病毒反转录酶(reversetranscriptase,rt)的活性、终止病毒dna链的延长和阻抑病毒的复制而达到抗病毒作用，可改善hiv感染者的临床症状，降低其死亡率。依非韦伦是非核苷类逆转录酶抑制剂，于1998年获美国fda批准用于抗人免疫缺陷病毒感染，为现行国际aids治疗指导方针推荐的非核昔类逆转录酶抑制剂类首选药物。依非韦伦联合2个核昔类逆转录酶抑制剂类药物可作为抗艾滋病毒感染的一线治疗方案。
4.拉米夫定、齐多夫定或依非韦伦单一用药需要长期治疗，增加了药物副作用的发生率，此外，单一用药易产生hiv病毒的突变，从而使病毒产生耐药性。患者同时服用这三种药物，容易遗忘并漏服某一种药物，进而影响治疗效果。因此科研工作者将目光朝向了拉米夫定、齐多夫定和依非韦伦混合制备三联复方片。如cn103908456b替诺福韦、拉米夫定和依非韦伦三联复方微丸片及其制备方法发现两种不同的主药在接触时会发生降解，从而导致有效成分的损失和药效的降低。同样这也是将拉米夫定、齐多夫定和依非韦伦混合制备成复方片时所需要面对的难题，目前市面上并未出现三者的复方片。


技术实现要素：

5.有鉴于此，本发明旨在提出一种拉米夫定、齐多夫定和依非韦伦的复方片及其制备方法，将三种药物混合制备复方片，避免了三种主药成分接触时相互影响，且最终的复方片稳定性好，适宜作为药物制剂。
6.为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
7.一方面，本发明提出一种拉米夫定、齐多夫定和依非韦伦的复方片，所述复方片包括拉米夫定、齐多夫定、依非韦伦和药学上可接受的辅料。
8.另一方面，本发明还提出一种拉米夫定、齐多夫定和依非韦伦的复方片的制备方法，通过将拉米夫定包衣微丸、齐多夫定包衣微丸和依非韦伦微丸按照1:1：1的比例混合后压片而成。
9.进一步的，通过将拉米夫定包衣微丸、齐多夫定包衣微丸、依非韦伦微丸和微晶纤维素按照1:1：1：0.1-0.3的比例混合后压片而成。
10.进一步的，将拉米夫定和药学上可接受的辅料制备成含药微丸，再通过包衣制备拉米夫定包衣微丸；将齐多夫定和药学上可接受的辅料制备成含药微丸，再通过包衣制备齐多夫定包衣微丸；将依非韦伦和药学上可接受的辅料制备成依非韦伦微丸。
11.进一步的，所述拉米夫定含药微丸包括如下原料：拉米夫定100份，填充剂10-15份，崩解剂2-3份，粘合剂1-2份。
12.进一步的，所述齐多夫定含药微丸包括如下原料：齐多夫定100份，填充剂10-15份，崩解剂2-3份，粘合剂1-2份。
13.进一步的，所述依非韦伦微丸包括如下原料：依非韦伦100份，填充剂10-15份，崩解剂2-3份，粘合剂1-2份，助溶剂1-2份。
14.进一步的，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、助溶剂和包衣液。通过包衣液包衣时，使包衣增重3％-6％。
15.进一步的，所述填充剂选自氯化钠，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的至少一种，所述粘合剂选自10％的淀粉浆、聚维酮k30的2％水溶液中的至少一种，所述助溶剂选自十二烷基硫酸钠，所述包衣液选自羟丙基甲基纤维素包衣液、乙基纤维素包衣液、聚乙烯吡咯烷酮包衣液中的至少一种。
16.进一步的，将氯化钠和水按照1：5的重量配比混合并搅拌至溶解，然后放入雾化器中，通过喷雾干燥的方式得到氯化钠粉末。
17.进一步的，每100片复方片中拉米夫定的含量为10-20g，齐多夫定的含量为25-35g，依非韦伦的含量为35-45g。
18.进一步的，每100片复方片中拉米夫定的含量为10g，齐多夫定的含量为25g，依非韦伦的含量为35g。
19.进一步的，每100片复方片中拉米夫定的含量为20g，齐多夫定的含量为35g，依非韦伦的含量为45g。
20.进一步的，每100片复方片中拉米夫定的含量为15g，齐多夫定的含量为30g，依非韦伦的含量为40g。
21.相对于现有技术，本发明所述的一种拉米夫定、齐多夫定和依非韦伦的复方片及其制备方法具有以下优势：
22.(1)将拉米夫定、齐多夫定和依非韦伦混合后制备复方片，减少单一用药使病毒产生耐药性，且避免出现患者漏服某种药的情况。
23.(2)通过分别制备拉米夫定包衣微丸、齐多夫定包衣微丸和依非韦伦微丸后压片得到复方片，减少了三种主药成分的相互接触，避免相互影响，减少降解，提高稳定性。
24.(3)在微丸的制备过程中加入氯化钠，在压片的过程中加入微晶纤维素，在微丸的内部和外部进行双重保护，提高微丸的塑性和压片成型性，在压片过程中减少破碎。
具体实施方式
25.下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。首先应说明的是，下述实验例中的数据是由发明人通过大量实验获得，限于篇幅，在说明书中只展示其中的一部分，且本领域普通技术人员可以在此数据下理解并实施本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些改动或修改同样落于本技术所保护的范围。
26.本发明的一种拉米夫定、齐多夫定和依非韦伦的复方片，将拉米夫定、齐多夫定和依非韦伦混合在一起制备。由拉米夫定包衣微丸、齐多夫定包衣微丸和依非韦伦微丸按比例混合压片而成。其中微丸的制备方法采用流化床造粒法或者离心造粒法。采用流化床造粒法或者离心造粒法制备微丸是现有技术，在此不再进行详述。拉米夫定和齐多夫定分别与药学上可接受的辅料制备成含药微丸后进行包衣得到包衣微丸，依非韦伦原料本身具有一定的可压性，与药学上可接受的辅料制备成含药微丸后，拉米夫定包衣微丸、齐多夫定包衣微丸和依非韦伦微丸混合后直接压片。采用微丸的形式，替代了药物粉末的直接混合，减少了混合不均匀的现象，保证了片剂的质量。
27.在对拉米夫定和齐多夫定进行包衣的时候，发明人发现包衣液的附着力较差，即便更换不同的包衣液也会存在此问题，影响包衣效果。发明人意外发现，将包衣时的温度控制在45-50℃，可以提高包衣效果。微丸制备完成后进行包衣，当包衣设备的温度较低时，由于微丸较硬、外层不易被软化，包衣液的附着力很差，包衣效果不良好，尤其是同一批次的药物来说，包衣效果各异；但是包衣设备的温度较高时会对微丸的活性成分带来不利影响，且使微丸过软并湿润，还需要再进行干燥，不利于药企大规模的生产制造。因此，本技术包衣微丸在制备时候，将包衣时包衣设备的温度控制在45-50℃，有助于提高包衣效果。
28.以拉米夫定包衣微丸的制备为例，考察不同形式的氯化钠对药物的影响。
29.实验例1：将氯化钠研磨至70μm以下，称取15g拉米夫定、1.51g研磨后的氯化钠、0.3g交联羧甲基纤维素钠并投料至流化床造粒机内，将10％的淀粉浆作为粘合剂匀速喷入，使粘合剂和称取的物料充分混合，在流化床造粒机内制备出拉米夫定微丸。然后送入包衣设备中，并控制包衣设备的温度在45-50℃，配制羟丙基甲基纤维素包衣液，通过喷射包衣液制备拉米夫定包衣微丸。
30.实验例2：将氯化钠和水按照1：5的重量配比混合并搅拌至溶解，然后放入雾化器中，通过喷雾干燥的方式得到氯化钠粉末。喷雾干燥为现有技术，在此不再进行详细描述。称取15g拉米夫定、1.51g喷雾干燥得到的氯化钠粉末、0.3g交联羧甲基纤维素钠并投料至流化床造粒机内，将10％的淀粉浆作为粘合剂匀速喷入，使粘合剂和称取的物料充分混合，在流化床造粒机内制备出拉米夫定微丸。然后送入包衣设备中，并控制包衣设备的温度在
45-50℃，配制羟丙基甲基纤维素包衣液，通过喷射包衣液制备拉米夫定包衣微丸。
31.分别按照实验例1和实验例2的方法制备五批样品，并分别测定拉米夫定的含量，具体结果如表1所示。
32.表1
[0033] 第一批第二批第三批第四批第五批实验例199.594.894.098.899.2实验例299.499.499.399.599.7
[0034]
通过表1可知，实验例1中将氯化钠研磨后制备包衣微丸，不同批次下拉米夫定的含量差别较大。可能是因为研磨后的氯化钠在和拉米夫定混合过程中，出现了团聚或混合不均匀的现象，造成制备的包衣微丸中拉米夫定含量有高有低。而实验例2中将氯化钠经过喷雾干燥处理后制药，不同批次获得的包衣微丸中拉米夫定含量稳定且均一，不会出现含量变化差别大的情况。因此本技术所述的氯化钠均是按照实验例2喷雾干燥法获得的氯化钠粉末。下面实施例中不再对氯化钠的处理方法进行逐一说明。
[0035]
实施例1
[0036]
(1)制备拉米夫定包衣微丸
[0037][0038]
称取处方量的拉米夫定、氯化钠和交联羧甲基纤维素钠并投料至流化床造粒机内，将10％的淀粉浆作为粘合剂匀速喷入，使粘合剂和称取的物料充分混合，在流化床造粒机内制备出拉米夫定微丸。然后送入包衣设备中，并控制包衣设备的温度在45-50℃，配制羟丙基甲基纤维素包衣液，通过喷射包衣液制备拉米夫定包衣微丸。
[0039]
(2)制备齐多夫定包衣微丸
[0040]
[0041]
称取处方量的齐多夫定、氯化钠和交联羧甲基纤维素钠并投料至流化床造粒机内，将10％的淀粉浆作为粘合剂匀速喷入，使粘合剂和称取的物料充分混合，在流化床造粒机内制备出齐多夫定微丸。然后送入流化床包衣设备中，并控制包衣设备的温度在45-50℃，配制羟丙基甲基纤维素包衣液，通过喷射包衣液制备齐多夫定包衣微丸。
[0042]
(3)依非韦伦微丸
[0043][0044][0045]
称取处方量的依非韦伦和、氯化钠、交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠并投料至流化床造粒机内，将10％的淀粉浆作为粘合剂匀速喷入，使粘合剂和称取的物料充分混合，在流化床造粒机内制备依非韦伦微丸。
[0046]
(4)混合压片
[0047]
将上述制备的拉米夫定包衣微丸、齐多夫定包衣微丸、依非韦伦微丸和微晶纤维素按照1:1:1：0.1的比例混合均匀后压片，制备100片复方片。
[0048]
实施例2
[0049]
(1)制备拉米夫定包衣微丸
[0050][0051]
称取处方量的拉米夫定、氯化钠和羧甲基淀粉钠并投料至离心造粒设备内，将聚维酮k30的2％水溶液作为粘合剂，使粘合剂和称取的物料充分混合，通过离心造粒设备制备出拉米夫定微丸。然后送入包衣设备中，并控制包衣设备的温度在45-50℃，配制乙基纤维素包衣液，通过喷射包衣液制备拉米夫定包衣微丸。
[0052]
(2)制备齐多夫定包衣微丸
[0053][0054][0055]
称取处方量的齐多夫定、氯化钠和羧甲基淀粉钠并投料至离心造粒设备内，将聚维酮k30的2％水溶液作为粘合剂匀速喷入，使粘合剂和称取的物料充分混合，通过离心造粒设备制备出齐多夫定微丸。然后送入流化床包衣设备中，并控制包衣设备的温度在45-50℃，配制乙基纤维素包衣液，通过喷射包衣液制备齐多夫定包衣微丸。
[0056]
(3)依非韦伦微丸
[0057][0058]
称取处方量的依非韦伦、氯化钠、羧甲基淀粉钠和十二烷基硫酸钠并投料至离心造粒设备内，将聚维酮k30的2％水溶液作为粘合剂匀速喷入，使粘合剂和称取的物料充分混合，通过离心造粒设备制备依非韦伦微丸。
[0059]
(4)混合压片
[0060]
将上述制备的拉米夫定包衣微丸、齐多夫定包衣微丸、依非韦伦微丸和微晶纤维素按照1:1:1：0.2的比例混合均匀后压片，制备100片复方片。
[0061]
实施例3
[0062]
(1)制备拉米夫定包衣微丸
[0063]
[0064][0065]
称取处方量的拉米夫定、氯化钠和交联羧甲基纤维素钠并投料至流化床造粒机内，将聚维酮k30的2％水溶液作为粘合剂匀速喷入，使粘合剂和称取的物料充分混合，在流化床造粒机内制备出拉米夫定微丸。然后送入包衣设备中，并控制包衣设备的温度在45-50℃，配制聚乙烯吡咯烷酮包衣液，通过喷射包衣液制备拉米夫定包衣微丸。
[0066]
(2)制备齐多夫定包衣微丸
[0067][0068]
称取处方量的齐多夫定、氯化钠和交联羧甲基纤维素钠并投料至流化床造粒机内，将聚维酮k30的2％水溶液作为粘合剂匀速喷入，使粘合剂和称取的物料充分混合，在流化床造粒机内制备出齐多夫定微丸。然后送入流化床包衣设备中，并控制包衣设备的温度在45-50℃，配制聚乙烯吡咯烷酮包衣液，通过喷射包衣液制备齐多夫定包衣微丸。
[0069]
(3)依非韦伦微丸
[0070][0071][0072]
称取处方量的依非韦伦、氯化钠、交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠并投料至流化床造粒机内，将聚维酮k30的2％水溶液作为粘合剂匀速喷入，使粘合剂和称取的物料充分混合，在流化床造粒机内制备依非韦伦微丸。
[0073]
(4)混合压片
[0074]
将上述制备的拉米夫定包衣微丸、齐多夫定包衣微丸、依非韦伦微丸和微晶纤维素按照1:1:1：0.3的比例混合均匀后压片，制备100片复方片。
[0075]
实施例4
[0076]
(1)制备拉米夫定包衣微丸
[0077][0078]
称取处方量的拉米夫定、氯化钠和羧甲基淀粉钠并投料至离心造粒设备内，将聚维酮k30的2％水溶液作为粘合剂，使粘合剂和称取的物料充分混合，通过离心造粒设备制备出拉米夫定微丸。然后送入包衣设备中，并控制包衣设备的温度在45-50℃，配制乙基纤维素包衣液，通过喷射包衣液制备拉米夫定包衣微丸。
[0079]
(2)制备齐多夫定包衣微丸
[0080][0081][0082]
称取处方量的齐多夫定、氯化钠和羧甲基淀粉钠并投料至离心造粒设备内，将聚维酮k30的2％水溶液作为粘合剂匀速喷入，使粘合剂和称取的物料充分混合，通过离心造粒设备制备出齐多夫定微丸。然后送入流化床包衣设备中，并控制包衣设备的温度在45-50℃，配制乙基纤维素包衣液，通过喷射包衣液制备齐多夫定包衣微丸。
[0083]
(3)依非韦伦微丸
50℃，配制聚乙烯吡咯烷酮包衣液，通过喷射包衣液制备拉米夫定包衣微丸。
[0096]
(2)制备齐多夫定包衣微丸
[0097][0098]
称取处方量的齐多夫定、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠并投料至流化床造粒机内，将聚维酮k30的2％水溶液作为粘合剂匀速喷入，使粘合剂和称取的物料充分混合，在流化床造粒机内制备出齐多夫定微丸。然后送入流化床包衣设备中，并控制包衣设备的温度在45-50℃，配制聚乙烯吡咯烷酮包衣液，通过喷射包衣液制备齐多夫定包衣微丸。
[0099]
(3)依非韦伦微丸
[0100][0101]
称取处方量的依非韦伦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠并投料至流化床造粒机内，将聚维酮k30的2％水溶液作为粘合剂匀速喷入，使粘合剂和称取的物料充分混合，在流化床造粒机内制备依非韦伦微丸。
[0102]
(4)混合压片
[0103]
将上述制备的拉米夫定包衣微丸、齐多夫定包衣微丸和依非韦伦微丸按照1:1:1的比例混合均匀后压片，制备100片复方片。
[0104]
对比例4
[0105]
将15g拉米夫定、30g齐多夫定、40g依非韦伦、10.23g氯化钠、2.12g交联羧甲基纤维素钠和0.6g十二烷基硫酸钠并投料至流化床造粒机内，将1.27g聚维酮k30的2％水溶液作为粘合剂匀速喷入，使粘合剂和称取的物料充分混合，在流化床造粒机内制备出混合微
丸。然后送入流化床包衣设备中，并控制包衣设备的温度在45-50℃，配制聚乙烯吡咯烷酮包衣液，通过喷射包衣液制备包衣微丸。最后进行压片，制得100片复方片。
[0106]
稳定性考察
[0107]
将制备的复方片在40℃、75％的湿度条件下放置30天，通过高效液相色谱法测定0天和加速30天后复方片中三种主药的含量，具体结果如表2所示。
[0108]
表2
[0109][0110]
通过表2可知，将拉米夫定、齐多夫定和依非韦伦分别制备成微丸或包衣微丸后在混合到一起压片制备复方片，能有效将三种主药隔离开，避免相互之间接触引起降解，造成某种成分含量降低。对比例4中三种药物之间直接混合制药，不同的药物之间相互接触，放置30天后药物含量下降较多。实施例1-4中，将制备的复方片在40℃、75％的湿度条件下放置30天后，三种主药的含量变化较小，说明采用本技术方法制备的复方片稳定性好，药物相互之间不会发生影响。将三种药物三合一制备成复方片，减少患者在服用时候的吞咽难度，且不会出现漏服某种药物的情况，极大的方便了患者。
[0111]
压片性能考察
[0112]
本技术的复方片在制备的过程中，需要将制备的拉米夫定包衣微丸、齐多夫定包衣微丸和依非韦伦微丸混合进行压片，在压片的过程中，微丸与微丸之间易受力破碎影响复方片的压片成品率，且破碎的微丸会使药物突释影响复方片的性能，因此有必要考察复方片的压片性能，具体结果如表3所示。压片性能的检测方法为现有技术，在此不再详述。
[0113]
表3
[0114]
[0115][0116]
通过表3可知，实施例1-4制备的复方片无裂片、硬度适中、不掉粉，而且压片成品率高达96.0-97.3％，极大的减少了不符合要求的复方片。为了改善微丸或者包衣微丸的塑性，在微丸制备过程中加入氯化钠。氯化钠不会与拉米夫定、齐多夫定及依非韦伦发生反应，不会影响药物的药效。此外，氯化钠作为一种立方晶体，具有非常优良的可压性，在压片时易于成型，减少裂片。对比例1和对比例3中在微丸的制备过程中，用微晶纤维素代替氯化钠。尽管微晶纤维素也可以作为填充剂，但是氯化钠自身的立方晶体构象更有利于压片。对比例1和对比例3有少许裂片，且压片成品率低于实施例1-4。将拉米夫定包衣微丸、齐多夫定包衣微丸和依非韦伦微丸混合压片的过程中，本技术在此加入了微晶纤维素，进一步保证微丸在压片过程中不易破碎，能够稳定释放。微丸的制备过程中加入氯化钠，微丸制备完成后压片过程中加入微晶纤维素，在微丸的内部和外部进行双重保护，提高微丸的塑性和压片成型性，在压片过程中减少破碎。对比例2仅在微丸的制备过程中加入氯化钠后，拉米夫定包衣微丸、齐多夫定包衣微丸和依非韦伦微丸直接混合压片，对压片性能的改善有限，效果不如实施例1-4。
[0117]
溶出度检测
[0118]
采用溶出度测定法(中国药典2010版二部附录xc第二法)，以2％十二烷基硫酸钠1000ml作为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，通过高效液相法测定复方片中三种主药的溶出量，以10min内的溶出度(％)进行表示，具体结果如表4所示。
[0119]
表4
[0120]
组别拉米夫定齐多夫定依非韦伦实施例197.598.591.0实施例296.599.091.5实施例398.299.592.6实施例498.099.393.5对比例193.092.888.2对比例296.097.990.2对比例392.892.088.0
[0121]
通过表4可知，拉米夫定、齐多夫定和依非韦伦制备的复方片在10min内接近完全溶出。采用本技术方法的实施例1-4制备的复方片溶出度更好，更适宜制备成药物。为了提
高复方片的塑性和可压性，在微丸的制备过程中加入了氯化钠。由于氯化钠易溶于水，作为药物辅料加入后，在胃肠道中有助于药物的溶出，有利于难溶性药物的溶出，因此提高了复方片的溶出效果。在对比例1和对比例3中加入了崩解剂交联羧甲基纤维素钠，但是相对于实施例1-4中同时含有交联羧甲基纤维素钠和氯化钠，溶出效果不如实施例1-4。以复方片中拉米夫定的溶出度为例进行说明，实施例1-4中在10min内拉米夫定的溶出度达到96.5-98.2％，而对比例1中拉米夫定的溶出度为93.0％，对比例3中拉米夫定的溶出度为92.8％。
[0122]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。