阿克曼菌在制备改善衰老生理紊乱制剂中的应用

本发明属于微生物工程领域，具体涉及阿克曼菌在制备改善衰老生理紊乱制剂中的应用和一种含阿克曼菌的药物组合物。

背景技术：

1、衰老是极为复杂的过程，伴随着分子、细胞、组织和器官损伤的不断积累，它影响着生理、代谢和免疫功能，随着年龄增长，机体免疫功能减退，肠道生理变化。肠道微生物在人体健康平衡中发挥着重要的作用，肠道菌群与粘膜屏障、促炎与抗炎因子平衡、免疫等相关，肠道微生态失衡与多种疾病的发生发展息息相关。阿克曼菌(akkermansiamuciniphila)，简称akk菌，广泛存在于人体肠道中，是一种黏液降解菌，能在肠道黏液层中增殖，并依赖宿主分泌的黏蛋白进行生存，其为肠腔与宿主细胞黏膜间的关键微生物。

2、近年来的研究表明阿克曼菌的丰度在糖尿病、肝脏疾病、心血管疾病、炎症性肠病、神经退行性疾病等多种疾病中显著下降，阿克曼菌干预可以显著改善肥胖和糖尿病等代谢性疾病的相关症状，改善结肠炎。同时，有研究报导，akk菌在长寿人群中丰度显著升高，衰老小鼠中丰度显著下降，且akk菌给予lmnag609g/g609g早衰小鼠后黏液层厚度显著增加(nat med.2019 aug；25(8):1234-1242)，给予ercc1-/δ7早衰小鼠后显著改善黏液层厚度的下降和免疫活化减弱(immun ageing.2019 mar 8；16:6.)此外，有研究报导akk菌可以改善衰老诱导的肌肉功能减弱(kr:wo2020071660a1；2020.04.09)。

3、至今，尚无关于akk菌对于贴近临床的自然衰老诱导的系统性紊乱作用的完整性报道。

技术实现思路

1、鉴于现有技术尚未有研究公开阿克曼菌(akkermansia muciniphila，简称akk菌)对贴近临床的自然衰老诱导的系统性紊乱的作用并实际应用阿克曼菌改善衰老生理紊乱的技术方案的缺陷，本发明提供了阿克曼菌在制备改善衰老生理紊乱制剂中的应用和一种含阿克曼菌的药物组合物。所述阿克曼菌制备的改善衰老生理紊乱制剂和含阿克曼菌的药物组合物可以从多个维度显著改善自然衰老生物体中的衰老生理紊乱指标，所述衰老生理紊乱例如器官肿大、胰岛素抵抗、肝脏抗氧化基因表达降低、肝损伤指标升高、炎症增加和/或免疫标记物表达的降低。

2、为解决上述技术问题，本发明提供的一个技术方案为：阿克曼菌在制备改善衰老生理紊乱制剂中的应用。

3、在本发明一具体实施方案中，所述阿克曼菌的保藏号为akkermansiamuciniphila atcc baa-835。

4、在本发明一具体实施方案中，所述改善衰老生理紊乱制剂中阿克曼菌的含量为1×109-1×1011cfu/ml，优选为1×1010-1.5×1010cfu/ml。该浓度范围对阿克曼菌在肠道的定植较为有利，有助于本发明所用应用效果的实现。

5、在本发明一具体实施方案中，所述衰老生理紊乱表现为器官肿大、胰岛素抵抗、肝脏抗氧化基因表达降低、肝损伤指标升高、炎症增加和/或免疫标记物表达的降低；

6、所述器官肿大例如肝脏重量升高、肝脏指数升高、脾脏重量升高、和/或脾脏指数升高；

7、所述胰岛素抵抗例如空腹血糖升高，例如升高40％-50％；

8、所述肝脏抗氧化基因表达降低例如gclm、gclc、gpx、nqo1和/或nrf2表达降低，例如降低40％-70％；

9、所述肝损伤指标升高例如肝损伤的指标alt、ast活性升高，例如升高30％-35％；

10、所述炎症增加例如小肠中炎症因子tnf-α、il-1β和/或il-6表达升高，和/或炎性细胞浸润，例如升高45％-70％，炎性浸润面积增加；

11、所述免疫标记物表达的降低例如cd11c、cd11b、cd123、cd19和/或cd45的表达降低，例如降低50％-80％。

12、在本发明一较佳实施方案中，所述改善为：

13、所述器官肿大降低45％-55％；

14、所述胰岛素抵抗降低为空腹血糖降低15％-20％；

15、所述肝损伤的指标ast活性下降15％-25％；

16、所述炎症因子的表达下降65％-80％；

17、所述免疫标记物表达升高60％-70％。

18、在本发明一更佳实施方案中，所述改善为：

19、所述器官肿大降低45％-55％；

20、所述胰岛素抵抗降低为空腹血糖降低20％；

21、所述肝损伤的指标ast活性下降20％；

22、所述炎症因子的表达下降20％；

23、所述免疫标记物表达升高65％。

24、为解决上述技术问题，本发明提供的一个技术方案为：一种药物组合物，包括阿克曼菌atcc baa-835菌株以及药学上可接受的辅料，当所述药物组合物为固态时，所述药物组合物包含1×109-1×1011cfu/g的所述阿克曼菌atcc baa-835菌株，优选为1×1010-1.5×1010cfu/g；当所述药物组合物为液态时，所述药物组合物中包含1×109-1×1011cfu/ml的所述阿克曼菌atcc baa-835菌株，优选为1×1010-1.5×1010cfu/ml。

25、在本发明一具体实施方案中，所述药物组合物中还包括黄芪多糖。较佳地，所述黄芪多糖与所述阿克曼菌atcc baa-835菌株的含量比例为30mg-100mg:2×109-3×109cfu，优选为70mg:2×109-3×109cfu。

26、在本发明一较佳实施方案中，所述药学上可接受的辅料为选自以下中的一种或多种：载体、赋形剂、稀释剂、润滑剂、润湿剂、乳化剂、悬浮液稳定剂、防腐剂、甜味剂和香料。

27、为解决上述技术问题，本发明提供的一个技术方案为：如本发明所述的药物组合物在制备改善衰老生理紊乱制剂中的应用。

28、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

29、本发明所用试剂和原料均市售可得。

30、本发明的积极进步效果在于：

31、本发明提供的应用及药物组合物利用akk均作为主要活性成分，可以从多个维度显著改善自然衰老生物体中的衰老生理紊乱指标，所述衰老生理紊乱例如器官肿大、胰岛素抵抗、肝脏抗氧化基因表达降低、肝损伤指标升高、炎症增加和/或免疫标记物表达的降低。

技术特征：

1.阿克曼菌在制备改善衰老生理紊乱制剂中的应用。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述阿克曼菌的保藏号为akkermansiamuciniphila atcc baa-835。

3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述改善衰老生理紊乱制剂中阿克曼菌的含量为1×109-1×1011cfu/ml，优选为1×1010-1.5×1010cfu/ml。

4.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述衰老生理紊乱表现为器官肿大、胰岛素抵抗、肝脏抗氧化基因表达降低、肝损伤指标升高、炎症增加和/或免疫标记物表达的降低；

5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述改善为：

6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述改善为：

7.一种药物组合物，包括阿克曼菌atcc baa-835菌株以及药学上可接受的辅料，其特征在于，当所述药物组合物为固态时，所述药物组合物包含1×109-1×1011cfu/g的所述阿克曼菌atcc baa-835菌株，优选为1×1010-1.5×1010cfu/g；当所述药物组合物为液态时，所述药物组合物中包含1×109-1×1011cfu/ml的所述阿克曼菌atcc baa-835菌株，优选为1×1010-1.5×1010cfu/ml。

8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中还包括黄芪多糖；较佳地，所述黄芪多糖与所述阿克曼菌atcc baa-835菌株的含量比例为30mg-100mg:2×109-3×109cfu，优选为70mg:2×109-3×109cfu。

9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料为选自以下中的一种或多种：载体、赋形剂、稀释剂、润滑剂、润湿剂、乳化剂、悬浮液稳定剂、防腐剂、甜味剂和香料。

10.如权利要求7-9任一项所述的药物组合物在制备改善衰老生理紊乱制剂中的应用。

技术总结
本发明公开了阿克曼菌在制备改善衰老生理紊乱制剂中的应用。所述阿克曼菌和含阿克曼菌的药物组合物可以从多个维度显著改善自然衰老生物体中的衰老生理紊乱指标，所述衰老生理紊乱例如器官肿大、胰岛素抵抗、肝脏抗氧化基因表达降低、肝损伤指标升高、炎症增加和/或免疫标记物表达的降低。

技术研发人员：李后开,马俊丽,盛丽莉,郑宁宁
受保护的技术使用者：上海中医药大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14