用于确定肿瘤突变负荷的状态的方法、设备和存储介质与流程

1.本公开的实施例总体涉及生物信息领域，具体涉及用于确定肿瘤突变负荷的状态的方法、电子设备和计算机存储介质。


背景技术：

2.肿瘤突变负荷(tumor mutation burden，tmb)是指肿瘤细胞的基因组中，外显子编码区每兆碱基中发生点突变和插入/缺失突变的总数。肿瘤突变负荷最初是在使用伊匹单抗(ipilimumab)或曲美利木单抗(tremelimumab)治疗晚期黑色素瘤患者时作为预测疗效的生物标记物。但随着研究的增多，肿瘤突变负荷被发现在其他癌种中(如非小细胞肺癌，头颈鳞癌，小细胞肺癌和尿路上皮癌等)也有相应的疗效预测效果。因此，肿瘤突变负荷正在成为pd-1/pd-l1 and ctla-4抑制剂疗效的一个独立的生物标志物。2020年6月16日，美国食品药品监督管理局(food and drug administration，fda)批准了帕博利珠单抗单药用于治疗不可切除或转移性的突变负荷高(tumor mutation burden
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high，tmb-h)≥10个突变/mb(兆碱基)的肿瘤组织样本的成人和儿童实体瘤患者。高通量测序技术(next-generation sequencing，ngs)已经被广泛应用于癌症的诊断和用药指导，f1cdx通过检测324个基因组合(panel)的突变对肿瘤突变负荷的高低进行估算。


技术实现要素：

3.提供了一种用于确定肿瘤突变负荷的状态的方法、电子设备以及计算机存储介质，能够实现针对基因组合和肿瘤类型确定肿瘤突变负荷的状态。
4.根据本公开的第一方面，提供了一种用于确定肿瘤突变负荷的状态的方法。该方法包括：获取针对基因组合的测序数据和基因组合的捕获区域的长度，测序数据与目标对象的肿瘤样本相关联，肿瘤样本与目标肿瘤类型相关联；基于测序数据和基因组合的捕获区域的长度，确定第一肿瘤突变负荷；获取与目标肿瘤类型相关联的多个对象的多个全外显子测序结果；对于多个全外显子测序结果中的每个全外显子测序结果，基于全外显子测序结果和基因组合的捕获区域的长度，确定基因组合的捕获区域中的第二肿瘤突变负荷；以及基于第一肿瘤突变负荷和与多个全外显子测序结果相关联的多个第二肿瘤突变负荷，确定目标对象的肿瘤突变负荷的状态。
5.根据本公开的第二方面，提供了一种电子设备。该电子设备包括：至少一个处理器；以及与所述至少一个处理器通信连接的存储器；其中，所述存储器存储有可被所述至少一个处理器执行的指令，所述指令被所述至少一个处理器执行，以使所述至少一个处理器能够执行根据本公开的第一方面所述的方法。
6.在本公开的第三方面中，提供了一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，该程序被处理器执行时实现根据本公开的第一方面的方法。
7.应当理解，本部分所描述的内容并非旨在标识本公开的实施例的关键或重要特征，也不用于限制本公开的范围。本公开的其它特征将通过以下的说明书而变得容易理解。
附图说明
8.结合附图并参考以下详细说明，本公开各实施例的上述和其他特征、优点及方面将变得更加明显。在附图中，相同或相似的附图标注表示相同或相似的元素。
9.图1是根据本公开的实施例的信息处理环境100的示意框图。
10.图2是根据本公开的实施例的用于确定肿瘤突变负荷的状态的方法200的示意图。
11.图3是根据本公开的实施例的用于确定目标对象的肿瘤突变负荷的状态的方法300的示意图。
12.图4是根据本公开的实施例的基因组合测序和全外显子测序的肿瘤突变负荷分布的对比图400。
13.图5是用于实现根据本公开的实施例的用于确定肿瘤突变负荷的状态的方法的电子设备的示意框图。
具体实施方式
14.以下结合附图对本公开的示范性实施例做出说明，其中包括本公开实施例的各种细节以助于理解，应当将它们认为仅仅是示范性的。因此，本领域普通技术人员应当认识到，可以对这里描述的实施例做出各种改变和修改，而不会背离本公开的范围和精神。同样，为了清楚和简明，以下的描述中省略了对公知功能和结构的描述。
15.在本文中使用的术语“包括”及其变形表示开放性包括，即“包括但不限于”。除非特别申明，术语“或”表示“和/或”。术语“基于”表示“至少部分地基于”。术语“一个示例实施例”和“一个实施例”表示“至少一个示例实施例”。术语“另一实施例”表示“至少一个另外的实施例”。术语“第一”、“第二”等等可以指代不同的或相同的对象。下文还可能包括其他明确的和隐含的定义。
16.如上所述，f1cdx通过检测324个基因组合(panel)的突变对肿瘤突变负荷的高低进行估算。但是目前很多肿瘤测序公司都推出了自己的基因组合的测序产品，而且大多数肿瘤患者使用非f1cdx组合产品进行基因检测。由于肿瘤突变负荷的阈值没有统一标准，很多临床试验使用了不用的阈值，如f1cdx的10个/mb，临床试验keynote-012使用102个突变。并且各个基因组合所包含的基因数不同，也会造成阈值的变化。因此需要可以对不同公司基因组合产品的肿瘤突变负荷的状况进行判断的方案。
17.此外，大多数检测产品的阈值没有区分癌种，而不同癌种之间，肿瘤突变负荷的分布不一致，不易使用统一标准对不同癌种进行肿瘤突变负荷的评估。还有，传统方案忽略了人群问题对肿瘤突变负荷的阈值的影响。
18.为了至少部分地解决上述问题以及其他潜在问题中的一个或者多个，本公开的示例实施例提出了一种用于确定肿瘤突变负荷的状态的方案。在该方案中，获取针对基因组合的测序数据和基因组合的捕获区域的长度，测序数据与目标对象的肿瘤样本相关联，肿瘤样本与目标肿瘤类型相关联；基于测序数据和基因组合的捕获区域的长度，确定第一肿瘤突变负荷；获取与目标肿瘤类型相关联的多个对象的多个全外显子测序结果；对于多个全外显子测序结果中的每个全外显子测序结果，基于全外显子测序结果和基因组合的捕获区域的长度，确定基因组合的捕获区域中的第二肿瘤突变负荷；以及基于第一肿瘤突变负荷和与多个全外显子测序结果相关联的多个第二肿瘤突变负荷，确定目标对象的肿瘤突变
负荷的状态。
19.根据本公开的方案，通过获取与目标肿瘤类型相关联的多个对象的多个全外显子测序结果，并针对每个全外显子测序结果确定基因组合的捕获区域汇总的第二肿瘤突变负荷，能够基于与多个全外显子测序结果相关联的多个第二肿瘤突变负荷来确定目标对象的肿瘤突变负荷的状态，从而实现针对基因组合和肿瘤类型确定肿瘤突变负荷的状态。
20.在下文中，将结合附图更详细地描述本方案的具体示例。
21.图1示出了根据本公开的实施例的信息处理环境100的示意框图。信息处理环境100可以包括电子设备110。
22.电子设备110例如包括但不限于个人计算机、台式计算机、膝上型计算机、智能手机、个人数字助理、服务器等。
23.信息处理环境100还可以包括针对基因组合的测序数据120。测序数据120与目标对象的肿瘤样本相关联。肿瘤样本与目标肿瘤类型相关联。对象例如包括个人。目标肿瘤类型可以包括各种适合的肿瘤类型。
24.信息处理环境100还可以包括基因组合的捕获区域的长度130、与目标肿瘤类型相关联的多个对象(1-n个对象，n大于或等于0)的多个全外显子测序结果140以及目标对象的肿瘤突变负荷的状态150。
25.电子设备110用于获取针对基因组合的测序数据120和基因组合的捕获区域的长度130，测序数据120与目标对象的肿瘤样本相关联，肿瘤样本与目标肿瘤类型相关联；基于测序数据120和基因组合的捕获区域的长度130，确定第一肿瘤突变负荷；获取与目标肿瘤类型相关联的多个对象的多个全外显子测序结果140；对于多个全外显子测序结果140中的每个全外显子测序结果，基于全外显子测序结果和基因组合的捕获区域的长度130，确定基因组合的捕获区域中的第二肿瘤突变负荷；以及基于第一肿瘤突变负荷和与多个全外显子测序结果相关联的多个第二肿瘤突变负荷，确定目标对象的肿瘤突变负荷的状态150。
26.由此，通过获取与目标肿瘤类型相关联的多个对象的多个全外显子测序结果，并针对每个全外显子测序结果确定基因组合的捕获区域汇总的第二肿瘤突变负荷，能够基于与多个全外显子测序结果相关联的多个第二肿瘤突变负荷来确定目标对象的肿瘤突变负荷的状态，从而实现针对基因组合和肿瘤类型确定肿瘤突变负荷的状态。
27.图2示出了根据本公开的实施例的用于确定肿瘤突变负荷的状态的方法200的流程图。例如，方法200可以由如图1所示的电子设备110来执行。应当理解的是，方法200还可以包括未示出的附加框和/或可以省略所示出的框，本公开的范围在此方面不受限制。
28.在框202处，电子设备110获取针对基因组合的测序数据120和基因组合的捕获区域的长度130，测序数据120与目标对象的肿瘤样本相关联，肿瘤样本与目标肿瘤类型相关联。
29.应当理解，基因组合的捕获区域的长度指的是基因组合中包括的碱基数量，例如以兆碱基mb为单位。
30.在框204处，电子设备110基于测序数据120和基因组合的捕获区域的长度130，确定第一肿瘤突变负荷。
31.具体来说，电子设备110可以基于测序数据120，确定变异等位基因频率大于预定数值的突变的第一数量。预定数值例如包括但不限于5％。
32.随后，电子设备110可以基于变异等位基因频率大于预定数值的突变的第一数量和基因组合的捕获区域的长度130，确定第一肿瘤突变负荷。例如，通过将变异等位基因频率大于预定数值的突变的第一数量除以基因组合的捕获区域的长度，来确定第一肿瘤突变负荷。
33.应当理解，测序数据中的突变包括同义突变和非同义突变。非同义突变可以包括点突变和插入/缺失突变。
34.在框206处，电子设备110获取与目标肿瘤类型相关联的多个对象的多个全外显子测序结果140。
35.在一些实施例中，电子设备110可以获取与多个肿瘤类型相关联的多个对象集的多个全外显子测序结果集，多个肿瘤类型包括目标肿瘤类型。例如，电子设备110可以数据库获取与多个肿瘤类型相关联的多个对象集的多个全外显子测序结果集。数据库可以存储在电子设备110中或者可以与电子设备110通信连接。多个肿瘤类型例如包括但不限于脑胶质瘤，结直肠癌，肝细胞癌，胶质母细胞瘤，肺腺癌，软组织肉瘤，胃癌，胆管癌，乳腺癌，髓母细胞瘤，胰腺癌，非小细胞肺癌，肾癌，食管癌，头颈部肿瘤，非霍奇金淋巴瘤等。
36.随后，电子设备110可以从多个全外显子测序结果集获取与目标肿瘤类型相关联的多个对象的多个全外显子测序结果140。
37.应当理解，全外显子测序结果中的突变仅包括非同义突变。非同义突变可以包括点突变和插入/缺失突变。
38.在一些实施例中，多个对象集与目标对象属于相同种群。相同种群例如包括但不限于中国人。
39.在另一些实施例中，多个对象集与多个种群相关联，多个对象与目标对象属于相同种群。
40.由此，能够考虑与目标对象属于相同种群的多个对象的多个全外显子测序结果来确定目标对象的肿瘤突变负荷的状态。
41.在框208处，电子设备110对于多个全外显子测序结果中的每个全外显子测序结果，基于全外显子测序结果和基因组合的捕获区域的长度130，确定基因组合的捕获区域中的第二肿瘤突变负荷。
42.具体来说，电子设备110可以基于全外显子测序结果，确定基因组合的捕获区域中变异等位基因频率大于预定数值的突变的第二数量。
43.随后，电子设备110可以基于基因组合的捕获区域中变异等位基因频率大于预定数值的突变的第二数量和基因组合的捕获区域的长度，确定基因组合的捕获区域中的第二肿瘤突变负荷。例如，通过将基因组合的捕获区域中变异等位基因频率大于预定数值的突变的第二数量除以基因组合的捕获区域的长度，来确定基因组合的捕获区域中的第二肿瘤突变负荷。
44.在框210处，电子设备110基于第一肿瘤突变负荷和与多个全外显子测序结果相关联的多个第二肿瘤突变负荷，确定目标对象的肿瘤突变负荷的状态。
45.由此，通过获取与目标肿瘤类型相关联的多个对象的多个全外显子测序结果，并针对每个全外显子测序结果确定基因组合的捕获区域汇总的第二肿瘤突变负荷，能够基于与多个全外显子测序结果相关联的多个第二肿瘤突变负荷来确定目标对象的肿瘤突变负
荷的状态，从而实现针对基因组合和肿瘤类型确定肿瘤突变负荷的状态。
46.图3示出了根据本公开的实施例的用于确定目标对象的肿瘤突变负荷的状态的方法300的流程图。例如，方法300可以由如图1所示的电子设备110来执行。应当理解的是，方法300还可以包括未示出的附加框和/或可以省略所示出的框，本公开的范围在此方面不受限制。
47.在框302处，电子设备110确定多个第二肿瘤突变负荷中的预定分位数，作为用于与目标肿瘤类型相关联的肿瘤突变负荷的阈值。
48.预定分位数例如包括但不限于上三分位数。例如，可以将多个第二肿瘤突变负荷按照从高到低排序，生成排序结果，确定排序结果中的上三分位作为用于肿瘤突变负荷的阈值。
49.在框304处，电子设备110确定第一肿瘤突变负荷是否大于阈值。
50.如果在框304处电子设备110确定第一肿瘤突变负荷大于阈值，则在框306处确定目标对象的肿瘤突变负荷的状态为高。
51.如果在框304处电子设备110确定第一肿瘤突变负荷小于或等于阈值，则在框308处确定目标对象的肿瘤突变负荷的状态为低。
52.由此，通过将与目标肿瘤类型相关联的多个对象的多个第二肿瘤突变负荷中的预定分位数作为用于肿瘤突变负荷的阈值，用于评价目标对象的肿瘤突变负荷的高低，充分考虑了不同肿瘤类型之间的肿瘤突变负荷分布的差异性，能够实现基于肿瘤类型准确确定肿瘤突变负荷的高低。
53.以包括642个基因的基因组合为例，首先提取与患者癌种相同的所有患者全外显子测序结果，之后根据基因组合的捕获区域筛选该区域内的突变，模拟基因组合捕获测序结果。绘制该癌种分布图，并标注该患者所处相对位置，结果展示基因组合的结果与全外显子测序结果一致，如图4所示，左侧为基因组合的结果，右侧为全外显子测序结果，两者结果非常相似，表明本公开方案切实可行。
54.图5示出了可以用来实施本公开内容的实施例的示例设备500的示意性框图。例如，如图1所示的电子设备110可以由设备500来实施。如图所示，设备500包括中央处理单元(cpu)501，其可以根据存储在只读存储器(rom)502中的计算机程序指令或者从存储单元508加载到随机存取存储器(ram)503中的计算机程序指令，来执行各种适当的动作和处理。在随机存取存储器503中，还可存储设备500操作所需的各种程序和数据。中央处理单元501、只读存储器502以及随机存取存储器503通过总线504彼此相连。输入/输出(i/o)接口505也连接至总线504。
55.设备500中的多个部件连接至输入/输出接口505，包括：输入单元506，例如键盘、鼠标、麦克风等；输出单元507，例如各种类型的显示器、扬声器等；存储单元508，例如磁盘、光盘等；以及通信单元509，例如网卡、调制解调器、无线通信收发机等。通信单元509允许设备500通过诸如因特网的计算机网络和/或各种电信网络与其他设备交换信息/数据。
56.上文所描述的各个过程和处理，例如方法200、300，可由中央处理单元501执行。例如，在一些实施例中，方法200、300可被实现为计算机软件程序，其被有形地包含于机器可读介质，例如存储单元508。在一些实施例中，计算机程序的部分或者全部可以经由只读存储器502和/或通信单元509而被载入和/或安装到设备500上。当计算机程序被加载到随机
存取存储器503并由中央处理单元501执行时，可以执行上文描述的方法200、300的一个或多个动作。
57.本公开涉及方法、装置、系统、电子设备、计算机可读存储介质和/或计算机程序产品。计算机程序产品可以包括用于执行本公开的各个方面的计算机可读程序指令。
58.计算机可读存储介质可以是可以保持和存储由指令执行设备使用的指令的有形设备。计算机可读存储介质例如可以是――但不限于――电存储设备、磁存储设备、光存储设备、电磁存储设备、半导体存储设备或者上述的任意合适的组合。计算机可读存储介质的更具体的例子(非穷举的列表)包括：便携式计算机盘、硬盘、随机存取存储器(ram)、只读存储器(rom)、可擦式可编程只读存储器(eprom或闪存)、静态随机存取存储器(sram)、便携式压缩盘只读存储器(cd-rom)、数字多功能盘(dvd)、记忆棒、软盘、机械编码设备、例如其上存储有指令的打孔卡或凹槽内凸起结构、以及上述的任意合适的组合。这里所使用的计算机可读存储介质不被解释为瞬时信号本身，诸如无线电波或者其他自由传播的电磁波、通过波导或其他传输媒介传播的电磁波(例如，通过光纤电缆的光脉冲)、或者通过电线传输的电信号。
59.这里所描述的计算机可读程序指令可以从计算机可读存储介质下载到各个计算/处理设备，或者通过网络、例如因特网、局域网、广域网和/或无线网下载到外部计算机或外部存储设备。网络可以包括铜传输电缆、光纤传输、无线传输、路由器、防火墙、交换机、网关计算机和/或边缘服务器。每个计算/处理设备中的网络适配卡或者网络接口从网络接收计算机可读程序指令，并转发该计算机可读程序指令，以供存储在各个计算/处理设备中的计算机可读存储介质中。
60.用于执行本公开操作的计算机程序指令可以是汇编指令、指令集架构(isa)指令、机器指令、机器相关指令、微代码、固件指令、状态设置数据、或者以一种或多种编程语言的任意组合编写的源代码或目标代码，所述编程语言包括面向对象的编程语言—诸如smalltalk、c++等，以及常规的过程式编程语言—诸如“c”语言或类似的编程语言。计算机可读程序指令可以完全地在用户计算机上执行、部分地在用户计算机上执行、作为一个独立的软件包执行、部分在用户计算机上部分在远程计算机上执行、或者完全在远程计算机或服务器上执行。在涉及远程计算机的情形中，远程计算机可以通过任意种类的网络—包括局域网(lan)或广域网(wan)—连接到用户计算机，或者，可以连接到外部计算机(例如利用因特网服务提供商来通过因特网连接)。在一些实施例中，通过利用计算机可读程序指令的状态信息来个性化定制电子电路，例如可编程逻辑电路、现场可编程门阵列(fpga)或可编程逻辑阵列(pla)，该电子电路可以执行计算机可读程序指令，从而实现本公开的各个方面。
61.这里参照根据本公开实施例的方法、装置(系统)和计算机程序产品的流程图和/或框图描述了本公开的各个方面。应当理解，流程图和/或框图的每个方框以及流程图和/或框图中各方框的组合，都可以由计算机可读程序指令实现。
62.这些计算机可读程序指令可以提供给通用计算机、专用计算机或其它可编程数据处理装置的处理单元，从而生产出一种机器，使得这些指令在通过计算机或其它可编程数据处理装置的处理单元执行时，产生了实现流程图和/或框图中的一个或多个方框中规定的功能/动作的装置。也可以把这些计算机可读程序指令存储在计算机可读存储介质中，这
些指令使得计算机、可编程数据处理装置和/或其他设备以特定方式工作，从而，存储有指令的计算机可读介质则包括一个制造品，其包括实现流程图和/或框图中的一个或多个方框中规定的功能/动作的各个方面的指令。
63.也可以把计算机可读程序指令加载到计算机、其它可编程数据处理装置、或其它设备上，使得在计算机、其它可编程数据处理装置或其它设备上执行一系列操作步骤，以产生计算机实现的过程，从而使得在计算机、其它可编程数据处理装置、或其它设备上执行的指令实现流程图和/或框图中的一个或多个方框中规定的功能/动作。
64.附图中的流程图和框图显示了根据本公开的多个实施例的系统、方法和计算机程序产品的可能实现的体系架构、功能和操作。在这点上，流程图或框图中的每个方框可以代表一个模块、程序段或指令的一部分，所述模块、程序段或指令的一部分包含一个或多个用于实现规定的逻辑功能的可执行指令。在有些作为替换的实现中，方框中所标注的功能也可以以不同于附图中所标注的顺序发生。例如，两个连续的方框实际上可以基本并行地执行，它们有时也可以按相反的顺序执行，这依所涉及的功能而定。也要注意的是，框图和/或流程图中的每个方框、以及框图和/或流程图中的方框的组合，可以用执行规定的功能或动作的专用的基于硬件的系统来实现，或者可以用专用硬件与计算机指令的组合来实现。
65.以上已经描述了本公开的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。本文中所用术语的选择，旨在最好地解释各实施例的原理、实际应用或对市场中的技术的技术改进，或者使本技术领域的其它普通技术人员能理解本文披露的各实施例。