富马酸喹硫平无定形固体分散体及其制备方法与流程

本发明涉及医药，具体涉及一种富马酸喹硫平无定形固体分散体及其制备方法。

背景技术：

1、抑郁症是一种高患病率、高复发率、高致残率及高自杀率的严重精神疾患，终身患病率达6％。近年来，随着社会经济文化水平的不断提高，其终身患病率呈逐年增高的趋势。富马酸喹硫平是一款新型抗精神病药物，为脑内多种神经递质受体拮抗剂。其抗精神病作用机理可能主要是阻断中枢多巴胺d2受体和5-ht2受体。对组胺h1和肾上腺素1受体也有阻断作用，对毒蕈碱和苯二氮类受体无亲和力。富马酸喹硫平不仅对精神分裂症阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果。也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状如抑郁、焦虑及认知缺陷症状。

2、富马酸喹硫平常见的剂型为普通片和缓释片。然而，药物的释放速度及药物释放过程不能或不能很好的控制，还伴有不可避免时常出现的多种不良反应。

技术实现思路

1、基于此，本发明的目的在于提供一种富马酸喹硫平无定形固体分散体及其制备方法。

2、一种富马酸喹硫平无定形固体分散体，其包含富马酸喹硫平和载体材料。

3、作为优选的技术方案，所述载体材料选自羧甲基纤维素钠、邻苯二甲酸醋酸纤维素(cap)、醋酸羟丙甲纤维素(hpmca)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(hpmcp)、琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素(hpmcas)中的至少之一，优选为琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素(hpmcas)。

4、作为优选的技术方案，所述富马酸喹硫平和载体材料的重量比为1:3-1:4。

5、另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含富马酸喹硫平无定形固体分散体、还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂中的至少之一。

6、作为优选的技术方案，所述稀释剂为微晶纤维素。

7、作为优选的技术方案，所述粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、蔗糖、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素和共聚维酮中的至少之一，优选为羟丙基纤维素。

8、作为优选的技术方案，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、干淀粉和低取代羟丙基纤维素中的至少之一，优选为交联羧甲基纤维素钠。

9、作为优选的技术方案，所述助流剂为二氧化硅。

10、作为优选的技术方案，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸、滑石粉、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油、硬脂酸富马酸钠中的至少之一，优选为硬脂酸镁。

11、再一方面，本发明提供了一种富马酸喹硫平无定形固体分散体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

12、1)将上述的富马酸喹硫平和hpmcas、混匀，得混合物；

13、2)设定双螺旋杆的挤出温度为20-180℃，温度升到设定值且稳定之后，启动螺杆，将步骤(1)所制得的混合物匀速加到挤出机中，熔融、挤压，得条带状挤出物；所述螺杆转速50-600转/分钟；

14、3)冷却，然后粉碎，即得富马酸喹硫平无定形固体分散体。

15、本发明所述的药物组合物，所述药物组合物是颗粒、片剂、胶囊或肠溶包衣制剂。

16、本发明还提供了上述所述的富马酸喹硫平无定形固体分散体或所述的药物组合物制备用于治疗或预防患者精神疾病的药物的用途。

17、本发明“固体分散体”意指化合物特别是药物物质在载体中的分子分散体。术语固体分散体通常意指包含至少两种组分的固态体系，其中一种组分实质上均匀地分散在全部另一组分当中。例如，固体分散体可以是一种或多种活性成分在固态惰性载体或基质中的分散体，其通过熔化、溶剂或熔化-溶剂方法制备。在固体分散体中，药物可以以分子状态、胶体状态、亚稳状态或无定形状态存在。分子分散体的形成可以提供将颗粒尺寸降低至近乎分子水平(也即不存在颗粒)的手段。

18、本发明呈“无定形”固态形式的固体意指其呈非结晶状态。无定形固体一般地具有类晶体的短程分子排列，但并无结晶固体中存在的长程有序的分子堆积。固体的固态形式，比如无定形分散体中的药物物质，可以通过偏振光显微技术、x射线粉末衍射(xprd)、差示扫描量热法(dsc)或本领域技术人员已知的其它标准技术来确定。优选，无定形固体含有呈实质上无定形固态形式的药物物质，例如至少约80％的药物物质在分散体中呈无定形形式，更优选至少约90％的药物物质在分散体中呈无定形形式，和最优选至少约95％的药物物质在分散体中呈无定形形式。

19、本发明固体分散体可以用于填充本文描述的任一单元剂型(例如胶囊)或用于压片。固体分散体能够任选在填充或压片之前进一步处理。示范性的进一步处理包括球化、造粒、研磨、注塑、过筛和/或压延固体分散体。

20、本发明所述富马酸喹硫平无定形固体分散体具有以下优点和有益效果：改善了富马酸喹硫平的溶解度，进一步提高了富马酸喹硫平在人体内的吸收行为，增强了药物的吸收程度和生物利用度；本发明提供的富马酸喹硫平无定形固体分散体，提高了理化稳定性稳定性，进一步确保该药的使用有效性和安全性。

技术特征：

1.一种富马酸喹硫平无定形固体分散体，其特征在于所述富马酸喹硫平无定形固体分散体包含富马酸喹硫平和载体材料。

2.根据权利要求1所述的富马酸喹硫平无定形固体分散体，其特征在于所述载体材料选自羧甲基纤维素钠、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素中的至少之一，优选为琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素。

3.根据权利要求1所述的富马酸喹硫平无定形固体分散体，其特征在于，所述富马酸喹硫平和载体材料的重量比为1:3-1:4。

4.一种药物组合物，包含权利要求1-3中任一项所述的富马酸喹硫平无定形固体分散体、还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂中的至少之一。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述稀释剂为微晶纤维素。

6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、蔗糖、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、共聚维酮中的至少之一，优选为羟丙基纤维素。

7.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、干淀粉、低取代羟丙基纤维素中的至少之一，优选为交联羧甲基纤维素钠。

8.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述助流剂为二氧化硅。

9.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸、滑石粉、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油、硬脂酸富马酸钠中的至少之一，优选为硬脂酸镁。

10.根据权利要求1-3中任意一项所述的富马酸喹硫平无定形固体分散体的制备方法，其特征在于所述制备方法包括以下步骤：

11.根据权利要求4-9任一项所述的药物组合物，所述药物组合物是颗粒、片剂、胶囊或肠溶包衣制剂。

12.权利要求1-3任一项所述的富马酸喹硫平无定形固体分散体或权利要求4-9任一项所述的组合物制备用于治疗或预防患者精神疾病药物中的用途。

技术总结
本发明提供了一种富马酸喹硫平无定形固体分散体及其制备方法，该方法包括：将含有富马酸喹硫平、载体材料的混合物进行熔融处理，获得富马酸喹硫平无定形固体分散体，本发明富马酸喹硫平无定形固体分散体改善了富马酸喹硫平的溶解度，进一步提高了富马酸喹硫平在人体内的吸收行为，增强了药物的吸收程度和生物利用度；本发明提供的富马酸喹硫平无定形固体分散体，提高了理化稳定性稳定性，进一步确保该药的使用有效性和安全性。

技术研发人员：张津州,牛光强,唐晶,卢金萍,张丽君
受保护的技术使用者：浙江华海药业股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15