一种供吸入粉雾剂用的明胶胶囊的制作方法

1.本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种供吸入粉雾剂用的明胶胶囊。


背景技术：

2.吸入粉雾剂(aerosol of micropowders for inspiration),也称干粉末吸入剂(dry powder inhalers,dpi)，是将含微粉化的药物单独或与载体混合后以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式置于专用装置中，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。与气雾剂比较，粉雾剂无氟里昂抛射剂，避免对大气环境的污染，对呼吸道没有刺激；不含酒精及防腐剂等溶媒，对病变粘膜无刺激性；作为固体剂型，尤其适合于多肤和蛋白质类药物；制剂不受药物溶解度的限制,载药量可以很高；患者主动吸入药粉，不存在给药协同配合问题。胶囊型吸入粉雾剂虽然是第一代吸入粉雾剂产品，但是因为胶囊灌装方便，吸入装置简单便宜，对制造设备没有特殊要求，工业成本和使用成本都较低；且胶囊灌装机和吸入装置是完全分开的。所以，胶囊型吸入粉雾剂目前依然在国内占据一定的市场。
3.胶囊型吸入粉雾剂所用的胶囊主要是明胶胶囊，胶囊壳含水量通常为 12.5～17.5％。对于m受体阻断剂，如格隆溴铵、噻托溴铵，其药物结构中包含酯键结构，在长期储存过程中，胶囊壳中的水分会缓慢的与胶囊内容物发生反应，造成有效成分降解，影响药物的有效性和安全性。一般地，胶囊壳的水分含量越高，内容物中的活性成分降解速度越快。由于粉雾剂的递送效率高、靶向性强，因此每粒胶囊的内容物中活性成分的量远低于一般口服的胶囊剂，胶囊壳中的水分是活性成分含量的几十倍甚至上百倍。因此胶壳中水分含量对干粉吸入剂的稳定性影响非常明显。由于吸入给药的特殊要求，活性成分的粒径控制在5μm左右，这使得传统隔绝水分的方法，如对活性成分的颗粒进行制粒或包衣变得不可行。比较容易想到的解决方法是使用特殊配方的明胶胶囊或在胶囊灌装前后通过干燥等方式来降低胶囊水分。
4.在胶囊制备中额外加入的添加剂往往容易与有效成分反应生成新的杂质。除去胶囊水分不可避免的造成胶囊脆碎度增加，导致药物在运输或储存过程中容易发生破碎或是在刺破胶囊过程中产生碎屑，造成药物无法使用甚至影响药物的安全性。另外，干燥后的胶囊一旦暴露在正常湿度下会在快速恢复水分，这就要求药物的生产、包装等工艺操作在极低的湿度下开展，或是需要在药物包装中加入大量的干燥剂，进一步提高了药物的生产成本。
5.因此，在胶囊型吸入粉雾剂的工业生产中亟需一种可以在低水分依然保持良好的胶囊脆碎度和穿刺性能的明胶胶囊。


技术实现要素：

6.为了克服现有技术的不足，本发明提供一种供吸入粉雾剂用的明胶胶囊。该明胶胶囊胶囊壳水分不高于12.5％，脆碎度不高于10％。
7.为了实现上述技术效果，本发明采用了如下的技术方案：
8.一种供吸入粉雾剂用的明胶胶囊，包括明胶胶囊壳、胶囊内容物和包衣层，所述包衣层包覆所述明胶胶囊壳并与所述明胶胶囊壳紧密贴合；所述明胶胶囊壳的水分含量不高于12.5％。
9.优选地，所述明胶胶囊壳的水分含量不高于8％。
10.优选地，以所述明胶胶囊壳和胶囊内容物的总质量为100份，所述包衣层的质量为5～100份；更优选为10～50份。
11.优选地，所述包衣层包括高分子聚合物；其中，所述高分子聚合物选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、壳聚糖和丙烯酸树脂中的一种或者任意比例的多种。
12.更优选地，所述高分子聚合物选自乙基纤维素和聚乙烯醇的混合物；其中，乙基纤维素和聚乙烯醇的质量比为1:0.5-1:2。
13.还优选地，所述包衣层还可以包括药学上可以接受的助剂。
14.所述助剂的用量为本领域的常规用量。
15.所述助剂包括但不限于遮光剂和/或增韧剂。
16.优选地，所述遮光剂选自滑石粉、二氧化钛和氧化铁中的一种或任意比例的多种。
17.优选地，所述增韧剂选自聚乙二醇和/或柠檬酸三乙酯。
18.优选地，所述胶囊内容物包括微粉化的药物活性成分；所述药物活性成分选自对水分敏感的m受体阻断剂或其可药用盐。
19.所述m受体阻断剂可以选自噻托铵、格隆铵、阿地铵或乌美铵。
20.优选地，所述胶囊内容物还可以包括要学上可以接受的载体。
21.所述载体可以选自乳糖和/或甘露醇。
22.本发明还有一个目的在于提供上述供吸入粉雾剂用的明胶胶囊的制备方法，包括：
23.i.胶囊灌装
24.将微粉化的药物活性成分单独或与载体混合后定量灌装在明胶囊壳内；
25.ii.包衣液的制备
26.将所述高分子聚合物和所述助剂(如有)均匀分散在溶剂中，按照本领域常规方法得到包衣液；
27.iii.包衣
28.利用包衣设备，将所述包衣液均匀地喷涂到步骤i得到的胶囊外表面，并除去所述溶剂；必要时重复上述操作，直至包衣层使胶囊增重5％～100％。
29.优选地，所述溶剂选自水、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
30.所述包衣设备选自小型包衣机、高效包衣机或类似设备。
31.优选地，所述包衣设备的包衣锅容器内设置有垂直于转动方向的挡板。
32.一般供吸入粉雾剂用的胶囊的灌装量都低于胶囊标准装量的1/5，因此胶囊重量明显低于同规格的口服胶囊剂。包衣过程中在喷枪的气流作用下供吸入粉雾剂用的胶囊会被吹散，大大降低包衣效率。包衣锅容器内设置的垂直于转动方向的挡板，以防止包衣过程中胶囊被喷枪气流吹散，从而提高包衣效率。
33.优选地，包衣层使胶囊增重10～50％。
34.优选地，所述步骤iii中，进行多次包衣时，每次包衣采用的包衣液相同或不同。
35.优选地，所述制备方法还包括在胶囊灌装后、包衣过程中或包衣后对胶囊进行干燥，至胶囊壳水分不高于12.5％，更优选不高于8％。
36.优选地，干燥方法选自加热干燥和/使用干燥剂、干燥箱。
37.优选地，所述制备方法还包括：
38.iv.包装
39.将步骤iii得到的胶囊用高阻隔性材料包装。
40.优选地，所述步骤iv还可以包括在包装内加入干燥剂。
41.本发明还提供一种吸入粉雾剂，包括上述供吸入粉雾剂用的明胶胶囊或通过上述制备方法制备得到的供吸入粉雾剂用的明胶胶囊。
42.本发明提供的供吸入粉雾剂用的明胶胶囊，解决了在胶囊壳含水量较低的情况下，依然使胶囊保持良好的脆碎度和穿刺性能的问题，保证了制剂的稳定性和用药安全。
具体实施方式
43.以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。此外应理解，在阅读本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。
44.下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
45.下面各实施例中所用包衣设备，如高效包衣机、在包衣锅容器内设置有垂直于转动方向的挡板。
46.实施例1普通供吸入粉雾剂用的噻托溴铵胶囊的制备
47.将含噻托溴铵的药粉(微粉化噻托溴铵质量百分比含量0.3％，乳糖 99.7％)灌装于明胶胶囊中，0.005g/粒，制成普通供吸入粉雾剂用的噻托溴铵胶囊，测得胶囊壳水分为13.2％(w/w)。
48.实施例2本发明的供吸入粉雾剂用噻托溴铵胶囊的制备
49.将实施例1中制得的噻托溴铵胶囊使用干燥剂进行预干燥，使胶囊壳水分含量低于8.0％；以水和乙醇的混合溶液为溶剂(水：乙醇＝30:70(v/v))，将包衣粉(包衣粉组成见表1所示)溶解在溶剂中，配制成固含量15％的包衣液；然后在高效包衣机上进行包衣，将所述包衣液均匀地喷涂到干燥后的噻托溴铵胶囊外表面，并除去所述溶剂，至胶囊增重10％。制备得到的包衣胶囊用铝铝包装机进行包装，测得胶囊壳水分为7.5％。
50.实施例3本发明的供吸入粉雾剂用噻托溴铵胶囊的制备
51.以水为溶剂，将包衣粉(包衣粉组成见表1所示)溶解在水中，配制成固含量15％的包衣液；然后在高效包衣机上进行包衣，将所述包衣液均匀地喷涂到实施例1制备的噻托溴铵胶囊外表面，并除去所述溶剂，至胶囊增重50％。使用高密度聚乙烯瓶包装，每瓶15粒，并加入1g硅胶干燥剂，封口后静置72小时使干燥剂充分吸收胶囊和瓶内水汽，测得胶囊壳水分为6.2％。
52.实施例4本发明的供吸入粉雾剂用噻托溴铵胶囊的制备
53.将实施例1中制得的噻托溴铵胶囊使用干燥剂进行预干燥，使胶囊壳水分低于8.0％；以水、异丙醇和乙醇的混合溶液为溶剂(水：异丙醇：乙醇＝30:20:50(体积比))，将包衣粉1和包衣粉2(包衣粉1和2的组成见表1所示)分别溶解在溶剂中，分别配制成固含量15％的包衣液1和包衣液2；然后在高效包衣机上先使用包衣液1进行包衣，将所述包衣液均匀地喷涂到干燥后的噻托溴铵胶囊外表面，并除去所述溶剂，至胶囊增重25％；再使用包衣液2进行包衣，使得两次包衣后胶囊总增重为100％。制备得到的包衣胶囊用铝铝包装机进行包装，测得胶囊壳水分为5.5％。
54.实施例5本发明的供吸入粉雾剂用噻托溴铵胶囊的制备
55.将实施例1中制得的噻托溴铵胶囊使用干燥剂进行干燥，使胶囊壳水分含量低于12.0％；以水为溶剂，将包衣粉(包衣粉组成见表1所示)溶解在溶剂中，配制成固含量15％的包衣液；然后在高效包衣机上进行包衣，将所述包衣液均匀地喷涂到干燥后的噻托溴铵胶囊外表面，并除去所述溶剂，至胶囊增重5％。制备得到的包衣胶囊用铝铝包装机进行包装，测得胶囊壳水分为11.2％。
56.实施例6本发明的供吸入粉雾剂用噻托溴铵胶囊的制备
57.将实施例1中制得的噻托溴铵胶囊使用干燥剂进行预干燥，使胶囊壳水分含量低于12.0％；以水、异丙醇和乙醇的混合溶液为溶剂(水：异丙醇：乙醇＝30:20:50(体积比))，将包衣粉(包衣粉组成见表1所示)溶解在溶剂中，配制成固含量15％的包衣液；然后在高效包衣机上进行包衣，将所述包衣液均匀地喷涂到干燥后的噻托溴铵胶囊外表面，并除去所述溶剂，至胶囊增重50％。制备得到的包衣胶囊用铝铝包装机进行包装，测得胶囊壳水分为8.2％。
58.实施例7本发明的供吸入粉雾剂用噻托溴铵胶囊的制备
59.将实施例1中制得的噻托溴铵胶囊使用干燥剂进行预干燥，使胶囊壳水分含量低于8.0％；以水和乙醇的混合溶液为溶剂(水：乙醇＝30:70(v/v))，将包衣粉(包衣粉组成见表1所示)溶解在溶剂中，配制成固含量15％的包衣液；然后在高效包衣机上进行包衣，将所述包衣液均匀地喷涂到干燥后的噻托溴铵胶囊外表面，并除去所述溶剂，至胶囊增重10％。制备得到的包衣胶囊用铝铝包装机进行包装，测得胶囊壳水分为7.1％
60.实施例8本发明的供吸入粉雾剂用格隆溴铵胶囊的制备
61.将含微粉化的格隆溴铵的药粉(格隆溴铵质量百分比含量0.2％，乳糖质量百分比含量99.8％)灌装于明胶胶囊中，0.025g/粒。以水和乙醇的混合溶液为溶剂(水：乙醇＝30:70(体积比))，将包衣粉(包衣粉组成见表 1所示)溶解在溶剂中，配制成固含量15％的包衣液；然后在高效包衣机上进行包衣，将所述包衣液均匀地喷涂到干燥后的噻托溴铵胶囊外表面，并除去所述溶剂，至胶囊增重10％。制备得到的包衣胶囊用高密度聚乙烯瓶包装，每瓶15粒，并加入1g硅胶干燥剂，封口后静置72小时使干燥剂充分吸收胶囊和瓶内水汽，测得胶囊壳水分为6.6％。
62.实施例9本发明的供吸入粉雾剂用噻托溴铵胶囊的制备
63.将实施例1中制得的噻托溴铵胶囊使用干燥剂进行预干燥，使胶囊壳水分含量低于8.0％；以水和乙醇的混合溶液为溶剂(水：乙醇＝30:70(v/v))，将包衣粉(包衣粉组成见表1所示)溶解在溶剂中，配制成固含量15％的包衣液；然后在高效包衣机上进行包衣，将所述包衣液均匀地喷涂到干燥后的噻托溴铵胶囊外表面，并除去所述溶剂，至胶囊增重10％。
制备得到的包衣胶囊用铝铝包装机进行包装，测得胶囊壳水分为8.0％。
64.实施例10本发明的供吸入粉雾剂用噻托溴铵胶囊的制备
65.将实施例1中制得的噻托溴铵胶囊使用干燥剂进行预干燥，使胶囊壳水分含量低于8.0％；以水和乙醇的混合溶液为溶剂(水：乙醇＝30:70(v/v))，将包衣粉(包衣粉组成见表1所示)溶解在溶剂中，配制成固含量15％的包衣液；然后在高效包衣机上进行包衣，将所述包衣液均匀地喷涂到干燥后的噻托溴铵胶囊外表面，并除去所述溶剂，至胶囊增重10％。制备得到的包衣胶囊用铝铝包装机进行包装，测得胶囊壳水分为7.1％。
66.表1实施例2～10包衣粉组成(质量百分比)
[0067][0068]
对比例1普通供吸入粉雾剂用的噻托溴铵胶囊的分装
[0069]
将实施例1中制得的噻托溴铵胶囊，使用铝铝包装机进行包装，测得胶囊壳水分为13.3％。
[0070]
对比例2普通供吸入粉雾剂用的噻托溴铵胶囊的分装
[0071]
将实施例1中制得的噻托溴铵胶囊使用干燥剂进行干燥，然后使用铝铝包装机进行包装，测得胶囊壳水分为8.1％。
[0072]
对比例3供吸入粉雾剂用的噻托溴铵包衣胶囊的制备
[0073]
将实施例1中制得的噻托溴铵胶囊使用干燥剂进行预干燥，使胶囊壳水分含量低于12.0％。采用与实施例6相同组成的包衣液，在高效包衣机上进行包衣，将所述包衣液均匀地喷涂到干燥后的噻托溴铵胶囊外表面，并除去所述溶剂，至胶囊增重1％。得到的包衣胶囊用高密度聚乙烯瓶包装，每瓶15粒，并加入1g硅胶干燥剂，封口后静置72小时使干燥剂充分吸收胶囊和瓶内水汽，胶囊壳水分为6.6％。
[0074]
测试例1脆碎度和穿刺性能研究
[0075]
参考2020版《中国药典》四部明胶空心胶囊的要求，拆除实施例2～10 和对比例1～3的胶囊的包装后取20粒直接测定明胶胶囊的脆碎度，并将胶囊装在粉雾剂给药器中刺穿胶囊两侧，观察穿刺性能，结果见表2。
[0076]
表2各实施例和对比例的供吸入用胶囊的脆碎度和穿刺性能测定结果
[0077]
样品胶囊壳水分包衣增重脆碎度穿刺性能实施例27.5％10％5％较好a实施例36.2％50％0％好b实施例45.5％100％0％好b实施例511.2％5％10％较好a实施例68.2％50％0％好b实施例77.1％10％0％好b实施例86.6％10％5％较好a实施例98.0％10％0％好b实施例107.1％10％0％好b对比例113.3％/0％好b对比例28.1％/100％非常差c对比例36.6％1％50％较差d[0078]a：穿刺后胶囊切口较规则，有少量胶囊碎屑；
[0079]b：穿刺后胶囊切口圆整，基本无胶囊碎屑；
[0080]c：穿刺后胶囊出现较大面积碎裂；
[0081]d：穿刺后胶囊切口有裂痕，有少量胶囊碎屑。
[0082]
从对比例2和3中可以看出，胶囊的水分对脆碎度和穿刺性能影响较大，当胶壳水分低于12.5％时，胶壳韧性会显著降低，导致脆碎度和穿刺性能不合格。
[0083]
实施例2～7在干燥前后进行了包衣，在较低水分下(5.5～11.2％)仍保持了较好的脆碎度和穿刺性能，与未干燥的对比例1基本相当，明显优于于干燥且未包衣的对比例2以及干燥但包衣增重偏低对比例3。
[0084]
实施例7、9、10使用乙基纤维素和聚乙烯醇1:0.5-1:2比例作为主要的薄膜包衣材料，在相同的包衣增重(10％)下脆碎度和穿刺性能优于仅使用乙基纤维素的实施例2。
[0085]
当包衣增重大于等于10％以后胶囊脆碎度即可降低至5％，包衣增重达到和大于等于50％后，脆碎度试验中基本观察不到胶囊碎裂的现象，但是，过高的包衣增重会消耗更多的时间、材料和能源。因此，包衣增重优选10％～50％。
[0086]
测试例2初步稳定性考察
[0087]
将实施例2～10和对比例1～3制备得到的胶囊连同包装分别放置于 40℃，rh75％条件下，定期取样，测试胶囊壳水分和药粉的有关物质含量，结果见表3。
[0088]
表3各实施例和对比例的供吸入用胶囊初步稳定性考察结果
[0089][0090]
未进行干燥的对比实施例1的有关物质总量3个月时相比0月增长4％，增长速度较快。进行了干燥，并控制水分在8.0～12.0％的实施例5、6在3 个月时相比0月杂质总量增长0.6～1.8％。进行了充分干燥并控制水分低于 8.0％的实施例2～4、7、9和10在3个月时相比0月杂质总量增长低于0.5％
[0091]
上述结果提示：胶囊壳中水分含量与产品的稳定性关联较高，降低囊壳水分有助于控制产品放置期间的杂质总量。本发明提供的包衣胶囊可以有效提高产品的稳定性。
[0092]
测试例3水分阻隔能力研究
[0093]
将实施例2～10对比例1～3制备的的胶囊除去包装，分别置于25℃ rh75％进行储存，定期取样测试胶囊壳水分，结果见表4。
[0094]
表4各实施例和对比例1～3的胶囊壳水分含量测定结果
[0095][0096]
1)实施例2～10和对比例2～3由于经过了干燥，因此水分明显低于未干燥的对比实施例1。
[0097]
2)没有包衣层的胶囊(对比例1和2)暴露在空气中，2h胶囊壳水分就达到15％以上；而有包衣层的胶囊，胶囊壳吸收水分的速度明显放缓。
[0098]
3)实施例3使用了较易吸潮的包衣材料(如羟丙纤维素和羟丙甲纤维素)，胶囊壳水分增长速度较快。因此，包衣层高分子聚合物的吸潮性能对胶囊壳水分含量的影响强于包衣层的厚度。
[0099]
4)包衣材料相同时，包衣层对水分的阻隔作用与包衣层的厚度成正相关(实施例2、6和4)。
[0100]
5)实施例7、9、10使用乙基纤维素和聚乙烯醇1:0.5-1:2比例作为主要的薄膜包衣材料，水分阻隔能力强于仅使用乙基纤维素的实施例2、6，与包衣增重近100％的实施例4相当。
[0101]
6)充分干燥后使用疏水性材料包衣的实施例2、4、6、7、9、10的胶囊在除去包装后，胶囊壳水分可以在3h内依旧维持在12.5％以下，对于包装和加工环境要求更低。
[0102]
总之，本发明提供的供吸入粉雾剂用明胶胶囊，一方面胶囊壳水分含量低，同时胶囊仍然具有良好的韧性，从而有助于提高药品的稳定性，降低脆碎度，保持甚至提升穿刺性能，保证患者用药安全。