一种降低失水率的右美托咪定水溶液制剂的制作方法

1.本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种降低失水率的右美托咪定水溶液制剂。


背景技术：

2.右美托咪定，dexmedetomidine，(+)-4-[(s)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1h-咪唑，是由orion pharma和abbott公司合作开发的具有抗交感、镇静和镇痛性质的非麻醉性α-2肾上腺素受体激动剂。
[0003]
无论是已上市的注射液剂型，还是目前仍然在研的溶液型鼻喷剂，右美托咪定均是以水溶液的制剂形式使用。中国药监局《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则》中指出，“对采用半渗透性容器包装的水溶液制剂，还应评估其潜在的失水性。”、“采用半渗透性容器包装的制剂，在40℃、不超过25％rh条件下放置3个月，失水量与初始值相差5％，即认为有显著变化。但对小容量(≤1ml)或单剂量包装的制剂，在40℃、不超过25％rh条件下放置3个月，失水5％或以上是可以接受的。”、“半渗透性容器是指可防止溶质损失，但允许溶剂尤其是水通过的容器。包括塑料软袋和半刚性塑料袋、低密度聚乙烯(ldpe)大容量非肠道制剂袋(lvps)，以及低密度聚乙烯安瓿、瓶、小瓶等。”包括前述《指导原则》在内，关于抑制水溶液制剂的失水研究通常集中在包材以及结构密封性方面，而水溶液制剂处方组成与失水之间关系的研究鲜少。本发明首先面临的技术问题是右美托咪定水溶液制剂中，处方组成与体系失水之间的关系。
[0004]
在溶液型的右美托咪定鼻喷剂中，包材主要由计量泵和容器组成，容器通常为非渗透性的硼硅玻璃，按照《指导原则》，非渗透性容器能阻止水分通过，通常不需进行失水研究。然而右美托咪定鼻喷剂作为多剂量、半开放性制剂，由于固有特性需要存在气道和外界联通才能按压喷雾，制剂溶剂的损失有可能不是通过容器壁而是从计量泵的微小的气道挥发，基于此，现有技术部分鼻喷装置的改进技术在于通过提升装置的结构密封性能进而降低鼻喷剂的药液损失。但是，由于药液始终需要直接通过计量泵微小的气道与外界连通，单纯依靠密封圈等装置以及结构本身的密封性能，很难以将鼻喷剂的失水率准确稳定的控制到合理范围。由于失水率＝失水值/装量*100％，对于低装量(指装量体积小于5ml，例如右美托咪定鼻喷剂的装量体积2ml)产品，微量的失水可能带来较高的失水率，而过高的则失水率可能引起产品质量属性如揿次、含量等发生显著变化。因此，本发明其次面临的即是右美托咪定鼻喷剂这一低装量、多剂量、半开放制剂的失水率难以控制的技术问题。


技术实现要素：

[0005]
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明目的在于提供一种新的右美托咪定水溶液制剂，以及包含该右美托咪定水溶液制剂的右美托咪定鼻喷剂，其意外的通过处方组成的优化，实现了对制剂失水率的合理控制。
[0006]
本发明意外发现了在右美托咪定水溶液制剂中，通过特定浓度的甘油和苯扎氯铵
组合，能够实现对于制剂失水率的抑制。基于此，本发明提供了如下技术方案：
[0007]
一种右美托咪定水溶液制剂，包含右美托咪定或其盐、作为渗透压调节剂的甘油和作为防腐剂的苯扎氯铵。根据本发明的具体实施例，其中甘油质量百分比浓度可选为0.1％-5.0％或2.5％-2.8％。苯扎氯铵质量百分比浓度可选为0.002％-0.02％。相比于渗透压调节剂为nacl的方案，本发明的甘油和苯扎氯铵组合使用，能够显著抑制右美托咪定水溶液制剂体系中的水分损失。
[0008]
出于降低制剂对鼻腔粘膜损伤影响，右美托咪定水溶液制剂中的苯扎氯铵质量百分比浓度可降低至0.005％-0.0085％。降低苯扎氯铵浓度后带来的不稳定的防腐抑菌效力，特别是对于大肠埃希菌的不稳定的抑菌效力，可通过添加极少量的依地酸或其盐即可予以解决，使制剂重新满足药典要求的抑菌效力标准，有效抑制大肠埃希菌等细菌或真菌生长，该极少量的依地酸或其盐的添加质量百分比浓度为0.005％-0.015％，特别是0.005％-0.01％的依地酸二钠。出于降低对鼻腔粘膜损伤和已经满足的抑菌效力的角度考虑，所提供的右美托咪定水溶液制剂中可不含有除苯扎氯铵之外的比苯扎氯铵刺激性更强的防腐剂，甚至是可以不含有除苯扎氯铵之外的其他任何防腐剂，应当声明的是，此处的“其他防腐剂”中不包含本发明的制剂处方中所提及的“甘油、依地酸、依地酸盐、依地酸二钠、右美托咪定和盐酸右美托咪定”。
[0009]
本发明所提供的右美托咪定水溶液制剂，其可含有治疗有效量的右美托咪定，结合行业内公知所披露的，以右美托咪定计，其质量百分比浓度为0.005％-1.3％、0.0125％-0.7％或0.006％-0.108％，根据本发明的具体实施方式，其质量百分比浓度可选为0.01％、0.015％、0.02％、0.03％或0.05％，该右美托咪定可优选以盐酸盐的形式提供。
[0010]
根据本发明所提供的具体实施方式，所提供的右美托咪定水溶液制剂由质量百分比浓度0.005％-1.3％的右美托咪定、质量百分比浓度2.5％-2.8％的甘油、质量百分比浓度0.005％-0.0095％的苯扎氯铵、质量百分比浓度0.005％-0.0095％的依地酸二钠和余量的水组成。
[0011]
本发明还提供一种右美托咪定鼻喷剂，包括鼻喷装置和前述本发明所述的右美托咪定水溶液制剂，所述右美托咪定水溶液制剂装载于鼻喷装置的容器中。
[0012]
鼻喷装置包括相互组合的计量泵和容器，根据本发明的具体实施方式，容器可为体积不大于5ml的硼硅玻璃容器，计量泵可为上排气式计量泵。计量泵和容器的组合方式可选为卡口式、螺口式或夹口式。
[0013]
伴随右美托咪定鼻喷剂的失水进一步研究中发现，过高的失水率意外的会对右美托咪定鼻喷剂的api和防腐剂的稳定性产生显著不良影响。因此，右美托咪定鼻喷剂的有效期内失水率应小于12.03％为宜，根据本发明的具体实施方式所验证的，尤其以有效期内失水率小于10％，特别是在8.82％以下为佳。所称有效期通常可选为2年内。特别是有效期内在倒置跳进下失水率依然满足前述要求。根据本发明的具体实施方式所验证的，所提供的右美托咪定鼻喷剂优选在30℃、65％rh的中间条件下，24个月内的失水率小于12.03％，尤其是小于10％，特别是在8.82％以下。进一步优选在40℃、25％rh的加速条件下，6个月内的失水率小于12.03％，尤其是小于10％，特别是在8.82％以下。通过前述本发明优化处方所得到的右美托咪定鼻喷剂可方便的实现对制剂失水率的控制，以达到前述失水率的控制标准，进而对产品质量特别是api和防腐剂的稳定性实现良好控制。
具体实施方式
[0014]
本发明中，除非另有定义，所采用的科技术语均遵循行业通常理解。
[0015]
本发明中，如无另有特别说明，所提及的试剂和仪器均通过普通市售采购获得。
[0016]
本发明中，盐酸右美托咪定与右美托咪定的换算系数以1.182近似折算。
[0017]
本发明中，如无特别额外说明，所使用的“％”均指代“质量百分比”。
[0018]
本发明中，右美托咪定鼻喷剂处方中以水占比为绝大部分，因此，其密度以水的密度1g/ml进行近似计算。以右美托咪定鼻喷剂的水溶液10ml含有1mgbkc示例，bkc的质量(g)体积(ml)浓度表示为0.01％(w/v)，bkc的质量百分比浓度表示为0.01％(w/w)。
[0019]
本发明中，bkc为苯扎氯铵的英文简写。edta-2na为依地酸二钠，也称乙二胺四乙酸二钠。
[0020]
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐释。
[0021]
实施例1：右美托咪定水溶液制剂失水试验
[0022]
1.试验处方
[0023]
表1
[0024][0025][0026]
注：[1]以右美托咪定计，盐酸右美托咪定与右美托咪定的换算系数为1.182，并折干折纯；[2]苯扎氯铵以n-c
12h25
和n-c
14h29
同系物的总量之和折纯并折干计算。
[0027]
2.制剂方法
[0028]
按上表配制样品溶液，并以1.0～2.0ml的装量灌装样品，以计量泵(本试验选用上排气式计量泵)和容器(本试验选用中硼硅玻璃)不同组合方式组装轧盖制备各种类右美托咪定鼻喷剂若干。
[0029]
3.失水考察试验
[0030]
称量记录0d初始重量后，于稳定性条件(加速、中间)下放样考察，不同时间节点称量记录重量，继续放样至稳定性条件考察并记录，至稳定性考察结束。
[0031]
4.试验结果
[0032]
按照失水率(％)＝(0d重量-考察时间点重量)/装量*100％，计算失水率。计算每个时间节点的同种装置组合的右美托咪定鼻喷剂失水率平均值，加速条件和中间条件的试验结果列于下表。表中“d”为“day”简写，代表天数；“m”为“month”简写，代表月数。
[0033]
表2
[0034][0035]
注：[1]“/”代表未检测；[2]6m预测值计算公式为：制剂的实测最长考察时间点的失水率/该实测最长考察时间*预测时间。
[0036]
表3
[0037][0038]
注：[1]“/”代表未检测；[2]24m预测值计算公式为：制剂的实测最长考察时间点的失水率/该实测最长考察时间*预测时间。
[0039]
结合上表实验结果可知：
[0040]
右美托咪定鼻喷剂的倒置失水速率呈先快后慢的趋势，0～1月失水较快，然后逐渐减慢，因此以样品初期实测失水速率按线性计算预测加速6月和中间24个月，可预测最差的失水结果，其计算方式：制剂的实测最长考察时间点的失水率/该实测最长考察时间*预测时间(例：加速条件下，制剂1的实测最长考察时间点的失水率为2月的13.60％。故6月失水率预测值＝13.6％/2*6＝40.8％)，可依据该计算所得的理论最差预测值和实测值分别
比较，以考察处方改变对右美托咪定鼻喷剂样品的失水率影响。
[0041]
制剂1-4的加速条件失水考察试验结果显示，在不同的计量泵和容器组合方式下、无论是否含有吸管、容器的容量或大或小，其处方1的样品溶液右美托咪定鼻喷剂均存在较严重的失水现象。不同的计量泵和容器的组合方式密封程度不同，但是卡口式、螺口式、夹口式三种典型的组合方式对于右美托咪定鼻喷剂的失水抑制均没有显著影响。
[0042]
制剂5的加速条件失水考察试验结果显示，在优化调整了制剂处方后，基于处方2的样品溶液右美托咪定鼻喷剂的失水率显著下降，与同为计量泵和容器夹口组合方式的制剂3处方相比较，明显的改善了样品的失水问题。在进一步的制剂3和制剂5的中间条件下制剂失水考察试验中，包含优化处方2样品溶液的制剂5的失水率明显低于含有处方1样品溶液的制剂3。
[0043]
以上意外发现，揭示并提供了一种通过处方调整，解决右美托咪定水溶液制剂以及特别是右美托咪定鼻喷剂倒置失水问题的新型手段，对于右美托咪定水溶液制剂以及右美托咪定鼻喷剂的生产、储存和产品质量控制等具有极大的意义。
[0044]
实施例2：失水率对右美托咪定鼻喷剂产品质量的影响
[0045]
选取不同失水率的右美托咪定鼻喷剂样品，进行含量检测，结果如下表：
[0046]
表4
[0047][0048]
结果显示，样品中关键组分的含量变化与失水率并不完全一致呈现线性关系，而是当失水率达到一定程度后，样品中关键组分的含量发生剧烈变化，使产品质量失控。当失水率为8.82％以下时，样品的api、bkc含量并无显著变化，表明失水率在8.8％以下时，失水对于关键组分含量的影响较小。而当失水增加至12.03％时，api、bkc的含量显著增加，以api含量
±
10％为控制限度，此时api含量变化为8.3％，接近控制限度上限，而bkc含量变为为5.00％，已发生显著变化，故此时失水率影响关键组分含量变化的风险较高。故控制产品在稳定性期间的失水率小于实测的12.03％，失水率进一步在8.82％以下时对关键组分含量的影响较小，通过控制失水率，可实现产品质量的控制。
[0049]
本发明所提供的右美托咪定水溶液制剂以及右美托咪定鼻喷剂(例如实施例1中所提供的)，通过优化处方，可将产品的失水率控制在较低水平(例如实施例1加速条件下6m，失水率8.02％，中间条件下24m，失水率6.67％)，远小于可能引起产品关键组分含量显著变化的失水率12.03％。可见本发明通过优化处方所提供的右美托咪定水溶液制剂以及右美托咪定鼻喷剂能解决制剂的失水问题，还可以解决过度失水导致的产品关键组分含量变化的问题，进而可以实现产品质量的良好控制。进一步的，由于实施例1研究采用的中间条件以及加速条件已经是《指导原则》中失水考察较为剧烈的试验条件，且中间条件与加速条件比对可知低湿度下产品的失水更为明显。由于更低湿度25％rh加速条件下的本发明提
供产品已能满足失水控制要求，可以预知的，本发明所提供的产品在其他稳定性考察条件下，失水率会远低于中间条件和加速条件，可以预见本发明所提供产品在有效期2年内的关键组分含量稳定以及失水率在可控水平。
[0050]
本发明不局限于上述可选的实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品。上述具体实施方式不应理解成对本发明的保护范围的限制，本发明的保护范围应当以权利要求书中界定的为准，并且说明书可以用于解释权利要求书。