一种降低高尿酸的中药组合物及其制备方法与流程

本发明涉及中药，具体为一种降低高尿酸的中药组合物及制备方法。

背景技术：

1、痛风是一种常见代谢病,即嘌呤合成代谢增强和(或)尿酸排泄减少，从而导致血液中尿酸的浓度升高的现象。近年来的统计结果表明，在所有年龄段痛风的患病率为0.84％。

2、目前临床上抗痛风药物以西药为主，主要为炎症干扰药及降尿酸药两大类，前者药物包括秋水仙碱、非甾体抗炎药、肾上腺皮质激素类，后者包括尿酸促排药、抑制尿酸生成类。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后阶段，黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，xo)的作用下生成尿酸，抑制xo的活性可以有效的减少尿酸的生成，例如，别嘌呤醇(allopurinol)可抑制黄嘌呤氧化酶的活性，从而减少尿酸的生成。虽然这些药物可有效减少尿酸生成,但是临床使用发现这类药不良反应较多，常见恶心、呕吐、腹泻、过敏反应、肝肾损害等。中药治疗痛风也有报道、如草解、虎杖、参三七、黄柏、防己、黄茂等，但都是临床老中医配方使用，以清热祛风、除湿通痹作用为主，作用机理不清，疗效不佳。因此医生在临床用药方面可选择性很小。中成药在市场上暂时开发相对较少。

3、枫香油为枫香树(liquidambar formosana hance，金缕梅科、枫香树属植物)的枫香树脂(又称之为枫香脂、白胶香、云香等)中的挥发性油，主要成分包括烯烃类化合物。可以用来制香，或者作为生物燃料，由于其可挥发性，在医药领域的用途涉及比较少。

技术实现思路

1、为克服现有技术的缺陷，本发明利用现代中药的提取纯化技术，从中药原药材中提取得治疗痛风的有效部分制成合适的制剂。具体的，

2、本发明第一方面，提供一种枫香油在抑制黄嘌呤氧化酶活性中的用途。

3、本发明第二方面，提供一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，所述抑制剂包括枫香油。

4、本发明第三方面，提供一种枫香油的制备方法，所述制备方法包括：从枫香树脂中提取挥发油。

5、优选的，所述制备方法包括：

6、1)将枫香树脂进行超声波溶解；

7、2)将溶解后的枫香树脂膜过滤；

8、3)过滤后的滤液减压蒸馏；

9、4)共沸蒸馏，制备枫香油。

10、更优选的，所述步骤1)包括将枫香树脂溶于乙醇，超声波溶解，枫香树脂：乙醇重量比为1:(1-3)；搅拌时间30-40min，超声时间50-70min。

11、更优选的，所述步骤2)包括膜过滤速度为20-40kg/min。

12、更优选的，所述步骤3)包括在-0.04mpa～0.05mpa下减压，温度90℃～110℃；

13、更优选的，所述步骤4)包括-0.04mpa～0.05mpa下，温度：100℃～110℃共沸蒸馏。

14、本发明第四方面，提供一种枫香油在制备中药组合物中的用途，所述中药组合物用于抑制抑制黄嘌呤氧化酶活性。

15、优选的，所述中药组合物可用于治疗嘌呤代谢异常有关的疾病。更优选的，所述嘌呤包括黄嘌呤。进一步优选的，所述嘌呤代谢异常导致尿酸增加。

16、更优选的，所述疾病包括尿酸异常相关的疾病，进一步优选的，所述疾病包括高尿酸血症(hyperuricemia，hua)、以及高尿酸血症引起的其他系统的疾病，包括例如：痛风、肾功能损伤、甲状腺功能损伤、高血压、冠心病、动脉硬化、心衰、肺动脉高压、糖尿病、脑卒中等等。

17、本发明第五方面，提供一种中药组合物，所述中药组合物包括枫香油。

18、优选的，所述枫香油重量份为25-80％。

19、优选的，所述中药组合物为任意的剂型，例如，口服剂、注射剂等等；更优选的，所述中药组合物为适合口服的剂型，包括，例如，胶囊剂、丸剂、颗粒剂、合剂、片剂、散剂、冲剂、口服液、汤剂等剂型。

20、进一步优选的，所述中药组合物为胶囊剂，更为优选的，所述胶囊为微胶囊或者软胶囊。更优选的的，所述中药组合物包括将包含枫香油的微胶囊剂进一步制备为其他剂型，例如片剂、颗粒剂、散剂、冲剂等等。

21、优选的，所述中药组合物包括药用辅料。更优选的，所述辅料包括制备上述任一剂型的辅料。所述辅料重量份为20-75％。

22、更优选的，所述枫香油和辅料的重量份，根据不同剂型进行调整，所述枫香油为25-80％范围中的任意数值或任意范围，例如28％、30％、35％、40％、45％、49％、50％、55％、60％、 65％、70％、75％、78％、80％等等；所述药用辅料为20-75％中的任意数值或任意范围，例如 22％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％等等。

23、例如：在微胶囊中枫香油重量份为25％-60％，可以是上述范围中的任意数值或任意范围，例如28％、30％、35％、40％、45％、49％、50％、55％、60％等等，而所述辅料重量份为40％-75％范围中的任意数值或任意范围，例如：40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％等等。

24、又如，在软胶囊中，所述枫香油重量份为60％-80％，更优选为65％-78％、68％-75％、 70％-80％、70％-78％、72％-72％等等，而所述辅料重量份为20％-40％范围中的任意数值或任意范围，例如：22％-35％、25％-32％、28％-35％、30％-40％、32％-38％等等。

25、或者根据其它剂型调整枫香油和药用辅料的重量份。

26、优选的，所述中药组合物包括微胶囊辅料，所述微胶囊辅料包括壁材、填充剂、水溶性乳化剂。

27、进一步优选的，所述壁材为阿拉伯胶和明胶的混合物，更为优选的，所述阿拉伯胶质量分数1-2份，明胶质量分数2-3份；枫香油的添加量为壁材质量的3-6倍。

28、进一步优选的，所述填充剂为低聚异麦芽糖、蔗糖、葡萄糖中的任意一种或者多种；更为优选的，所述枫香油添加量为填充剂质量的2-5倍；

29、进一步优选的，水溶性乳化剂为聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚山梨酯-80中的任意一种或者多种，更为优选的，所述水溶性乳化剂添加量为枫香油质量的0.4-10％；

30、优选的，所述辅料包括制备非胶囊剂型的其它辅料，例如硫酸钙、麦芽糖、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁等中的一种或者多种。

31、优选的，所述中药组合物包括枫香油微胶囊40％-85％、其它辅料15％-60％。

32、更优选的，所述枫香油微胶囊为40％-85％范围中的任意数值或任意范围，例如：40％-80％、 45％-75％、50％-70％、55％-60％、75％-85％等等。

33、更优选的，所述其它辅料为15％-60％范围中的任意数值或任意范围，例如15％-25％、 15％-60％、20-55％、25％-55％、30％-50％、40％-45％等等。

34、优选的，所述中药组合物包括软胶囊辅料，更优选的，所述软胶囊辅料包括胶料，增塑剂、水。更优选的，所述软胶囊辅料还包括附加剂、遮蔽剂、调味剂、防腐剂等等。

35、进一步优选的，所述胶料包括明胶、所述增塑剂包括大豆油、甘油、山梨醇中的一种或者多种。更为优选的，所述增塑剂包括大豆油。

36、优选的，所述明胶：增塑剂：水的比例为100：(30-40)：(140-160)，更优选的，所述明胶：增塑剂：水的比例可以是上述范围的任意比例或者任意范围，例如为100：(32-38)：(145-158)、100：(33-37)：(148-155)，100：36：152。

37、优选的，所述枫香油与软胶囊辅料重量比为(2-4)：1。

38、本发明第六方面，提供一种中药组合物的制备方法，所述制备方法将枫香油和药用辅料，制备获得中药组合物。

39、优选的，所述中药组合物为胶囊剂，将枫香油和药用辅料制备获得中药组合物胶囊。更优选的，所述胶囊为软胶囊或者微胶囊，进一步更优选的，所述制备方法包括将微胶囊进一步制备为其它剂型。

40、更优选的，所述中药组合物为微胶囊，所述的制备方法包括：

41、1)将微胶囊辅料加入水中，制得水相；

42、2)将枫香油加入到水相中乳化，均质；

43、3)均质后的乳液，抽真空，搅拌；

44、4)乳液干燥、造粒，得到的包含枫香油的微胶囊。

45、在一个具体的实施方式中，

46、所述中药组合物微胶囊的制备方法包括：

47、1)将复合壁材、填充剂、水溶性乳化剂加入纯净水中，加热搅拌溶解，然后加入油溶性抗氧化剂，分散均匀，制得水相；

48、2)将枫香油加入到高速剪切的水相中乳化，再通过高压均质机进行均质；

49、3)均质后的乳液放入暂存罐中，抽真空，搅拌；

50、4)将乳液用喷雾-淀粉流化床干燥法进行一步造粒，得到的枫香油微胶囊。

51、优先的，所述步骤1)中复合壁材为阿拉伯胶和明胶的混合物，更优选的，阿拉伯胶质量分数1-2份，明胶质量分数2-3份；枫香油的添加量为壁材质量的3-6倍。

52、优选的，所述步骤1)中加热温度为50-80℃；

53、优选的，所述步骤3)中真空度≥0.09mpa，搅拌时间为0.5-1小时。

54、优选的，所述步骤4)中枫香油微胶囊粒径为40-100目。

55、进一步优选的，

56、所述步骤1)中填充剂为低聚异麦芽糖、蔗糖、葡萄糖中的任意一种；枫香油添加量为填充剂质量的2-5倍；水溶性乳化剂为聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚山梨酯-80中的任意一种，添加量为枫香油质量的0.4-10％；纯净水的质量为枫香油质量的0.5-1.2倍。

57、所述步骤2)中高速剪切速度≥10000r/min，乳化时间0.5-1小时，均质操作参数为低压 5-10mpa、高压60-90mpa，均质次数≥2次。

58、所述步骤4)中喷雾-淀粉流化床干燥法条件为：喷雾进风温度为0-50℃，淀粉流化床鼓风温度为60-80℃。

59、更优选的，所述中药组合物的制备方法包括将上述获得中药组合物微胶囊加工为其他剂型，例如，片剂、颗粒剂、散剂、冲剂等等。

60、优选的，所述其它剂型的辅料，包括例如硫酸钙、麦芽糖、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁等中的一种或者多种。

61、优选的，所述中药组合物包括枫香油微胶囊40％-85％、其它辅料15％-60％。

62、更优选的，所述枫香油微胶囊为40％-85％范围中的任意数值或任意范围，例如：40％-80％、 45％-75％、50％-70％、55％-60％、75％-85％等等。

63、更优选的，所述其它辅料为15％-60％范围中的任意数值或任意范围，例如15％-25％、 15％-60％、20-55％、25％-55％、30％-50％、40％-45％等等。

64、优选的，所述中药组合物为软胶囊剂，更优选的，所述软胶囊辅料包括胶料，增塑剂、水。更优选的，所述软胶囊辅料还包括附加剂、遮蔽剂、调味剂、防腐剂等等。

65、进一步优选的，所述胶料包括明胶、所述增塑剂包括大豆油、甘油、山梨醇中的一种或者多种。更为优选的，所述增塑剂包括大豆油。

66、优选的，所述明胶：增塑剂：水的比例为100：(30-40)：(140-160)，更优选的，所述明胶：增塑剂：水的比例可以是上述范围的任意比例或者任意范围，例如为100：(32-38)：(148-158)、100：(33-37)：(148-155)，100：36：152。

67、所述软胶囊剂的制备方法包括：滴制法制成软胶囊。

68、优选的，所述制备方法包括：

69、1)溶胶：将明胶：增塑剂：水的比例为100：(30-40)：(140-160)进行溶胶；优选的，所述溶胶温度80℃±5℃，溶胶25～65min；

70、2)保温消泡：抽真空，保温消泡，优选的，真空度读数在-0.05mpa～-0.08mpa，温度80℃±5℃，保温消泡4-8h；

71、3)滴丸：将包含枫香油的丸油和胶液分别注入滴丸机，制备胶囊，优选的，枫香油：胶液重量比为(2-4)：1，保温温度控制在80-85℃；

72、4)干燥：对胶囊进行干燥，优选的，干燥温度18-25℃，湿度20％-40％，干燥12-30h。

73、优选的，所述制备方法制备获得上述中药组合物。

74、本发明第七方面，提供一种枫香油、上述抑制剂或者中药组合物在降低尿酸中的应用。

75、本发明第八方面，提供一种降低尿酸含量的方法，所述方法包括向个体施加上述枫香油、抑制剂或者中药组合物。

76、本发明第九方面，提供一种枫香油，所述枫香油包括从枫香树脂中提取的挥发油。

77、优选的，所述枫香油包括β-蒎烯、α-蒎烯、莰烯、d-柠檬烯、β-石竹烯、和(-)-β-蒎烯。更优选的，上述单一组分含量为5％-12.5％。进一步优选的，上述单一组分含量为7.5％-12.5％。

78、更优选的，所述枫香油由上述枫香油的制备方法制备。

79、本发明的有益效果：

80、(1)本发明选用中药材为原料，组份符合中医学理论及现代医学理论，符合药典及中医管理条例之规定。本发明为口服药，常规药物，常规剂量，可长期服用，无明显毒副作用。

81、(2)本发明为中药制剂，作用于嘌呤代谢系统，抑制黄嘌呤氧化酶，降低尿酸，针对性强，减少副作用。

82、(3)本发明标本同治，治疗痛风的主要病因，调节体内物质代谢，减少尿酸生成而达到治疗目的。

83、(4)本发明将制剂中的主要原料制备为胶囊剂，例如软胶囊或者微胶囊化，可以抗氧化和分解，提高药物稳定性，可使液体药物固化，掩盖药物的不良气味等特性，提高患者顺应性。

84、(5)优选的，本发明在微胶囊的制备过程中，通过抽真空搅拌大幅减少了乳液中的气泡从而使喷雾造粒所得微胶囊中的空隙显著降低，加之对壁材进行了复配，显著地提高了其机械强度和稳定性，微胶囊机械强度达到100g以上，微胶囊在25℃、rh75％条件下放置6个月后的含量保留率大于95％，足以满足压片要求。

85、(6)优选的，本发明在软胶囊的制备过程中，调整囊材与增塑剂的比例，优化制备参数，使得软胶囊不易硬化，储存期延长。