一种布洛芬赖氨酸盐注射液及其制备方法与流程

1.本发明属于制药技术领域，具体涉及一种布洛芬赖氨酸盐注射液及其制备方法。


背景技术：

2.布洛芬赖氨酸盐是布洛芬与赖氨酸的复合物，为水溶性药物，具有很强的解热、镇痛及抗炎作用。布洛芬赖氨酸盐克服了原来布洛芬水溶性差的缺点，溶出更迅速，起效更快，国外已有布洛芬赖氨酸盐相关制剂上市，目前仅有2家公司，均为注射液。
3.布洛芬赖氨酸盐为布洛芬与赖氨酸制成的复合物，给药后在体内分别以布洛芬及赖氨酸形式存在，发挥与布洛芬相同的药理作用。布洛芬是20世纪70年代应用于临床的非甾体抗炎药物，是前列腺合成中环氧化酶的抑制剂，临床上主要用来缓解轻到中度术后疼痛、痛经、头痛等症状，还用来治疗各类关节炎、痛风和各种原因引起的发烧。另外，在新生儿或早产儿动脉导管未闭的治疗中，布洛芬的临床应用也极为广泛，并且研究报道其与吲哚美辛相比疗效相近甚至更强，安全性更好，对于肾损害更小。布洛芬赖氨酸盐注射液临床优势比较明显，产品潜力较大。
4.布洛芬赖氨酸盐注射液是一种非甾体类药物。该产品用于闭合具有临床意义的动脉导管未闭(pda)对于体重在500到1500克之间，胎龄不超过32周的早产儿。从fda网站上查询到此注射液原研企业为意大利的recordati公司(意大利利康制药)，生产企业还有x-genpharmaceuticals,inc。
5.原研制剂公司recordati公司的处方较为简单，其说明书的描述为：布洛芬赖氨酸是一种透明的无菌无防腐剂溶液(
±
)-布洛芬的l-赖氨酸盐，它是活性成分。(
±
)-布洛芬是一种非甾体抗炎药(nsaid)。l-赖氨酸用于制造适合静脉给药的水溶性药物产品盐。每毫升布洛芬赖氨酸在usp注射用水中含有17.1mg布洛芬赖氨酸(相当于10mg(
±
)-布洛芬)。用氢氧化钠或盐酸将ph值调至7.0。


技术实现要素：

6.本发明的目的在于提供一种稳定性好，不易变质、易储藏的布洛芬赖氨酸盐注射液。本发明以布洛芬赖氨酸盐为活性成分，通过对注射液的配方进行筛选和优化，主要是处方中添加环糊精，通过对α-环糊精和β-环糊精的筛选，确定β-环糊精适用于布洛芬赖氨酸盐注射液。
7.通过络合起到对活性成分布洛芬赖氨酸的保护作用，成功解决了布洛芬赖氨酸盐制成注射液后的稳定性，从而完成了本发明。
8.本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
9.本发明提供一种布洛芬赖氨酸盐注射液，该注射液含有布洛芬赖氨酸盐、β-环糊精和ph 调节剂。
10.其中，所述布洛芬赖氨酸盐注射液中布洛芬赖氨酸盐和β-环糊精的摩尔比为3.3：1～2.2： 1，优选2.8：1，2.76：1，2.62:1。
11.其中，所述布洛芬赖氨酸盐注射液的ph值为6.5～7.5，优选7.0。
12.其中，所述布洛芬赖氨酸盐注射液中，处方中每100ml注射液中含布洛芬赖氨酸盐 1710mg，β-环糊精为1800mg～2500mg。
13.在一些实施方式中，所述布洛芬赖氨酸盐注射液每100ml注射液中含布洛芬赖氨酸盐 1710mg，β-环糊精2100mg，ph为7.0。
14.本发明提供上述布洛芬赖氨酸盐注射液的制备方法，包括以下步骤：
15.(1)将β-环糊精在氢氧化钠溶液中溶解；
16.(2)将布洛芬赖氨酸盐加入到注射用水中形成布洛芬赖氨酸盐水溶液；
17.(3)布洛芬赖氨酸盐水溶液加入到β-环糊精水溶液中形成布洛芬赖氨酸盐-β-环糊精络合物溶液。
18.上述布洛芬赖氨酸盐注射液的制备方法，包括以下步骤：
19.(1)将处方量β-环糊精，加入到100ml注射用水中，搅拌溶解，用1mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至9.0～10.0，将溶液加热至40～50℃并搅拌1小时左右，得到溶液i；
20.(2)将处方量的布洛芬赖氨酸盐加入到900ml注射用水中，室温下搅拌5分钟，得到溶液ii；
21.(3)将溶液ii加入到溶液1中，继续搅拌30分钟以确保β-环糊精充分包合布洛芬赖氨酸盐，然后用1mol/l盐酸调节ph值至6.8～7.2之间，得到溶液iii；
22.(4)溶液iii用0.45μm、0.22μm滤膜过滤，控制装量2.15ml
±
0.05ml，灌装前后充氮气，灌装于镀二氧化硅的2ml无色中硼硅西林瓶，胶塞采用覆膜胶塞。
23.本发明提供一种布洛芬赖氨酸盐注射液，该注射液含有布洛芬赖氨酸盐和β-环糊精，其中，每1000ml注射液中含布洛芬赖氨酸盐17100mg(以布洛芬计1000mg)，β-环糊精 21000mg，注射液的ph值为7.0左右，所述注射液由以下方法制备得到，所述制备方法包括以下步骤：(1)将处方量β-环糊精，加入到100ml注射用水中，搅拌溶解，用1mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至9.5，将溶液加热至45℃并搅拌1小时左右，得到溶液i；(2)将处方量的布洛芬赖氨酸盐加入到900ml注射用水中，室温下搅拌5分钟，得到溶液ii；(3)将溶液ii加入到溶液1中，继续搅拌30分钟以确保β-环糊精充分包合布洛芬赖氨酸盐，然后用 1mol/l盐酸调节ph值至7.0之间，得到溶液iii；(4)溶液iii用0.45μm、0.22μm滤膜过滤，控制装量2.15ml
±
0.05ml，灌装前后充氮气，灌装于镀二氧化硅的2ml无色中硼硅西林瓶，胶塞采用覆膜胶塞。
具体实施方式：
24.下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但这些具体实施方式不对本发明构成任何限制。
25.实施例1
26.处方1-1：
27.布洛芬赖氨酸盐
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17.1g(以布洛芬计10g，0.0485mol)
28.α-环糊精
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15.5g(0.0159mol)
29.注射用水
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加至1000ml
30.(1)将处方量α-环糊精，加入到100ml注射用水中，搅拌溶解，用1mol/l氢氧化钠溶
液调节ph值至9.5，将溶液加热至45℃并搅拌1小时左右，得到溶液i。
31.(2)将处方量的布洛芬赖氨酸盐加入到900ml注射用水中，室温下搅拌5分钟，得到溶液ii。
32.(3)将溶液ii加入到溶液1中，继续搅拌30分钟，用1mol/l盐酸调节ph值至6.6，得到溶液iii。
33.(4)溶液iii用0.45μm、0.22μm过滤，控制装量2.15ml
±
0.05ml，灌装前后充氮气，灌装于镀二氧化硅的2ml无色中硼硅覆膜西林瓶。
34.处方1-2
35.布洛芬赖氨酸盐
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17.1g(以布洛芬计10g，0.0485mol)
36.α-环糊精
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13.5g(0.0139mol)
37.注射用水
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加至1000ml
38.(1)将处方量α-环糊精，加入到100ml注射用水中，搅拌溶解，用1mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至9.5，将溶液加热至45℃并搅拌1小时左右，得到溶液i。
39.(2)将处方量的布洛芬赖氨酸盐加入到900ml注射用水中，室温下搅拌5分钟，得到溶液ii。
40.(3)将溶液ii加入到溶液1中，继续搅拌30分钟，用1mol/l盐酸调节ph值至6.6，得到溶液iii。
41.(4)溶液iii用0.45μm、0.22μm过滤，控制装量2.15ml
±
0.05ml，灌装前后充氮气，灌装于镀二氧化硅的2ml无色中硼硅覆膜西林瓶。
42.处方1-3
43.布洛芬赖氨酸盐
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17.1g(以布洛芬计10g，0.0485mol)
44.α-环糊精
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11.5g(0.0118mol)
45.注射用水
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加至1000ml
46.(1)将处方量α-环糊精，加入到100ml注射用水中，搅拌溶解，用1mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至9.5，将溶液加热至45℃并搅拌1小时左右，得到溶液i。
47.(2)将处方量的布洛芬赖氨酸盐加入到900ml注射用水中，室温下搅拌5分钟，得到溶液ii。
48.(3)将溶液ii加入到溶液1中，继续搅拌30分钟，用1mol/l盐酸调节ph值至6.6，得到溶液iii。
49.(4)溶液iii用0.45μm、0.22μm过滤，控制装量2.15ml
±
0.05ml，灌装前后充氮气，灌装于镀二氧化硅的2ml无色中硼硅覆膜西林瓶。
50.实施例2
51.处方2：
52.布洛芬赖氨酸盐
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17.1g(以布洛芬计10g)
53.β-环糊精
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18.0g
54.注射用水
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加至1000ml
55.(1)将处方量β-环糊精，加入到100ml注射用水中，搅拌溶解，用1mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至9.5，将溶液加热至45℃并搅拌1小时左右，得到溶液i。
56.(2)将处方量的布洛芬赖氨酸盐加入到900ml注射用水中，室温下搅拌5分钟，得到
溶液ii。
57.(3)将溶液ii加入到溶液1中，继续搅拌30分钟，用1mol/l盐酸调节ph值至6.6，得到溶液iii。
58.(4)溶液iii用0.45μm、0.22μm过滤，控制装量2.15ml
±
0.05ml，灌装前后充氮气，灌装于镀二氧化硅的2ml无色中硼硅覆膜西林瓶。
59.实施例3
60.以实施例1和实施例2进行高温60℃一个月考察，对比不同环糊精对布洛芬赖氨酸盐稳定性的影响。
[0061][0062]
通过实施例1与实施例2对比，影响因素(60℃)考察中实施例1有关物质增长均明显大于实施例2的样品，说明β-环糊精优于α-环糊精起到了保护活性成分布洛芬赖氨酸盐的作用。
[0063]
实施例4
[0064]
处方4：
[0065]
布洛芬赖氨酸盐
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17.1g(以布洛芬计10g)
[0066]
β-环糊精
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20.0g
[0067]
注射用水
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加至1000ml
[0068]
(1)将处方量β-环糊精，加入到100ml注射用水中，搅拌溶解，用1mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至9.5，将溶液加热至45℃并搅拌1小时左右，得到溶液i。
[0069]
(2)将处方量的布洛芬赖氨酸盐加入到900ml注射用水中，室温下搅拌5分钟，得到溶液ii。
[0070]
(3)将溶液ii加入到溶液1中，继续搅拌30分钟，用1mol/l盐酸调节ph值至6.8，得到溶液iii。
[0071]
(4)溶液iii用0.45μm、0.22μm滤膜过滤，控制装量2.15ml
±
0.05ml，灌装前后充氮
气，灌装于镀二氧化硅的2ml无色中硼硅覆膜西林瓶。
[0072]
实施例5
[0073]
处方5：
[0074]
布洛芬赖氨酸盐
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
17.1g(以布洛芬计10g)
[0075]
β-环糊精
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21.0g
[0076]
注射用水
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
加至1000ml
[0077]
(1)将处方量β-环糊精，加入到100ml注射用水中，搅拌溶解，用1mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至9.5，将溶液加热至45℃并搅拌1小时左右，得到溶液i。
[0078]
(2)将处方量的布洛芬赖氨酸盐加入到900ml注射用水中，室温下搅拌5分钟，得到溶液ii。
[0079]
(3)将溶液ii加入到溶液1中，继续搅拌30分钟，用1mol/l盐酸调节ph值至7.0，得到溶液iii。
[0080]
(4)溶液iii用0.45μm、0.22μm滤膜过滤，控制装量2.15ml
±
0.05ml，灌装前后充氮气，灌装于镀二氧化硅的2ml无色中硼硅覆膜西林瓶。
[0081]
实施例6
[0082]
处方6：
[0083]
布洛芬赖氨酸盐
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
17.1g(以布洛芬计10g)
[0084]
β-环糊精
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23.0g
[0085]
注射用水
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
加至1000ml
[0086]
(1)将处方量β-环糊精，加入到100ml注射用水中，搅拌溶解，用1mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至9.5，将溶液加热至45℃并搅拌1小时左右，得到溶液i。
[0087]
(2)将处方量的布洛芬赖氨酸盐加入到900ml注射用水中，室温下搅拌5分钟，得到溶液ii。
[0088]
(3)将溶液ii加入到溶液1中，继续搅拌30分钟，用1mol/l盐酸调节ph值至7.3，得到溶液iii。
[0089]
(4)溶液iii用0.45μm、0.22μm滤膜过滤，控制装量2.15ml
±
0.05ml，灌装前后充氮气，灌装于镀二氧化硅的2ml无色中硼硅覆膜西林瓶。
[0090]
实施例7
[0091]
处方7：
[0092]
布洛芬赖氨酸盐
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
17.1g(以布洛芬计10g)
[0093]
β-环糊精
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
25.0g
[0094]
注射用水
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
加至1000ml
[0095]
(1)将处方量β-环糊精，加入到100ml注射用水中，搅拌溶解，用1mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至9.5，将溶液加热至45℃并搅拌1小时左右，得到溶液i。
[0096]
(2)将处方量的布洛芬赖氨酸盐加入到900ml注射用水中，室温下搅拌5分钟，得到溶液ii。
[0097]
(3)将溶液ii加入到溶液1中，继续搅拌30分钟，用1mol/l盐酸调节ph值至7.5，得到溶液iii。
[0098]
(4)溶液iii用0.45μm、0.22μm滤膜过滤，控制装量2.15ml
±
0.05ml，灌装于镀二氧
化硅的2ml无色中硼硅覆膜西林瓶。
[0099]
实施例8
[0100]
以未采用本发明所述技术方案的在美国上市的布洛芬赖氨酸盐注射液为对比例，本发明在表1中所列出的实施例制备的布洛芬赖氨酸盐注射液在40℃，相对湿度75％的条件下加速实验3个月和在25℃，相对湿度60％的条件下进行稳定性试验。试验结果见表1。
[0101]
表1稳定性试验结果
[0102]
[0103]
[0104][0105]
制备的样品0天数据差异很小，不再列出数据。本发明均优于市售品，实施例5产品稳定性最好，性状基本没有变化，其它实施例产品加速3个月最后阶段考察药品颜色略微变黄。说明采用本发明技术方案的布洛芬赖氨酸盐注射液在长期储存条件下仍具有良好的稳定性。并且，所述实施例产品倒置和正置时结果差别不大，说明与胶塞相容性较好。
[0106]
通过与市售品布洛芬赖氨酸盐注射液对比，稳定性考察中市售品有关物质增长明显大于本发明实施的例子，说明β-环糊精起到了保护活性成分布洛芬赖氨酸盐的作用。
[0107]
实施例9
[0108]
由于布洛芬赖氨酸盐注射液为小容量注射液，使用时可能需要由氯化钠注射液或者葡萄糖注射液静脉滴注，因此需要考察其在氯化钠注射液或者葡萄糖注射液中的稳定性。
[0109]
取布洛芬赖氨酸盐注射液(实施例5)2支(2ml:0.2g，以布洛芬计)，分别加入到100ml0.9％的氯化钠注射液与5％葡萄糖注射液中，分别于稀释前(0小时)及稀释后1，2，4，8 小时后检测各项指标，考察配伍稳定性。
[0110]
结果：布洛芬赖氨酸盐注射液与100ml 0.9％的氯化钠注射液与5％葡萄糖注射液配伍后8 小时内，各项指标无明显变化，基本稳定。结果见表2、表3。
[0111]
表2与0.9％氯化钠注射液的配伍稳定性试验结果
[0112]
[0113][0114]
表3 5％葡萄糖注射液注射液的配伍稳定性试验结果
[0115]
时间/h外观性状ph值有关物质总杂％0无色澄明液体7.00.021无色澄明液体7.00.022无色澄明液体7.00.034无色澄明液体7.00.038无色澄明液体7.00.03
[0116]
实施例10
[0117]
我们重复稳定性最好的实施例5的处方及工艺过程，考察2种内包材对产品稳定性的影响：内包材分别为：普通中硼硅西林瓶、采用镀膜(二氧化硅)西林瓶。结果可见：采用普通包材的样品室温放置在2个月左右出现浑浊，说明内包材必需采用镀膜(二氧化硅)西林瓶作为其制剂内包材。
[0118]
表4样品稳定性性状对比
[0119]