二氧化铈作为炎症小体抑制剂在疾病治疗中的应用

本发明涉及生物，尤其涉及一种二氧化铈纳米颗粒抑制炎症小体及相关疾病中的应用。

背景技术：

1、近年来，随着二氧化铈(ceo2)纳米材料的广泛应用，其对人类健康的影响逐渐成为研究热点。铈作为地球上储量最大的稀土元素，多以氧化物(ceo2和ce2o3)的形式存在。二氧化铈纳米颗粒(ceo2 nanoparticles，ceo2np)的铈原子以ce3+和ce4+两种价态形式相互转化，具有抗氧化等作用，广泛应用于化妆品和生物医学等行业。

2、纳米材料通过呼吸、注射和皮肤接触等途径进入人体，被吞噬细胞(巨噬细胞/中性粒细胞)吞噬，影响细胞因子的表达与分泌，进而影响免疫系统。随着细胞内ph值改变，ceo2纳米颗粒ce3+/ce4+的比值也会改变，对细胞内氧化应激水平产生影响，进而影响细胞代谢(xia,kovochich et al.2008)。巨噬细胞具有吞噬和抗原呈递等作用，是炎症因子的主要来源。文献报道，ceo2纳米材料能够调节巨噬细胞中超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，sod)和过氧化氢酶(catalase，cat)的活性，清除巨噬细胞内活性氧(reactiveoxygen species，ros)的产生，从而对巨噬细胞起到保护作用(xia,kovochich etal.2008)。

3、当细胞受到外界刺激(细胞内溶酶体损伤，线粒体代谢紊乱，细胞代谢紊乱)时，激活核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎症小体(nlrp3)表达，进而诱导巨噬细胞白介素-1beta(il-1β)的旁分泌，引起机体炎症反应。当外界病原微生物进入人体，也会激活核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎症小体(nlrp3)的表达，引起炎症反应。因此，nlrp3炎症小体可用于炎症相关疾病药物靶点。肿瘤微环境炎症因子分泌量增加，有助于肿瘤细胞的侵袭、转移。因此，抑制肿瘤微环境炎症反应也可防止肿瘤复发与转移。这表明，ceo2np对有nlrp3炎症小体激活的疾病的发生具有重要影响。已经有研究报道二氧化铈纳米颗粒的抗氧化作用，并且具有抑制巨噬细胞产生一氧化氮和炎性细胞因子的抗炎能力(赵金慧，2020)，然而现有技术中并未报告过ceo2nps作为炎症小体抑制剂对有nlrp3炎症小体激活导致il-1β等细胞因子分泌量增加而引起的疾病的治疗作用。

技术实现思路

1、本发明为了解决上述问题，研究了二氧化铈纳米颗粒对巨噬细胞炎症反应的影响。结果显示，二氧化铈纳米颗粒能够抑制巨噬细胞炎性小体的表达，进而抑制巨噬细胞炎症因子的分泌，具有抑制炎症反应的作用。

2、本发明的目的是提供一种能抑制炎症反应的二氧化铈纳米颗粒，该纳米材料能抑制巨噬细胞炎症小体的表达，进而抑制巨噬细胞的炎症因子的表达及分泌，从而对炎症小体活化造成炎症因子分泌过多而引起的疾病起到治疗作用。

3、本发明的目的是通过以下技术方案来实现：

4、本发明一个方面涉及二氧化铈纳米颗粒在抑制炎症小体活化中的应用。

5、本发明涉及二氧化铈纳米颗粒在制备抑制炎症小体活化的抑制剂中的应用。

6、在本发明的技术方案中，所述的炎症小体选自核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎症小体(nlrp3炎症小体)。

7、本发明另一个方面涉及二氧化铈纳米颗粒在抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(nlrp3)炎症小体的转录、翻译和蛋白质稳定性中的用途。

8、本发明另一个方面涉及二氧化铈纳米颗粒在作为核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(nlrp3)炎症小体的mrna和蛋白水平的抑制剂中的用途。

9、本发明另一个方面涉及二氧化铈纳米颗粒在制备治疗炎症小体活化引起的疾病或缓解炎症小体活化介导炎症症状或阿尔兹海默症的药物中的用途。

10、在本发明的技术方案中，炎症小体活化导致炎症因子分泌过多而引起的疾病选自炎症小体异常活化的炎症性疾病，优选为肿瘤、阿尔兹海默症、家族性寒冷性自身炎症性综合征(familial cold autoinflammatory syndrome，fcas)、穆-韦二氏综合征(muckle-wells syndrome)。

11、在一个优选的技术方案中，所述的肿瘤为黑色素瘤。

12、在一个优选的技术方案中，所用的阿尔兹海默症为β-淀粉样蛋白(aβ)介导的阿尔兹海默症。

13、在本发明的技术方案中，炎症小体活化介导的炎症症状选自脓毒血症肿瘤、痛风、类风湿性关节炎、腹膜炎、败血症、接触性超敏反应、肿瘤、病毒感染中的一种或多种疾病引发或伴随的炎性反应。

14、优选地，所述的炎性反应指炎症小体被激活，并分泌炎症因子。

15、优选地，上述炎症因子选自白介素1β(il-1β)、白介素1α(il-1α)、肿瘤坏死因子α(tnfα)。

16、本发明另一个方面涉及二氧化铈纳米颗粒抑制炎症因子分泌中的用途。

17、本发明另一个方面涉及二氧化铈纳米颗粒在制备炎症因子活化的抑制剂中的用途。

18、本发明再一个方面涉及二氧化铈纳米颗粒在制备治疗或预防肿瘤或减轻肿瘤内部的炎症反应的药物中的用途，优选地，所述肿瘤为黑色素瘤、乳腺癌、肝癌、肺癌、胆管癌、直肠癌、结肠癌、宫颈癌、卵巢癌、白血病、胰腺癌、淋巴癌、肾癌；优选地，减轻肿瘤内部的炎症为降低肿瘤组织中的炎症小体数量和炎症因子的数量。

19、本发明再一个方面涉及二氧化铈纳米颗粒在制备治疗阿尔兹海默症或减轻阿尔兹海默症模型小鼠海马组织内的炎症反应的用途，优选地，减轻海马组织内的炎症为降低海马组织中的炎症小体数量和活化的小胶质细胞及星形胶质细胞的数量。

20、本发明再一个方面涉及一种抑制炎症小体活化的方法，该方法包括：将二氧化铈纳米颗粒与炎症小体活化的细胞接触的步骤。在本发明的技术方案中，所述抑制炎症小体活化，为在体外实施，且以非诊断和治疗目的的。

21、本发明再一个方面涉及一种抑制炎症小体活化的药物，所述药物以二氧化铈纳米颗粒作为活性成分。

22、优选地，所述药物以二氧化铈纳米颗粒作为唯一活性成分。

23、优选地，所述药物还包括辅料。

24、优选地，所述药物为口服药物、注射药物。

25、在本发明的技术方案中，所述的二氧化铈纳米颗粒为粒径5nm以下的二氧化铈的纳米材料，优选地，粒径为1-5nm，例如1nm，2nm，3nm，4nm，5nm或其中的任意数值。

26、在本发明的技术方案中，所述的二氧化铈纳米颗粒可采用本领域常规的方法制备，或通过市售购的。

27、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果；

28、1.本发明证实ceo2np抑制炎症小体的表达，进而抑制炎症因子的分泌。本发明证实ceo2np能够抑制nlrp3的转录和翻译。

29、2.本发明证实ceo2np抑制阿尔兹海默症模型小鼠海马组织中nlrp3的表达，减轻了海马组织中的炎症反应，同时能降低肿瘤内部nlrp3表达，抑制肿瘤生长。现有技术中公开了多种疾病与nlrp3炎性小体的活化相关，通过本发明的方法可以实现nlrp3炎性小体的抑制作用，进而实现相关疾病的治疗，或降低各种疾病伴随的炎症反应。

30、3.本发明证实ceo2np(1-100μg/ml)对巨噬细胞存活率无影响，说明该纳米材料的生物毒性比较低。