伊曲康唑作为镇痛药物的应用

本发明涉及医药，具体涉及伊曲康唑作为镇痛药物在神经病理性疼痛中的应用。

背景技术：

1、伊曲康唑，英文名为itraconazole，为三唑类化合物。伊曲康唑最先作为口服广谱抗真菌药应用于临床，其作用机制为伊曲康唑可以和cyp450的同工酶结合，抑制14-a-羊毛甾醇的去甲基化作用，从而干扰真菌细胞膜中麦角甾醇的合成，起到抑菌作用。其抗菌谱包括皮肤藓菌、念珠菌属、新生隐球菌、曲霉菌属、酵母菌等真菌，主要应用于深部真菌所引起的系统感染性疾病。近年来，有研究表明伊曲康唑可以抑制hedehog和mtor信号通路，在肿瘤治疗方面有显著效果。

2、神经病理性疼痛是指由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛。神经压迫、糖尿病、神经瘤、离子通道相关病变、心血管疾病以及自身免疫病等都可以导致神经病理性疼痛。神经病理性疼痛发病率较高，世界上约5％人口受到神经病理性疼痛的困扰。根据受损神经元所在部位，神经病理性疼痛可以分为外周型和中枢型神经病理性疼痛。神经病理性疼痛的发病机制比较复杂，主要有外周敏化机制和中枢敏化机制。在受损神经的轴突和与其存在相互作用神经元上的伤害感受器部位都可检测到异常电信号传导。神经病理性疼痛的典型表征有痛觉过敏、疼痛感觉敏化、自发疼痛和痛觉异常。在神经病理性疼痛发生时，相关的位于细胞膜上的离子通道如na+、ca2+通道表达与开放增加，疼痛相关标志性受体trpv1表达上调，同时伴有一些介质如p物质的释以及自发放电的现象。

3、常见的神经病理性疼痛类型主要指感觉神经系统发生损伤如神经/神经根压迫、神经损伤、糖尿病、神经瘤、离子通道相关病变、心血管疾病或自身免疫病导致的外周或中枢性神经病理性疼痛，同时伴有触诱发痛、牵涉痛及自发性疼痛，如灼烧感、刺痛感以及挤压感等，具体表现形式主要有神经根慢性压迫后引发疼痛如腰椎间盘突出和脊柱退行性病变、原发或继发性三叉神经痛、带状疱疹后神经痛疼痛、周围神经损伤后的神经性疼痛如截止后的幻肢痛和残肢痛、多发性疾病引起的疼痛如糖尿病和自身免疫性疾病等、以及中枢神经性疼痛如中风及脊髓损伤等。

4、目前临床上针对神经病理性疼痛的治疗策略主要依靠药物止痛。经典的一线药物有三环类抗抑郁药如普瑞巴林、加巴喷丁，以及5-羟色胺去甲肾上腺素重摄取抑制剂如文拉法辛、度洛西汀等。周围神经病理性疼痛可以使用8％辣椒素贴片、利多卡因贴片或皮下注射a型肉毒杆菌毒素。也有证据表明，曲马朵和阿片类药物如吗啡等具有镇痛效果，但由于其副作用巨大，可导致呼吸抑制、恶心呕吐，具有严重的成瘾性和戒断性，故通常不推荐用于慢性非癌性疼。布比卡因、利多卡因等局麻药属于电压门控的控钠离子通道阻滞剂，可以稳定神经膜、抑制异位放电，也可以用来治疗周围神经病理性疼痛，但其作用时间较短，且具有心血管和中枢神经系统副作用。此外，卡马西平及奥卡西平可用做治疗三叉神经疼痛的一线药物。综上，尽管都具有镇痛作用，但不同类别的药物作用机制不同，治疗效果和毒副作用也不尽相同，许多患者在耐受剂量下无法有效缓解疼痛，因此常采用联合治疗。

5、目前抗真菌药在神经病理性疼痛中的镇痛作用尚无报道。本发明首次公开伊曲康唑在神经病理性疼痛中的镇痛作用，发现了伊曲康唑的新用途，同时为神经病理性疼痛的治疗提供了新的思路和方法。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种新的神经病理性疼痛的治疗药物。

2、因此，本发明的一个方面提供伊曲康唑或其药学上可接受的盐或者含有其的药物组合物在制备用于治疗神经病理性疼痛的药物中的用途。

3、本发明的另一个方面提供伊曲康唑或其药学上可接受的盐或者含有其的药物组合物与非甾体类抗炎药组合在制备用于治疗神经病理性疼痛的药物中的用途，所述非甾体类抗炎药例如对乙酰氨基酚、布洛芬、吡罗昔康、美洛昔康。

4、本发明的另一个方面提供伊曲康唑或其药学上可接受的盐或者含有其的药物组合物与酰胺类及酯类局麻药组合在制备用于治疗神经病理性疼痛的药物中的用途，所述酰胺类及酯类局麻药例如布比卡因、利多卡因、罗哌卡因、丁卡因、丙胺卡因及普鲁卡因。

5、本发明的另一个方面提供伊曲康唑或其药学上可接受的盐或者含有其的药物组合物与三环类抗抑郁药组合在制备用于治疗神经病理性疼痛的药物中的用途，所述三环类抗抑郁药例如普瑞巴林、加巴喷丁。

6、本发明的另一个方面提供伊曲康唑或其药学上可接受的盐或者含有其的药物组合物与其他可用于治疗神经病理性疼痛的药物组合在制备用于治疗神经病理性疼痛的药物中的用途，所述其他可用于治疗神经病理性疼痛的药物如5-羟色胺去甲肾上腺素重摄取抑制剂如文拉法辛、度洛西汀，或辣椒素。

7、在一些实施方案中，根据本发明所述的用途，其中所述药物组合物含有伊曲康唑或其药学上可接受的盐作为活性成分以及一种或多种药学上可接受的载体。

8、在另一些实施方案中，根据本发明所述的用途，其中所述药学上可接受的载体包括稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、造粒剂、润滑剂、润湿剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或缓控释制剂载体、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。

9、在另一些实施方案中，根据本发明所述的用途，其中所述药物被制备成需要的剂型，所述剂型包括片剂、糖锭剂、锭剂、混悬剂、粉末剂、颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂、酏剂、溶液剂、口含剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、滴剂、贴剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、及缓控释制剂。

10、在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的用途，其中所述神经病理性疼痛是指感觉神经系统发生损伤如神经/神经根压迫、神经损伤、糖尿病、神经瘤、离子通道相关病变、心血管疾病或自身免疫病导致的外周或中枢性神经病理性疼痛，进一步地，其可同时伴有触诱发痛、牵涉痛及自发性疼痛，如灼烧感、刺痛感以及挤压感。

11、在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的用途，其中所述神经病理性疼痛选自神经根慢性压迫后引发疼痛如腰椎间盘突出和脊柱退行性病变、原发或继发性三叉神经痛、带状疱疹后神经痛疼痛、周围神经损伤后的神经性疼痛如截止后的幻肢痛和残肢痛、多发性疾病引起的疼痛如糖尿病和自身免疫性疾病等、以及中枢神经性疼痛如中风及脊髓损伤。

12、在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的用途，其中伊曲康唑的施用日剂量为按体重计1.6-30mg/kg，优选为2.6-26mg/kg。

13、在一些实施方案中，根据本发明所述的用途，其中伊曲康唑或其药学上可接受的盐或者含有其的药物组合物与非甾体类抗炎药同时、分别或相继施用。

14、在另一些实施方案中，根据本发明所述的用途，其中伊曲康唑或其药学上可接受的盐或者含有其的药物组合物与酰胺类及酯类局麻药同时、分别或相继施用。

15、在另一些实施方案中，根据本发明所述的用途，其中伊曲康唑或其药学上可接受的盐或者含有其的药物组合物与三环类抗抑郁药同时、分别或相继施用。

16、在另一些实施方案中，根据本发明所述的用途，其中伊曲康唑或其药学上可接受的盐或者含有其的药物组合物与其他可用于治疗神经病理性疼痛的药物同时、分别或相继施用。

17、本发明所述的伊曲康唑，其英文名为itraconazole，为三唑类化合物，其分子式为c35h38c12n8o4，其结构式如下：

18、

19、游离的伊曲康唑为碱性，其可以与任何药学上可接受的酸形成酸式加成盐。所述酸包括无机酸和有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。

20、本发明所述的“药学上可接受的盐”是指伊曲康唑的盐，特别是如上所述的酸式加成盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有伊曲康唑本身的生物活性。因此，药学上可接受的盐可以为伊曲康唑的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、草酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐等。

21、本发明所述的“药物组合物”表示含有伊曲康唑或其药学上可接受的盐作为活性成分与其他化学组分的混合物，所述其他组分可以是另一种或多种具有生理活性的药物如非甾体类抗炎药、酰胺类及酯类局麻药等，也可以是生理学上或药学上可接受的载体或赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

22、含伊曲康唑或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药物组合物的方法制备口服组合物。此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。

23、片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。

24、也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。

25、水悬浮剂含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮剂的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或合成产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇、聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯等。水混悬剂也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。

26、油混悬剂可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油悬浮剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂和矫味剂以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。

27、药物组合物也可以是乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂例如大豆卵磷脂，或合成产物例如山梨坦单油酸酯、聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯等。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。

28、药物组合物还可以是无菌注射水溶液形式。可使用的可接受的溶媒和溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。

29、药物组合物还可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。

30、可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。

31、本发明所述的“神经病理性疼痛”是指由感觉神经系统发生损伤导致的疾病，其包括由躯体感觉系统的损害或疾病导致的各种疼痛。其通常包括但不仅限于慢性压迫性疼痛如腰椎间盘突出、三叉神经痛、带状疱疹引发神经痛以及中风后中枢神经疼痛。

32、本发明所述的“伊曲康唑的施用日剂量”是以伊曲康唑游离碱的量来计算，其可以为按体重计1.6-30mg/kg，优选2.6-26mg/kg。然而，本领域技术人员公知，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。

33、本发明通过具体实验证明：在大鼠慢性神经性压迫疼痛模型中，腹腔注射伊曲康唑后，大鼠患侧的机械和热疼痛阈值均有显著提高，提示伊曲康唑可以有效缓解大鼠患侧的神经病理性疼痛，具有治疗神经病理性疼痛的潜能。

34、为了更好地理解本发明，下面结合附图和具体实施例进一步说明本发明，但应理解本发明不局限于以下实施例。