一种核医学造影剂及其制备方法与应用

本发明涉及医学影像学领域，涉及一种核医学造影剂及其制备方法与应用。

背景技术：

1、正电子发射型计算机断层显像(positron emission computed tomography,简称pet)的基本原理是把人体生命元素发射正电子(β+)的放射性核素(如11c、13n、15o、18f等)标记到能够参与人体生理、生化代谢过程的化合物上。当人体引入这些核素之后,衰变过程中产生的正电子在人体内移动大约1.5mm后即与电子发生湮灭辐射，进而产生一对飞行方向相反、能量相同的光子。pet就是通过探测这一对光子来表征衰变的发生。通过图像重建，获得人体各个部位不同断面标记核素的分布情况，而病灶的功能代谢情况是通过病变器官对示踪剂的摄取量来判断的，从而达到对疾病进行准确诊断的目的。

2、恶性肿瘤组织相比于人体正常组织具有许多突出特点，如生长速度快、代谢非常旺盛、具有极高的糖酵解能力以及dna、蛋白质合成明显增加等，同时肿瘤组织细胞表面的某些受体或抗体可能表达异常，对特异性物质的结合异常等，pet就是利用肿瘤组织的上述特点进行诊断的。根据恶性肿瘤的上述病理生理特征，作为示踪剂，临床上常采用正电子核素标记葡萄糖、氨基酸、核苷酸等，在体内这些标记物将在病灶内聚集。因此pet显像就可以有效地显示肿瘤的分布发展情况(如肿瘤的形态、数量、大小及放射性分布等)。因此，pet显像已广泛地应用于肿瘤的定性和定位诊断、良恶性鉴别、分期、恶性程度判断、疗效评价、转移灶的寻找以及复发的检测等。

3、目前临床上广泛使用的造影剂是氟代脱氧葡萄糖(18f-fdg)，由于在高代谢的恶性肿瘤组织中葡萄糖代谢旺盛，因而该造影剂可以在肿瘤组织中聚集。但由于18f-fdg的富集依赖于葡萄糖代谢，而一些炎症组织、感染部位等也存在高糖酵解、高葡萄糖摄取的情况，因此容易出现假阳性结果；另一方面，18f-fdg容易被大脑、心脏和消化道等正常生理组织摄取，这将会掩盖病变部位的信号，从而导致假阴性结果，从而导致无法及时辨别早期微小肿瘤。因此迫切需要开发新型高特异性pet成像造影剂。

技术实现思路

1、为了改善上述技术问题，本发明提供一种新型广谱18f标记pet核医学纳米探针及其构建方法，以不同的具有靶向能力的分子作为骨架，可以靶向不同种类的肿瘤细胞，从而实现对多种肿瘤组织进行成像。

2、本发明所采用的技术方案为：

3、本发明提供一种结合物，所述结合物以fe3+作为配位中心，其一边通过多酚配体和靶向分子结合，另一边同时络合放射性核素18f。

4、本发明的结合物可以在不同的靶向分子都获得18f标记，从而制备出可以靶向不同肿瘤标志物的pet造影剂。

5、根据本发明的实施方案，所述fe3+与多酚配体形成多酚-铁络合物。

6、根据本发明的实施方案，所述靶向分子为水溶性的，其可以通过共价结合、静电吸附或亲疏水作用力的方式与多酚-铁络合物连接。优选地，所述靶向分子可以为选自c(rgdfk)、叶酸(fa)、乳糖酸(la)、维生素h、壳聚糖、组氨酸、血清白蛋白、肌浆蛋白、β-乳球蛋白和卵黄蛋白等中的一种。

7、根据本发明的实施方案，所述多酚配体含有酚羟基，用于与fe3+配位中心络合。优选地，所述多酚配体为天然多酚类，例如可以选自维生素p、没食子酸、单宁酸、咖啡酸、原儿茶酸、绿原酸中的至少一种。

8、根据本发明的实施方案，所述结合物中，fe3+与靶向分子的摩尔比可以为1:1-1:5，示例性为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5。

9、根据本发明的实施方案，所述结合物中，fe3+与多酚配体的摩尔比可以为1:1-1:5，示例性为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5。

10、根据本发明的实施方案，所述结合物为造影剂。

11、本发明选择18f作为核医学成像造影剂中的核素离子，fe3+与多酚配体结合后，剩余的配位点与18f结合，这种络合方式能够达到99％以上的标记率。

12、本发明还提供上述结合物的制备方法，包括以下步骤：

13、步骤1：将靶向分子(c)与多酚配体(p)反应，形成具有靶向分子-多酚结构的络合物(c-p)

14、步骤2：向步骤1的产物中加入含fe3+的化合物(与多酚配体络合)，形成c-p-feiii络合物；

15、步骤3：将步骤2中得到的c-p-feiii络合物与含18f的化合物反应，络合得到纳米探针c-p-feiii-18f。

16、根据本发明的实施方案，所述靶向分子(c)、多酚配体(p)具有如上文所述的定义和选择。

17、根据本发明的实施方案，所述靶向分子(c)与多酚配体(p)的反应摩尔比为1:(0.5～2)，示例性为1:0.5、1:1、1:2。

18、根据本发明的实施方案，所述靶向分子(c)与多酚配体(p)的反应可以任选在催化剂的作用下进行。

19、优选地，所述催化剂例如可以为4-(4,6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉盐酸盐(dmtmm)。

20、优选地，所述靶向分子(c)与多酚配体(p)、任选加入地催化剂均以溶液形式加入反应体系中。例如，先分别配制多酚配体(p)和催化剂的溶液，再将两种溶液混合，得到混合溶液，再向混合溶液中加入靶向分子(c)水溶液。

21、优选地，所述多酚配体(p)溶液的浓度为1～2mg/ml，示例性为1mg/ml、1.4mg/ml、2mg/ml。

22、优选地，所述催化剂的na2hpo4水溶液的浓度为4～5mg/ml，示例性为4mg/ml、4.6mg/ml、5mg/ml。

23、优选地，所述靶向分子(c)水溶液的浓度为4～6mg/ml，示例性为4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml。

24、根据本发明的实施方案，所述含fe3+的化合物例如可以选自fecl3、fe(no3)3、fe2(so4)3等。

25、根据本发明的实施方案，步骤3中，所述c-p-feiii络合物与含18f的化合物的反应摩尔比按照fe3+:18f＝1:0.5～2，示例性为1:0.5、1:1、1:2。

26、根据本发明的实施方案，所述含18f的化合物可以选自k18f、na18f等。

27、本发明还提供上述结合物在制备pet成像造影剂中的应用。

28、本发明的有益效果:

29、本发明以fe3+作为配位中心，其一边通过多酚配体和靶向分子结合，另一边同时络合放射性核素18f以制得核医学造影剂，通过上述方式可以在不同的靶向分子上都获得18f标记，从而制备出可以靶向不同肿瘤标志物的pet造影剂。本发明的标记方法可以有效提升核素离子的标记率，以提高成像效果，同时可以避免因非病灶组织对葡萄糖摄取而造成的假阳性或假阴性结果。

技术特征：

1.一种结合物，其特征在于，所述结合物以fe3+作为配位中心，其一边通过多酚配体和靶向分子结合，另一边同时络合放射性核素18f。

2.如权利要求1所述的结合物，其特征在于，所述fe3+与多酚配体形成多酚-铁络合物。

3.如权利要求1或2所述的结合物，其特征在于，所述多酚配体含有酚羟基。

4.如权利要求1-3任一项所述的结合物，其特征在于，所述结合物中，fe3+与靶向分子的摩尔比可以为1:1-1:5。

5.如权利要求1-4任一项所述的结合物，其特征在于，所述结合物中，fe3+与多酚配体的摩尔比可以为1:1-1:5。

6.权利要求1-5任一项所述的结合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述靶向分子(c)与多酚配体(p)的反应摩尔比为1:(0.5～2)。

8.如权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述靶向分子(c)与多酚配体(p)、任选加入地催化剂均以溶液形式加入反应体系中。

9.如权利要求6-8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述含fe3+的化合物例如可以选自fecl3、fe(no3)3、fe2(so4)3等。

10.权利要求1-5任一项所述的结合物和/或，权利要求6-8任一项所述的制备方法结合物在制备pet成像造影剂中的应用。

技术总结
本发明公开一种核医学造影剂及其制备方法与应用，该造影剂以Fe<supgt;3+</supgt;作为配位中心，一边通过多酚配体和靶向分子结合，另一边同时络合放射性核素<supgt;18</supgt;F。通过上述方式可以在不同的靶向分子上进行<supgt;18</supgt;F标记，从而制备出可以靶向不同肿瘤标志物的PET造影剂。本发明的造影剂在肿瘤的精准诊断方面具有广阔的应用前景。

技术研发人员：侯毅,乔园园,张沛森,岳赛赛,祝李冲,程军威,刘闯,徐俞萍
受保护的技术使用者：北京化工大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15