青蒿素与人参皂苷rg3联用在辅助治疗或治疗原发性肺癌中的制备及应用
技术领域
1.本发明属于药物开发技术领域，是青蒿素与人参皂苷rg3联用在辅助治疗或治疗原发性肺癌中的制备及应用，具体讲是青蒿素与人参皂苷rg3按一定比例配比在辅助治疗或治疗原发性肺癌中的制备及应用。
背景技术：
2.原发性肺癌也称原发性支气管肺癌，起源于支气管和肺组织的原发性恶性肿瘤，根据它的细胞病理可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，而非小细胞肺癌又可以分为鳞癌、腺癌和大细胞癌。原发性肺癌不同于转移性肺癌，转移性肺癌是指由全身其它脏器的恶性肿瘤转移到肺部的疾病。原发性肺癌一般是以单发为主，而转移性肺癌主要通过血液转移，所以会有多个转移性的肿瘤肿块。”3.原发性肺癌一般发现之后进行手术治疗，手术之后根据详细的病理情况，还需要配合进一步的抗肿瘤治疗，包括放疗、化疗，还有靶向药物等治疗方法。另外，有一部分还可以配合中医药治疗以及免疫治疗等等。如果患者无靶点，又不能手术，可以进行局部治疗，如局部立体定向放疗，同时可以采用抗血管生成药物，如贝伐珠单抗、安罗替尼、阿帕替尼等。抗血管生成药物可以阻断癌细胞营养供应，从而实现抑制肿瘤生长的作用。
4.青蒿素是治疗疟疾耐药性效果最好的药物，以青蒿素类药物为主的联合疗法，也是当下治疗疟疾的最有效最重要手段。近年来随着研究的深入，青蒿素其它作用也越来越多被发现和应用研究，如抗肿瘤、免疫调节、抗病毒、抗炎和抗肺纤维化等多种药理作用。
5.人参皂苷rg3为五加科植物人参panax ginseng c.a.mey.的根，人参皂苷rg3是人参中的有效活性成分，现代研究发现，人参皂苷rg3可以抑制肿瘤细胞的产生，小剂量应用时主要是通过抑制肿瘤新血管的生成，可以用于预防肿瘤的发生以及肿瘤的复发，包括肿瘤的转移，并且相对于其他的抗癌药物而言没有明确的毒副作用，可以长期应用。在大剂量应用人参皂苷rg3时，能够抑制肿瘤细胞的增殖，以及肿瘤细胞的浸润，还能诱导肿瘤细胞的凋亡。所以人参皂苷rg3常常和放疗、化疗共同使用，可以明显增加放疗和化疗的效果，还能减轻放疗和化疗的毒副作用，能够在一定程度上提高患者的生存质量。临床当中针对胃癌、结肠癌、肝癌，以及非小细胞肺癌都有着明确的疗效。
6.申请号为“202011134514.8”发明名称“人参皂苷rg3联合gp的应用”的发明专利申请，公开了一种人参皂苷rg3联合gp在作为抗肿瘤药物中的应用，该发明旨在克服现有gp化疗方式毒性过大的问题。
7.申请号为“202111458936.5”发明名称为“青蒿素在靶向抑制髓系来源的抑制性细胞及其在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用”的发明专利申请，公开了青蒿素可以抑制髓系来源的抑制性细胞的聚集，促进髓系来源的抑制性细胞的凋亡，靶向抑制髓系来源的抑制性细胞，解除髓系来源的抑制性细胞对效应t细胞的免疫抑制作用，逆转肿瘤微环境免疫抑制状态。青蒿素和抗pd-l1抗体免疫疗法联合应用，实现协同增效的抗肿瘤效果。
8.目前尚无将青蒿素与人参皂苷rg3联合用药辅助治疗或治疗原发性肺癌的研究报道，也没有将青蒿素与人参皂苷rg3联合用药制备成药物牙膏，用于辅助治疗或治疗原发性肺癌的研究报道。
技术实现要素：
9.发明内容简述
10.本发明“青蒿素与人参皂苷rg3联用在辅助治疗或治疗原发性肺癌中的制备及应用”，具体是将青蒿素和人参皂苷rg3按一定比例配比制备而成的。
11.本发明将青蒿素与人参皂苷rg3联用制备成一种药物牙膏，主要是因为在刷牙的过程中，药物经超威粉碎后粒度小，利用牙膏中的表面活性剂(泡沫剂)作为载体的作用，使药物在口腔中分散面积大，在一定时间内，利用口腔和舌下黏膜渗透能力强，药物吸收迅速，给药方便等特点，避免了肝脏的首过效应和胃肠道中的酶解和酸解作用，能够在口腔黏膜上保持相当长时间，无首关消除，无毒副作用，所以选择药物牙膏具有显著的意义。
12.使用本发明能够加强放化疗作用，降低放化疗产生的副作用，也能够显著的抑制肺癌细胞的增殖作用。本发明对治疗或辅助治疗原发性肺癌具有很好的治疗效果。
13.发明内容详述
14.为实现本发明，本发明的技术方案如下：
15.本发明“青蒿素与人参皂苷rg3联用在辅助治疗或治疗原发性肺癌中的制备及应用”，其特征在于是由青蒿素和人参皂苷rg3按一定百分比配制组成，
16.具体地，青蒿素和人参皂苷rg3是按(20～50)∶(50～80)的质量百分比组成。
17.进一步，青蒿素和人参皂苷rg3按(30～50)∶(50～60)的质量百分比组成。
18.进一步，青蒿素和人参皂苷rg3按(40～50)∶(50～55)的质量百分比组成。
19.进一步，青蒿素和人参皂苷rg3按45∶55的质量百分比组成。
20.优选地，青蒿素和人参皂苷rg3按48∶52的质量百分比组成。
21.所述“青蒿素与人参皂苷rg3联用在辅助治疗或治疗原发性肺癌中的制备及应用”，发明人在进行剂型研究过程中，从口服药物的释放机制及其药理作用考虑，首选制备成一种含有青蒿素和人参皂苷rg3药物牙膏(在一个实施例中表明了其联用制备成药物牙膏对血药浓度的影响)，主要是因为在刷牙的过程中，药物经超威粉碎后粒度小，利用牙膏中的表面活性剂(起泡剂)作为载体，使药物在口腔中分散面积大，在一定时间内，利用口腔和舌下黏膜渗透能力强，药物吸收迅速，给药方便，避免肝脏的首过效应，避免胃肠道中的酶解和酸解作用，能够在黏膜上保持相当长时间，无首关消除，无毒副作用，所以选择药物牙膏具有显著的意义。在一个实施方案中具体讲述了药物牙膏的制备方法。其次是选择含有脂溶性基质的可舌下含服的滴丸剂型。在一个实施例中也讲述了其制备过程。
22.在制备青蒿素和人参皂苷rg3药物牙膏中，其特点是：
23.(1)将青蒿素和人参皂苷rg3是经超威粉碎后，能够通过350目筛网的药粉。
24.(2)每克牙膏中含青蒿素和人参皂苷rg3共计0.1-0.8g；青蒿素和人参皂苷rg3按(20～50)∶(50～80)的质量百分比组成。
25.(3)用法用量为：按常规刷牙方法，每次的使用量0.5～2.0g，优选1.0g，每次刷牙时间为2-10min，优选5-10min。
26.本发明也可以将青蒿素与人参皂苷rg3联合用药，添加各种如稀释剂、载体、赋形剂等常用辅料，可制成治疗或辅助治疗原发性肺癌的其他口服固体制剂如片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服含片等。
27.本发明“青蒿素与人参皂苷rg3联用在辅助治疗或治疗原发性肺癌中的制备及应用”，其特征在于具有辅助治疗或治疗原发性肺癌的作用。
28.有益效果
29.本发明创造性地将青蒿素与人参皂苷rg3联合应用，制备成一种具有辅助治疗或治疗原发性肺癌的药物牙膏，本发明可以和放化疗药物合用，具有增强放化疗药物的功效，可以辅助治疗原发性肺癌。本发明青蒿素与人参皂苷rg3联合应用，具有有效杀灭肺部肿瘤细胞，无毒副作用和不良反应。其中一个实施例中说明了青蒿素与人参皂苷rg3联用比单用青蒿素和人参皂苷rg3治疗效果强。
30.本发明之所以将青蒿素与人参皂苷rg3按一定比例配比制备成药物牙膏，是因在刷牙的过程中，药物经超威粉碎后粒度小，利用牙膏中的表面活性剂(起泡剂)作为载体的作用，使药物在口腔中分散面积大，在一定时间内，口腔和舌下黏膜吸收药物多、吸收快等特点，加之药物在口腔内可经口腔黏膜和舌下静脉绕过肝脏直接进入体循环，无首过效应，无毒副作用，所以具有显著的意义。
具体实施方式
31.以下用一部分具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定，除非特别说明。本发明采用的方法、试剂和设备为本技术领域人员可知并且易得的。
32.实施例1
33.青蒿素和人参皂苷rg3联用制备药物牙膏的步骤如下：
34.制备100g
35.青蒿素与人参皂苷rg3以48：52的百分比配制，每克牙膏中含青蒿素与人参皂苷rg3共计0.5g。
36.1.配方：
37.药物：青蒿素24g、人参皂苷26g
38.辅料：山梨醇10g、水合硅石20g、甘油10g、月桂醇硫酸酯钠1.0g、香精0.10g、卡拉胶3.0g、纤维素胶2.0g、甘草酸二钾0.5g、苯甲酸钠0.5g、乙二胺四乙酸二钠2.0g、水适量，
39.2.制备方法：
40.(1)取青蒿素和人参皂苷rg3超微粉碎，过350目筛网，得药物细粉，备用；
41.(2)取甘草酸二钠、苯甲酸钠、乙二胺四乙酸二钠及药物细粉置洁净的容器中，加少量水搅拌，使其熔融，得熔融液，备用；
42.(3)称取卡拉胶、纤维素胶置洁净的容器中，依次加入甘油、山梨醇和少量的水溶液，搅拌使其溶胀成胶液，得胶液，备用；
43.(4)取上述胶液置上述熔融液中，搅拌均匀，得混合溶液，备用；
44.(5)取上述混合溶液，在搅拌状态下加入水合硅石、月桂醇硫酸酯钠、香精，加水配制总量，混合均匀，真空脱气10-60min，灌装，即得。
45.实施例2
46.青蒿素和人参皂苷rg3联用制备脂溶性滴丸的步骤如下：
47.滴制200g
48.1.配方：
49.药物：青蒿素24g、人参皂苷26g；辅料：脂溶性基质，药物与脂溶性基质的比例为1∶3。
50.2.制备方法：
51.(1)取脂溶性基质150g置加热罐中，70-95℃加热至融化，得基质融化液，备用；
52.(2)取青蒿素和人参皂苷rg3超微粉碎，过350目筛网，得药物细粉，备用；
53.(3)搅拌状态下，将上述药物细粉加入基质融化液中，搅拌至药物细粉均匀分散状态，得药液，备用；
54.(4)将药液加入滴丸机滴罐中，调整滴丸机的控制系统，至丸重符合要求，滴丸，即得。
55.所述脂溶性基质包括但不限于硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、半合成脂肪酸酯、氢化植物油等。
56.实施例3
57.考察青蒿素与人参皂苷rg3按48∶52百分比配比(下述为a药物)，单用青蒿素：(用量与a药物中青蒿素相当(下述为b药物))，和单用人参皂苷rg3(用量与a药物中人参皂苷rg3相当(下述为c药物))，分别对小鼠lewis细胞的抑制作用。
58.实验材料及仪器：dmem培养基；胎牛血清；cck8试剂；二氧化碳培养箱；酶标仪。
59.细胞株：小鼠lewis肺癌细胞株(用含10％胎牛血清、青霉素和链霉素(各100u/ml)的dmem培养基，在37℃、5％co2孵箱中常规培养)。
60.药物：a药物、b药物、c药物。
61.实验方法：wst-8法。
62.取对数生长期的lewis细胞，调整细胞悬液浓度为2.5
×
105/ml，每孔100μl接种于96孔板，co2培养箱中孵育24小时。设药物组，包括a药物组、b药物组、c药物组，并设置对照组。药物组中a药物组、b药物组、c药物组设置浓度梯度分别为50、100、200、300、500μm每个浓度设3个复孔，每孔加药100μm，对照组加pbs。药物作用72h后，每孔加入20μl的wst-8，培养2小时后在酶标仪上测定450nm处各孔的吸光值，并计算各组细胞抑制率。用混合药物分析软件(calcusyn)统计联合用药指数。
63.实验结果：a药物组、b药物组与c药物组对小鼠lewis细胞都具有抑制作用，随着药物浓度的增加，对小鼠lewis细胞的抑制率是不同的，a药物组对小鼠lewis细胞的抑制率远远大于b药物组和c药物组。
64.表1、不同浓度的药物(a药物组、b药物组、c药物组)对小鼠lewis细胞的抑制率
[0065][0066][0067]
实施例4：
[0068]
考察青蒿素与人参皂苷rg3按48∶52百分比配比(下述a药物)，对小鼠lewis肺癌抑制作用研究。
[0069]
实验动物：c57bl/6j小鼠，7～8周龄，体重18g～22g，8只，雄性。
[0070]
造模：lewis细胞株用pbs调整细胞数目为2
×
106/ml，取0.2ml/只在c57bl/6j小鼠右腋部皮下接种，待肿瘤长至6-7mm大小时，开始分组，采用腹腔注射灌胃给药，排除肿瘤过大或过小者。各组药完成后分组处死动物，解剖并收集肿瘤组织。治疗期间每天观察小鼠对治疗的反应，活动情况，精神状态、脱毛等情况。
[0071]
实验分组：1.对照组(pbs组)；a药物组150μg/g。
[0072]
体重变化：分组给药后，每3日测定各组小鼠体重以及观察小鼠外表、精神状态。
[0073]
肿瘤体积变化：分组给药后，每3日测一次各组小鼠肿瘤组织的长短径，计算肿瘤体积。
[0074]
抑瘤率：分组引颈脱臼处死动物，剥离肿瘤组织并称重，计算各组瘤重均值，计算抑瘤率。实验结果：
[0075]
1、对小鼠体重的影响：给药后的瘤重及抑瘤率：小鼠在种瘤后第15天，肿瘤长径约6～7mm时开始分组给药。给药后，对照组小鼠毛顺滑有光泽，精神佳；a药物组体毛较顺滑，精神尚可，活动量较多。
[0076]
2、对小鼠肿瘤体积的影响：开始分组给药后，第一天开始测量各组小鼠肿瘤组织的长短径，以后每3日测一次肿瘤组织的长短径，并计算肿瘤体积，计算平均肿瘤重量。
[0077]
结果显示：a药物组肿瘤体积较对照组肿瘤体积增长明显缓慢。
[0078]
3、对小鼠给药后的瘤重及抑瘤率(见表2)：由表2可知，a药物组表现出较好的抑瘤作用。
[0079]
表2：各组小鼠给药后的瘤重及抑制率
[0080]
组别平均肿瘤(g)抑瘤率(％)q值对照组4.03
ꢀꢀ
a药物组1.9876.33 [0081]
实施例5
[0082]
考察青蒿素与人参皂苷rg3按48∶52百分比配比(下述a药物)与顺铂联用对小鼠lewis肺癌协同抑制作用。
[0083]
实验动物：c57bl/6j小鼠，6～7周龄，体重18g～20g，32只，雄性。
[0084]
造模：lewis细胞株用pbs调整细胞数目为2
×
106/ml，取0.2ml/只接种至c57bl/6j小鼠右腋部皮下，待肿瘤长至4～5mm大小时，开始分组，采用腹腔注射给药，排除肿瘤过大或过小者。各组给药完成后分组处死动物，解剖并收集肿瘤组织。治疗期间每天观察小鼠对治疗的反应，活动情况，精神状态、脱毛等情况。
[0085]
实验分组：1.对照组(pbs组)；2.单用顺铂组(4μg/g)；3.a药物与顺铂联用(a药物：500μg/g；顺铂：4μg/g)，每组8只小鼠。
[0086]
体重变化：分组给药后，每3日测定各组小鼠体重，取其均值。
[0087]
肿瘤体积变化：分组给药后，每3日测一次各组小鼠肿瘤组织的长短径，计算肿瘤体积，取均值。
[0088]
抑瘤率：分组引颈脱臼处死动物，剥离瘤组织并称重。计算各组瘤重均值。
[0089]
实验结果：
[0090]
1、对小鼠体重的影响：小鼠在种瘤后第15天，肿瘤长径约4～5mm时开始分组给药。给药后，对照组小鼠毛顺滑有光泽，精神佳；顺铂组毒副反应较大，小鼠活动量减少，精神萎靡；a药物与顺铂联用组则体毛较顺滑，精神尚可，活动量较单用顺铂组为多。每3日测一次小鼠体重，联合用药组未见有毒副作用增强趋势。
[0091]
2、对小鼠肿瘤体积的影响：开始分组给药后，第一天开始测量各组小鼠肿瘤组织的长短径，以后每3日测一次肿瘤组织的长短径，并计算肿瘤体积，结果显示：a药物与顺铂联用组肿瘤体积较对照组瘤体积增长明显缓慢，且a药物与顺铂联用组明显慢于单独顺铂治疗组。
[0092]
3、对小鼠给药后的瘤重及抑瘤率：由表3可知，a药物与顺铂联用组表现出较好的抑瘤作用，比单用顺铂强。
[0093]
表3：各组小鼠给药后的平均瘤重及抑制率
[0094][0095][0096]
实施例6：考察青蒿素与人参皂苷rg3按48∶52百分比配比(下述a药物))与顺铂联
用对h1975细胞的抑制作用。
[0097]
实验材料及仪器：dmem培养基；cck8试剂。二氧化碳培养箱、酶标仪。
[0098]
细胞株：人非小细胞肺癌h1975细胞株，用含10％胎牛血清、青霉素和链霉素(各100ul/ml)的dmem培养基，在37℃、5％co2孵箱中常规培养。
[0099]
药物：a药物；顺铂(ddp)；
[0100]
实验方法：wst-8法：
[0101]
取对数生长期的h1975细胞，调整细胞悬液浓度为2.5
×
105/ml，每孔100μl接种于96孔板，co2培养箱中孵育24小时。设单用a药物组、单用顺铂组、a药物组和顺铂联合用药组及对照组。实验组设置浓度梯度(a药物组：50、100、200、300、500μm，顺铂：2、4、6μm)，每个浓度设3个复孔，每孔加药100μl，两药联用按体积比1.5∶1比例各加药100μl，对照组加pbs。药物作用72h后，每孔加入30μl的wst-8，培养2小时后在酶标仪上测定450nm处各孔的吸光值，并计算各组细胞抑制率，用calcusyn软件统计联合用药指数。
[0102]
实验结果：单用a药物组、单用顺铂组、a药物组和顺铂联合用药组不同浓度的效应：两药单用及联用时随着药物浓度增加对细胞抑制率也增加，联合用药组即a药物与顺铂联用对细胞的抑制率明显强于单用a药物组和单用顺铂组对细胞的抑制率。见表4。
[0103]
表4：a药物组、顺铂组和a药物与顺铂联合用药组对h1975细胞的抑制作用对比
[0104]
[0105][0106]
实施例7
[0107]
考察青蒿素与人参皂苷rg3按48∶52百分比配比制备的药物牙膏(a药物牙膏)经大鼠口腔黏膜吸收后血清中浓度检测情况。
[0108]
1.仪器与试剂
[0109]
1.1、仪器：高效液相色谱仪、液体快速混合器。
[0110]
1.2、试剂：甲醇(色谱纯)、高纯水。
[0111]
1.3、试验动物：sd大鼠。
[0112]
1.4、a药物牙膏溶液：取a药物牙膏1.0g置50ml容量瓶中，用少量水完全溶解后，再用水稀释至刻度，摇匀，置冰箱中。冰箱设定温度为3-4℃。
[0113]
1.5、1.4mol/l磷酸盐缓冲液；5％异丙醇氯仿溶液。
[0114]
2.检测方法
[0115]
2.1色谱条件：色谱柱为kromasilc18(250mm
×
4.6mm)；以乙腈(a)-水(b，含0.2％磷酸和0.2％三乙胺)为流动相，流速为1.0ml/min；柱温为30℃；检查波长270nm。
[0116]
2.2.大鼠给药方法：取雄性sd大鼠21只，分成7组，每组3只作为一个时间点。采用乙醚吸人方式将大鼠麻醉，用75％7醇消毒颈下皮肤后切开1cm长开口，用镊子剥离开皮下脂肪和肌肉等组织，确认食管并用缝合线结扎，随即缝合皮肤。结扎手术后按0.1g/100g大鼠口腔给予a药物牙膏(经体外起泡后给予)，15min后洗出口腔中的残留物，并于给药后1、
[0117]
1.5、2、2.5、3、5小时分别于耳静脉取血得血样，进行处理并检测。
[0118]
2.3.样品前处理：取上述血样各约1ml，以3500r/min离心10min。取血清0.2ml(每份样品至少做2个平行样)于离心管中，分别加入0.2ml磷酸盐缓冲液和3ml含有5％异丙醇的氯仿溶液。将离心管置液体快速混合器上混合萃取5min，再以3500r/min离心10min。
[0119]
2.4.用5ml玻璃注射器吸取有机层，取0.5μl有机膜过滤，滤出液滴人尖底试管中，
置40℃水浴内通经过滤的空气吹干。残渣以0.5ml流动相溶解。
[0120]
经上述处理后的样品用hplc法以外标法定量分析检测。
[0121]
2.5检测结果：
[0122]
1、大鼠给予a药物牙膏后血药浓度在1.5小时到达高峰值(见表5)，表明本发明制备的a药物牙膏具有很好的口腔和舌下黏膜吸收作用；
[0123]
2、制备不同浓度的a药物牙膏，随着剂量的增加，大鼠血清中的浓度也随之增加(见表6)，同样表明本发明a药物牙膏与口腔和舌下黏膜吸收成正比。
[0124]
表5：大鼠口腔给予a药物药膏后血清动态变化
[0125][0126]
表中所列浓度为样品平均值(n＝3)
[0127]
表6：大鼠给不同浓度的a药物牙膏血清浓度检测表
[0128]
a药物牙膏剂量mg/kg10204080血清中浓度μg/ml1.234.896.328.78
[0129]
实施例8
[0130]
考察青蒿素与人参皂苷rg3不同配比，分别对小鼠lewis细胞的抑制作用。
[0131]
实验材料及仪器：dmem培养基；胎牛血清；cck8试剂；二氧化碳培养箱；酶标仪。
[0132]
细胞株：小鼠lewis肺癌细胞株(用含10％胎牛血清、青霉素和链霉素(各100u/ml)的dmem培养基，在37℃、5％co2孵箱中常规培养)。
[0133]
药物：a药物(青蒿素和人参皂苷rg3按48∶52的质量百分比配比)、b药物(青蒿素和人参皂苷rg3按45∶55的质量百分比配比)和c药物(青蒿素和人参皂苷rg3按45∶70质量百分百配比)。
[0134]
实验方法：wst-8法。
[0135]
取对数生长期的lewis细胞，调整细胞悬液浓度为2.5
×
105/ml，每孔100μl接种于96孔板，co2培养箱中孵育24小时。设药物组，包括a药物组、b药物组、c药物组，并设置对照组。药物组中a药物组、b药物组、c药物组设置浓度梯度分别为50、100、200、300、500μm每个浓度设3个复孔，每孔加药100μm，对照组加pbs。药物作用72h后，每孔加入20μl的wst-8，培养2小时后在酶标仪上测定450nm处各孔的吸光值，并计算各组细胞抑制率。用混合药物分析软件(calcusyn)统计联合用药指数。
[0136]
实验结果：a药物组、b药物组与c药物组对小鼠lewis细胞都具有抑制作用，随着药物浓度的增加，对小鼠lewis细胞的抑制率是不同的，a药物组对小鼠lewis细胞的抑制率大于b药物组和c药物组的抑制率，见表7。
[0137]
试验表明，青蒿素与人参皂苷rg3按48∶52质量百分比配比是最佳的。
[0138]
表7：a药物组、b药物组和c药物组对小鼠lewis细胞的抑制率
[0139]
试验药品质量(μm)抑制率(％)a药物组5048.73a药物组10052.78
a药物组20077.64a药物组30074.34a药物组50081.44b药物组5041.21b药物组10045.32b药物组20051.32b药物组30061，98b药物组50065.34c药物组5038.25c药物组10046.33c药物组20053.41c药物组30055.87c药物组50063.44
[0140]
说明：本项试验按青蒿素与人参皂苷rg3进行了n个配比试验，上述试验只是其中的3组配比试验，非全部试验。
[0141]
上述所有实施例只是在研究本发明过程中的一部分实施例，这些实施例并不对本发明做任何形式的限定，除非特别说明。