1.本发明属于中医药制剂技术领域，具体涉及玄麦甘桔颗粒的制备方法。
背景技术：
2.玄麦甘桔颗粒是玄参、麦冬、甘草和桔梗四味药材煎煮提取浓缩成膏，取膏加辅料制成水溶性颗粒的一种中成药，其具有清热滋阴、祛痰利咽，用于阴虚火旺，虚火上浮、口鼻干燥、咽喉肿痛的功效。玄参是一味历史悠久的常用中药，其化学成分主要包括环烯醚萜类、倍半萜类、三萜类、简单苯丙素类、黄酮类、生物碱、有机酸及多糖类。哈巴俄苷是玄参中含量较高的特征成份，也是玄麦甘桔颗粒中为主要药用物质的基础，具有抗慢性炎症、降压、镇痛、解痉、抗乙肝病毒、利胆、升白细胞以及免疫促进作用。
3.现有的玄麦甘桔颗粒制备方法是将玄参、麦冬、甘草、桔梗四味药材混合煎煮提取，浓缩成浸膏，再取浸膏加蔗糖及糊精制粒干燥而成。该制备方法无论是上述一等药材，二等药材，三等药材还是下等药材，哈巴俄苷的提取转移率均不超过40％。同时哈巴俄苷是水溶性物质，性质活泼，易与其他酸类物质发生酸催化水解反应，分子结构不稳定，受热易降解，导致成品玄麦甘桔颗粒存在质量风险、成本高、浪费大等问题。
4.而根据中药提取的相关知识，若中药材提取有效成分转移率低于50％，则表明提取工艺技术较差，中药材的消耗和浪费较大，中药生产成本较高，若不从提取工艺上加以突破，无形中也会给中药材种植发展，甚至是中成药行业带来压力。
技术实现要素：
5.为解决现有技术的不足，本发明首先提供玄麦甘桔颗粒的制备方法，包括以下步骤：
6.将玄参单独进行煎煮提取，得玄参提取液，再将麦冬、甘草和桔梗混合煎煮提取的提取液与玄参提取液合并、滤过、滤液静置，然后进行浓缩、成膏、加辅料制粒，即可；其中，煎煮提取前对药材浸渍，在浸渍过程中强制循环药液。
7.其中，玄参、麦冬、甘草和桔梗四味药材称取质量相同。
8.其中，浸渍时间为12～24h，强制循环时间0.5～1h。
9.其中，药材均煎煮提取三次，第一次1.5h，第二次、第三次各1h，然后合并药液。
10.其中，煎煮提取时，原料和介质水的料液比kg/l均为1：5～10。优选地，原料和介质水的料液比kg/l为1：10。
11.其中，煎煮提取的温度为95℃，加热蒸汽压力程序控制在0.02～0.3mpa。
12.优选地，加热蒸汽压力程序控制在0.08～0.15mpa。
13.其中，提取的压力为常压。
14.其中，双效浓缩时，一效温度控制在65～70℃，真空度为0.03～0.05mpa。
15.优选地，双效浓缩时，一效温度控制在68℃，真空度为0.04mpa。
16.其中，双效浓缩时，二效温度控制在60～65℃，真空度为0.05～0.07mpa。
17.优选地，双效浓缩时，二效温度控制在63℃，真空度为0.06mpa。
18.其中，所述辅料为蔗糖和糊精。
19.有益效果：与现有技术相比，本发明控制玄麦甘桔颗粒提取的料液比、浸渍时间、煮提温度和压力、浓缩温度和压力，将传统的混提水煎方式改为玄参单独水煎提取，最终使得在整个提取生产过程中，哈巴俄苷的转移率能达到50％以上，较原工艺提高10％以上。
20.本发明打破了玄麦甘桔颗粒工业化生产中固有的生产作业思维方式，同时也在工业化大生产中继承了古代中医药理论体系中的精华，如：“先煎”、“后下”、“另煎”等理论，在工业化量产中是一种突破。同时通过提取方法的更新，本发明节约了原料药材成本、减少了工艺生产能耗，降低了成本，对于玄麦甘桔颗粒工业化生产具有重要的意义。
具体实施方式
21.根据法律法规规定，玄麦甘桔颗粒制备方法中已明文规定的工艺参数是不能改变的。如：玄麦甘桔颗粒国家药品标准规定“加水煎煮三次，第一次1.5小时，第二、三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液静置12小时，取上清液浓缩至相对密度为1.32～1.35(65℃)的稠膏。”这个原则中不能改变的有：(1)提取介质是“水”，决定了不能用其他溶媒；(2)煎煮三次，时间分别为1.5小时、1小时和1小时；(3)浓缩至相对密度为1.32～1.35(65℃)的稠膏。除了上述原则外，其他工艺参数可以根据需要或生产实施的实际情况自主确定。
22.因此，本发明在现有技术上，通过将玄参单独进行煎煮提取，提取后再将提取液和其他三味煎煮后的提取液抽入药液罐进行静置，以保证两种提取液混合均匀，之后再进行浓缩和制粒。申请人通过大量创造性劳动，提出主要从以下几方面对玄麦甘桔颗粒的制备工艺进行研究：
23.1、料液比和浸渍时间：根据哈巴俄苷的水溶性特性，本发明致力于提高溶于水的哈巴俄苷的量的研究，主要从料液比和浸渍时间这两点加以研究。
24.2、提取温度和压力：根据哈巴俄苷的热不稳定特性，重点根据其分子结构受热易发生变化的性质，本技术通过对工艺过程中的提取温度和提取压力进行严格控制，并根据不同的提取温度和提取压力论证转移率的问题。
25.3、混提或单提：哈巴俄苷性质活泼，易与其他酸类物质发生酸催化水解反应，而玄麦甘桔颗粒的标准处方中共四味药材，即：玄参、甘草、麦冬、桔梗。这其中甘草在水煎提取时会溶出药材中的甘草酸，且经过反复试验证明甘草酸的转移率最高可达92.29％。若采用传统的混提水煎工艺，大量溶出的甘草酸将很大程度上影响哈巴俄苷的转移。
26.因此，申请人经过大量创造性劳动和大量筛选实验，最终确定玄麦甘桔颗粒提取的料液比、浸渍时间、煮提温度和压力、浓缩温度和压力，将传统的混提水煎方式改为玄参单独水煎提取，能够提高哈巴俄苷的提取转移率，并进一步论证出其在工艺中最佳的料液比、浸渍时间、温度、压力或提取方式。
27.下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
28.对比例1
29.1、提取：岗位操作人员根据批生产指令对送达的物料逐一核对，确认无误后，将饮片投入多功能提取罐里，按《多功能提取罐操作清洁sop》操作，第一次加入饮片6倍量饮用水，加热蒸汽压力控制在0.02～0.30mpa，温度控制在95～100℃，保持微沸煎煮1.5小时，放液，药液经100目筛网过滤，第二次加入饮片5倍量饮用水，加热蒸汽压力控制在0.02～0.30mpa，温度控制在95～100℃，保持微沸煎煮1小时，放液，药液经100目筛网过滤，第三次加入饮片5倍量饮用水，加热蒸汽压力控制在0.02～0.30mpa，温度控制在95～100℃，保持微沸煎煮1小时，放液，药液经100目筛网过滤泵入贮液罐，合并三次滤液，搅拌均匀，准确计量后，静置12小时以上备用。
30.双效浓缩：按《双效浓缩器操作清洁sop》操作，开启双效浓缩器真空阀、分水阀和分汽阀，关闭排空阀，当一效真空度升至0.06mpa时，开启进料阀，抽取静置的上清液，进液，当药液进至一效浓缩器至视镜的2/3处时，开启蒸汽阀，蒸汽压力控制在0.05～0.1mpa浓缩，浓缩时一效真空度控制在0.03～0.05mpa，温度控制在60～90℃，调节一效进料阀，控制流量大小匀速进料，使药液量始终维持一效浓缩器视镜的2/3处浓缩，当二效真空度升至0.05mpa时，开启进料阀，抽取静置的上清液，进液，当药液进至二效浓缩器至视镜的2/3处时，调节二效进料阀，控制流量大小匀速进料，使药液量始终维持二效浓缩器视镜的2/3处浓缩，浓缩时二效真空度控制在0.05～0.08mpa，温度控制60～80℃，当液面突然出现剧烈跳动，真空度迅速降低时，表明进料完毕，关闭进料阀。进料完毕后，继续浓缩至一效浓缩器药液不足一半时，将二效蒸发室中药液转入一效浓缩器，继续浓缩至一效蒸发室内药液不足一半时，停止浓缩，将药液转至单效浓缩器浓缩收膏。
31.2、单效浓缩收膏：按《单效浓缩器操作清洁sop》操作，开启单效真空阀、分水阀和分汽阀，关闭排空阀，当真空度升至0.05mpa时，开启单效进料阀，抽取静置的上清液，当进液至单效浓缩器第一个视镜的1/2处时，开启蒸汽阀，蒸汽压力控制在0.05～0.09mpa，真空度控制在0.05～0.08mpa，温度控制在60～90℃浓缩，浓缩时，调节进料阀，控制流量大小匀速进料，使药液量始终维持单效浓缩器视镜的1/2处浓缩，当液面突然出现剧烈跳动，真空度迅速降低时，表明药液上清液进料完毕，此时将双效浓缩器中浓缩液转至单效浓缩器，继续浓缩，当液面突然出现剧烈跳动，真空度迅速降低时表明浓缩液已转移完毕，关闭进料阀，继续浓缩至相对密度为1.32～1.35(65℃)时停止浓缩，收膏，将浸膏装入洁净的周转桶中，称重贴上物料标识卡，标明浸膏名称、批号、重量、日期等密闭存于冷库，备用。
32.本发明在对比例1的操作基础上，做出如下实验改进：
33.实施例1料液比试验：
34.取玄麦甘桔颗粒四味工艺饮片，即玄参、麦冬、甘草和桔梗四味，分别加入饮片总量的5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍水进行试验，找到料液比与哈巴俄苷转移率的关系，确定最佳料液比。
35.实施例2浸渍试验：
36.取玄麦甘桔颗粒四味工艺饮片，即玄参、麦冬、甘草和桔梗四味，试验出浸渍时间长短对哈巴俄苷溶出度的影响，找到最佳的参数点。
37.实施例3浸渍加强制循环试验：
38.取玄麦甘桔颗粒四味工艺饮片，即玄参、麦冬、甘草和桔梗四味，在浸渍过程中强制循环药液对哈巴俄苷溶出度的影响，找到最佳的参数点。
39.实施例4煮提温度控制试验：
40.取玄麦甘桔颗粒四味工艺饮片，即玄参、麦冬、甘草和桔梗四味，在浸渍后煮提，试验出煮提温度对哈巴俄苷溶出度的影响，找到最佳温度点，作为今后工艺中关键控制参数。
41.实施例5煮提压力控制试验：
42.取玄麦甘桔颗粒四味工艺饮片，即玄参、麦冬、甘草和桔梗四味，在浸渍后煮提，试验出煮提时压力对哈巴俄苷溶出率的影响，找到最佳压力点，作为今后工艺中关键控制参数。
43.实施例6浓缩温度控制试验：
44.取玄麦甘桔颗粒四味工艺饮片，即玄参、麦冬、甘草和桔梗四味，试验出浓缩时温度对哈巴俄苷的影响，找到最佳温度，作为今后工艺中关键控制参数。
45.实施例7浓缩真空度控制试验：
46.取玄麦甘桔颗粒四味工艺饮片，即玄参、麦冬、甘草和桔梗四味，试验出浓缩时真空度对哈巴俄苷的影响，找到最佳真空度，作为今后工艺中关键控制参数。
47.实施例8混合水煎试验及玄参单独提取试验：
48.取玄麦甘桔颗粒四味工艺饮片和玄参工艺饮片，并在相同的浸渍时间、煮提温度、煮提压力、浓缩温度、浓缩真空度等条件下分别进行提取试验，论证四味工艺饮片混合水煎提取法和玄参工艺饮片单独提取的方式下，哈巴俄苷的转移率高低情况，最终确定混合水煎还是玄参单独提取的方式。
49.通过上述实验，得出如下结论：
50.一、当加入工艺饮片总量10倍水的时候哈巴俄苷的转移率较高，即：料液比为1:10时为最佳；
51.二、为提高玄麦甘桔颗粒提取过程中哈巴俄苷的转移率，煮提前须对药材浸渍，在浸渍过程中强制循环药液；且浸渍时间为12～24h，强制循环时间0.5～1h。
52.三、煮提时温度和压力的程序控制是关键点，煮提温度控制在95℃，提取压力为常压，夹套加热蒸汽压力程序线性控制在0.02至0.3mpa之间，最优为0.08～0.15mpa，始终保持微沸提取，不致暴沸或超温；
53.四、浓缩时浓缩温度和浓缩器真空度是关键点，浓缩时最佳控制范围为：一效温度控制在65～70℃，真空度：0.03～0.05mpa；二效温度控制在60～65℃，真空度：0.05～0.07mpa。
54.五、将玄麦甘桔颗粒中的甘草、桔梗、麦冬三味工艺饮片进行混合提取，而玄参工艺饮片单独提取的方式，能使哈巴俄苷的转移率有较大程度的提高。
55.按上述增加环节及关键参数控制，调整玄麦甘桔颗粒中玄参工艺饮片的提取方式，最终使得在整个提取生产过程中，哈巴俄苷的转移率能达到50％以上，较原工艺提高10％以上。
56.具体实验数据如下：
57.试验例1
58.当料液比为1:10，浸渍24小时，强制循环1小时，玄参单独提取后与其余三味合并煎液，煮提温度95℃，夹套加热蒸汽压力线性控制在0.08～0.15mpa，提取压力为常压，双效浓缩时一效温度控制在68℃，真空度为0.04mpa，二效温度控制在63℃，真空度为0.06mpa，
单效浓缩时温度控制在65℃，真空度为0.07mpa时，哈巴俄苷的转移率可达58.2％。
59.试验例2
60.当料液比为1:10，浸渍12小时，强制循环0.5小时，玄参单独提取后与其余三味合并煎液，煮提温度95℃，夹套加热蒸汽压力线性控制在0.02～0.08mpa，提取压力为常压，双效浓缩时一效温度控制在68℃，真空度为0.04mpa，二效温度控制在63℃，真空度为0.06mpa，单效浓缩时温度控制在65℃，真空度为0.07mpa时，哈巴俄苷的转移率可达54.6％。
61.试验例3
62.当料液比为1:10，浸渍12小时，强制循环1小时，玄参单独提取后与其余三味合并煎液，煮提温度95℃，夹套加热蒸汽压力线性控制在0.15～0.3mpa，提取压力为常压，双效浓缩时一效温度控制在68℃，真空度为0.04mpa，二效温度控制在63℃，真空度为0.06mpa，单效浓缩时温度控制在65℃，真空度为0.07mpa时，哈巴俄苷的转移率可达52.1％。
63.试验例4
64.当料液比为1:10，浸渍24小时，强制循环1小时，玄参单独提取后与其余三味合并煎液，煮提温度95℃，夹套加热蒸汽压力线性控制在0.08～0.15mpa，提取压力为常压，双效浓缩时一效温度控制在70℃，真空度为0.05mpa，二效温度控制在65℃，真空度为0.07mpa，单效浓缩时温度控制在65℃，真空度为0.07mpa时，哈巴俄苷的转移率可达57.2％。