一种x射线显影栓塞微球及其制备方法
技术领域
1.本发明涉及栓塞微球技术领域，特别涉及一种x射线显影栓塞微球及其制备方法。
背景技术：
2.近年来介入栓塞治疗在临床医学中发挥着越来越重要的作用，在治疗毛细血管瘤、动静脉畸形、动静脉瘘、富血管肿瘤以及子宫肌瘤等疾病中起到了不可替代的作用。目前市面上的血管栓塞剂，如callisphere、hepa sphere、dc bead等都缺乏x线透视的可视性，因此医生在临床操作时需要将微球产品与碘油等显影剂混合后才能注入，其缺点是操作不方便，并且无法直接观测到微球的移动状态，仅能通过微球外周液体的流动模糊判断微球的移动情况，存在注入血管后微球和液体移动有可能不一致的风险。而不透射线的栓塞剂本身具有在影像设备下成像的功能，因而使用时无需再引入造影剂，直接通过微导管引入目标血管，极大地方便了介入治疗的操作过程，并且能够为医生提供精确的栓塞位置，降低了介入手术的风险。目前市场上的栓塞微球产品均为以聚乙烯醇、海藻酸钠等亲水性高分子材料为主要骨架的水凝胶微球，具备良好的弹性和可形变程度，但尚未有自显影功能的微球产品获批上市。
技术实现要素：
3.为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种x射线显影栓塞微球及其制备方法。
4.为达到上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种x射线显影栓塞微球，由亲水性高分子聚合物乳化交联而成，其中负载有油性显影剂组分，所述亲水性高分子聚合物为聚乙烯醇和海藻酸钠中一种或两种的组合，所述油性显影剂组分为直径不超过20μm的乙基碘油或碘化罂粟油液滴，体积为微球总体积的5～30％。
5.作为优选，在生理盐水中直径为75～1200μm。
6.基于上述的一种x射线显影栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
7.s1.以油性显影剂作为分散相、聚合物水溶液作为连续相进行第一次乳化：采用spg膜乳化法，乳化膜膜孔直径为1～10μm，将油性显影剂装入spg膜乳化器压力罐中，通过氮气加压使油性显影剂经乳化膜膜孔挤出至不停搅拌的聚合物水溶液中得到混合乳液，再将混合乳液转移至spg膜乳化器压力罐中，再次通过氮气加压使混合乳液经乳化膜膜孔挤出得到o/w型乳液，其中油性显影剂为乙基碘油或碘化罂粟油，聚合物溶液为聚乙烯醇或海藻酸钠或两者混合溶液，所得o/w型乳液中油性显影剂液滴体积占比为5～30％；
8.s2.以第一次乳化所得o/w型乳液作为分散相、白油作为连续相进行第二次乳化：控制分散相和连续相体积比为1∶2～1∶3，往连续相中加入2～6％连续相体积的司盘类乳化剂，在机械搅拌剪切作用下，向连续相中逐滴加入分散相，得到o/w/o型乳液；
9.s3.微球合成：保持搅拌速率不变，将第二次乳化所得o/w/o型乳液升温至50-70℃，依次逐滴加入1％o/w/o型乳液体积的质量分数50％的戊二醛水溶液和1mol/l浓度的盐
酸，反应1-3h，收集反应所得混合物底部沉淀用筛网分离，分别用石油醚、无水乙醇和超纯水各洗三遍，放入生理盐水中保存，得到微球产品。
10.作为优选，所述步骤s1中两次膜乳化工艺间歇更换乳化膜，更换后乳化膜膜孔直径小于更换前乳化膜膜孔直径。
11.由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列有益效果：
12.本发明采用包含直接乳化和混合乳化的多次spg膜乳化工艺和以o/w/o乳液形式合成的包含油性显影剂液滴的微球结构实现了以聚乙烯醇和/或海藻酸钠为主要骨架的水凝胶微球的自显影功能，通过实时准确的位置变化呈现使医生能够将微球送至精确的栓塞位置，极大方便了栓塞治疗的操作过程，降低了介入手术的风险，其中应用的碘化油类显影剂在临床上常用于显影或辅助tace治疗，安全性已经得到充分证明。相比纯聚合物微球，本发明中显影微球的制备过程未引入额外的化学成分，因此具有安全性高和工艺简单的优点。
具体实施方式
13.下面结合具体实施例，对本发明的内容做进一步的详细说明：
14.实施例1
15.通过以下详细步骤制备x射线显影栓塞微球：
16.s1.以油性显影剂作为分散相、聚合物水溶液作为连续相进行第一次乳化：选择膜孔直径为2μm的乳化膜，将碘化罂粟油加入膜乳化器压力罐中作为分散相，在带有机械搅拌的容器中加入质量分数为5％的聚乙烯醇水溶液作为连续相，调节搅拌速率并逐渐增加氮气压力，将碘化罂粟油逐渐挤出乳化膜至聚乙烯醇水溶液中得到o/w型乳液，其中氮气压力和搅拌速率以油滴能够分散在聚乙烯醇溶液中为准，挤出的分散相体积为连续相的15％；
17.s2.以第一次乳化所得o/w型乳液作为分散相、白油作为连续相进行第二次乳化：在带有机械搅拌和加热装置的反应釜中按体积比例加入2份白油和0.04份司盘80，在200rpm搅拌速率下待司盘80溶解后逐滴加入1份o/w型乳液，并继续搅拌10min得到o/w/o型乳液；
18.s3.微球合成：保持搅拌速率不变，将第二次乳化所得o/w/o型乳液升温至60℃，依次逐滴加入0.03份质量分数50％的戊二醛水溶液和0.03份1mol/l浓度的盐酸，反应3h，收集反应所得混合物底部沉淀用筛网分离，分别用石油醚、无水乙醇和超纯水各洗三遍，放入生理盐水中保存，得到微球产品。
19.实施例2
20.通过以下详细步骤制备x射线显影栓塞微球：
21.s1.以油性显影剂作为分散相、聚合物水溶液作为连续相进行第一次乳化：选择膜孔直径为10μm的乳化膜，将乙基碘油加入膜乳化器压力罐中作为分散相，在带有机械搅拌的容器中加入质量分数为5％的聚乙烯醇水溶液作为连续相，调节搅拌速率并逐渐增加氮气压力，将乙基碘油逐渐挤出乳化膜至聚乙烯醇水溶液中得到混合乳液，其中氮气压力和搅拌速率以油滴能够分散在聚乙烯醇溶液中为准，挤出的分散相体积为连续相的10％，更换膜孔直径为5μm的乳化膜，将混合乳液加入压力罐再次乳化，得到乳滴更小更均匀的o/w乳液；
22.s2.以第一次乳化所得o/w型乳液作为分散相、白油作为连续相进行第二次乳化：在带有机械搅拌和加热装置的反应釜中按体积比例加入2份白油和0.04份司盘80，在200rpm搅拌速率下待司盘80溶解后逐滴加入1份o/w型乳液，并继续搅拌10min得到o/w/o型乳液；
23.s3.微球合成：保持搅拌速率不变，将第二次乳化所得o/w/o型乳液升温至70℃，依次逐滴加入0.03份质量分数50％的戊二醛水溶液和0.03份1mol/l浓度的盐酸，反应1h，收集反应所得混合物底部沉淀用筛网分离，分别用石油醚、无水乙醇和超纯水各洗三遍，放入生理盐水中保存，得到微球产品。
24.实施例3
25.通过以下详细步骤制备x射线显影栓塞微球：
26.s1.以油性显影剂作为分散相、聚合物水溶液作为连续相进行第一次乳化：选择膜孔直径为5μm的乳化膜，将碘化罂粟油加入膜乳化器压力罐中作为分散相，在带有机械搅拌的容器中加入质量分数为1％的聚乙烯醇水溶液作为连续相，调节搅拌速率并逐渐增加氮气压力，将碘化罂粟油逐渐挤出乳化膜至聚乙烯醇水溶液中得到混合乳液，其中氮气压力和搅拌速率以油滴能够分散在聚乙烯醇溶液中为准，挤出的分散相体积为连续相的20％，更换膜孔直径为1μm的乳化膜，将混合乳液加入压力罐再次乳化，得到乳滴更小更均匀的混合乳液，并在此乳液中补充投加聚乙烯醇干粉搅拌溶解，使最终水相中聚乙烯醇浓度为5％，得到o/w型乳液；
27.s2.以第一次乳化所得o/w型乳液作为分散相、白油作为连续相进行第二次乳化：在带有机械搅拌和加热装置的反应釜中按体积比例加入3份白油和0.1份司盘80，在500rpm搅拌速率下待司盘80溶解后逐滴加入1份o/w型乳液，并继续搅拌10min得到o/w/o型乳液；
28.s3.微球合成：保持搅拌速率不变，将第二次乳化所得o/w/o型乳液升温至60℃，依次逐滴加入0.03份质量分数50％的戊二醛水溶液和0.03份1mol/l浓度的盐酸，反应1h，收集反应所得混合物底部沉淀用筛网分离，分别用石油醚、无水乙醇和超纯水各洗三遍，放入生理盐水中保存，得到微球产品。
29.上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。