一种头孢地尼颗粒剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药制剂技术领域，尤其是涉及一种头孢地尼颗粒剂及其制备方法。


背景技术：

2.头孢地尼，化学名为(6r，7r)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(肟基)乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
[0003]
头孢地尼属于广谱的口服第三代头孢菌素，其通过抑制细菌细胞壁的合成产生抗菌作用。本品对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有抗菌活性，并对大部分β-内酰胺酶稳定。头孢地尼对葡萄球菌抗菌活性强，对肠杆菌科细菌和流感杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌等的抗菌作用较强；对厌氧菌有抗菌活性；对肠球菌、铜绿假单胞菌和其他假单胞菌属、不动杆菌属等的抗菌作用差。用于敏感菌所致的轻、中度感染，如社会获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、急性上颌窦炎、咽炎、扁桃体炎、中耳炎、非复杂性皮肤和软组织感染等。
[0004]
头孢地尼原料药为微黄色粉末状，水溶性差，易产生静电，流动性差，且在高温高湿条件下不稳定，有关物质升高迅速，影响其安全性和有效性。因此，合适恰当的药物组分就成为影响头孢地尼制剂品质的关键因素。研制一种由适宜原辅料组成的头孢地尼颗粒无疑会为头孢地尼安全、有效地应用带来积极的作用。
[0005]
相关技术公开的一种头孢地尼颗粒剂及其制备方法虽然选取了枸橼酸和枸橼酸钠调节ph值，促进主药吸收，增强抗菌性能，但其所选用的湿法制粒工艺过程引进更多原料与高温高湿环境接触机会，头孢地尼颗粒剂稳定性风险较大。相关技术公开的一种头孢地尼颗粒剂中，引入的辅料较少一定程度增加药物稳定性，但产品口感待改进。
[0006]
因此，有必要提供一种稳定性更好的头孢地尼颗粒剂。


技术实现要素：

[0007]
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种头孢地尼颗粒剂，能够有效提高头孢地尼颗粒剂的稳定性。
[0008]
本发明还提供头孢地尼颗粒剂的制备方法。
[0009]
本发明的第一方面实施例提供一种头孢地尼颗粒剂，包括如下按重量份计算的组分：
[0010][0011]
[0012]
根据本发明实施例的头孢地尼颗粒剂，至少具有如下有益效果：
[0013]
将蔗糖脂肪酸酯与头孢地尼进行粉末包衣能更好包合原料增加头孢地尼的稳定性和溶出度同时头孢地尼能促进原料的溶解，加快头孢地尼的吸收，使药效更加显著。头孢地尼再配合崩解剂、填充剂和润滑剂使得释药迅速，本发明所制备的头孢地尼颗粒剂和专利(cn103284958a、cn103893132a)公开的产品进行影响因素试验、加速试验和长期试验，结果显示在加速试验和长期试验时，本发明样品各项产品指标均稳定，质量优于以上专利公开产品质量。
[0014]
根据本发明的一些实施例，所述蔗糖脂肪酸酯包括蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖山嵛酸酯或蔗糖芥酸酯中的至少一种。
[0015]
根据本发明的一些实施例，所述蔗糖脂肪酸酯为蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯中的至少一种。
[0016]
根据本发明的一些实施例，所述蔗糖脂肪酸酯为蔗糖月桂酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯。
[0017]
根据本发明的一些实施例，所述蔗糖脂肪酸酯为蔗糖月桂酸酯。
[0018]
根据本发明的一些实施例，所述填充剂包括糊精、甘露醇、蔗糖、微晶纤维素或玉米淀粉中的至少一种。由此，填充剂用于改善药物压缩成型性，同时提高药物含量均匀度。
[0019]
根据本发明的一些实施例，所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙中的至少一种。由此，崩解剂可使颗粒在胃肠液中迅速碎裂释放出药物。
[0020]
根据本发明的一些实施例，所述崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素中的至少一种或多种。
[0021]
根据本发明的一些实施例，所述崩解剂包括交联聚维酮和羧甲基纤维素组成的混合物。
[0022]
根据本发明的一些实施例，所述润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的至少一种。
[0023]
根据本发明的一些实施例，所述矫味剂包括甜菊苷、糖精钠、阿斯巴甜、安赛蜜、索马甜、桔子香精或苹果香精中的至少一种。由此，矫味剂的加入使头孢地尼颗粒剂口感更加，增强了患者的服药顺应性。
[0024]
根据本发明的一些实施例，所述矫味剂包括阿斯巴甜、安赛蜜、索马甜和苹果香精组合的混合物。由此，选择阿斯巴甜、安赛蜜、索马甜和苹果香精组合的混合物作为矫味剂，使得头孢地尼颗粒剂具有清凉香甜的口感，顺应性更好。
[0025]
根据本发明的第二方面实施例提供一种头孢地尼颗粒剂的制备方法，包括如下步骤：
[0026]
s1：分别将头孢地尼、填充剂和崩解剂过筛备用；将蔗糖脂肪酸酯加入乙醇中溶解备用；
[0027]
s2：将过筛后的头孢地尼，填充剂和崩解剂进行流化混合均匀，再用蔗糖脂肪酸酯乙醇溶液进行粉末包衣；包衣温度45℃-55℃，包衣完毕后，干燥，控制颗粒水分小于0.2％；
[0028]
s3：干燥颗粒16目～28目整粒，加入润滑剂和矫味剂混合，检测中间体含量，分装即得。
[0029]
根据本发明实施例的头孢地尼颗粒剂的制备方法，至少具有如下有益效果：
[0030]
本发明所制备的头孢地尼颗粒剂选用粉末包衣工艺具有更好掩味效果，选择乙醇溶解蔗糖脂肪酸酯未引入水分，且蔗糖脂肪酸酯包合原料可以更好的减少主药与水分接触，乙醇的挥发可以降低干燥所需温度，增加头孢地尼颗粒剂稳定性。
[0031]
根据本发明的一些实施例，步骤s1中，所述过筛的目数是：头孢地尼过80目～150目，填充剂粉碎后过80目～200目，崩解剂过60目～150目。由此，分别过筛后的头孢地尼、填充剂和崩解剂混合后均匀度更好、稳定性增强。
[0032]
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。
具体实施方式
[0033]
以下是本发明的具体实施例，并结合实施例对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
[0034]
本发明所采用的试剂、方法和设备，如无特殊说明，均为本技术领域常规试剂、方法和设备。
[0035]
实施例1
[0036]
实施例1提供一种头孢地尼颗粒剂，组分含量见表1，制备方法如下：
[0037]
s1：将头孢地尼过100目备用，蔗糖粉碎后过120目备用，交联聚维酮、羧甲基纤维素过80目备用，蔗糖月桂酸酯加入60℃乙醇中溶解分散配制为25％浓度溶液备用；
[0038]
s2：再将头孢地尼，蔗糖，交联聚维酮、羧甲基纤维素加入粉末包衣机中流化混合均匀，再用25％浓度60℃保温的蔗糖月桂酸酯溶液进行粉末包衣。包衣温度45℃-55℃，包衣完毕后，关闭加热干燥30min，控制颗粒水分小于0.2％；
[0039]
s3：干燥颗粒20目整粒，加入二氧化硅，阿斯巴甜，安赛蜜，索马甜，苹果香精，充分混合，检测中间体含量，分装即得。
[0040]
实施例2～4
[0041]
实施例2～4提供一系列头孢地尼颗粒剂，制备方法同实施例1，组分含量见表1。
[0042]
表1实施例1～4的组分含量
[0043][0044]
实施例5
[0045]
本发明提供一种头孢地尼颗粒剂，其制备方法和组分含量与实施例4相同，其区别在于，选择的蔗糖脂肪酸酯为蔗糖硬脂酸酯。
[0046]
实施例6
[0047]
本发明提供一种头孢地尼颗粒剂，其制备方法和组分含量与实施例4相同，其区别在于，选择的蔗糖脂肪酸酯为蔗糖山嵛酸酯。
[0048]
对比例1
[0049]
对比例1提供一种头孢地尼颗粒剂，其按照cn103284958 a的实施例4制备样品：
[0050][0051]
将头孢地尼过120目筛备用，蔗糖粉碎过80目备用：称取头孢地尼，预凝胶淀粉，羟丙基纤维素钠，蔗糖充分混匀，用50％乙醇制软材，20目湿法制粒，将颗粒在65℃左右鼓风干燥，干燥粒16目整粒，过筛80目，中间品检测，分装即得。
[0052]
对比例2
[0053]
对比例2提供一种头孢地尼颗粒剂，按照cn103893132 a的实施例1制备样品
[0054][0055]
将头孢地尼过200目筛备用，将蔗糖，甜蜜素，枸橼酸，枸橼酸钠过80目筛备用，将胭脂红溶解于20％乙醇溶液中备用。将头孢地尼，蔗糖，甜蜜素，枸橼酸，枸橼酸钠混合均匀，用溶解有胭脂红的20％乙醇溶液制软材，24目湿法制粒，将颗粒在60℃鼓风干燥2～3小时，干燥粒20目整粒，控制颗粒水分小于0.5％，加入双倍浓苹果香精，充分混合，检测中间体含量，分装即得。
[0056]
对比例3
[0057]
对比例3提供一种头孢地尼颗粒剂，其制备方法和组分含量与实施例4相同，其区别在于，由羟丙纤维素替代蔗糖月桂酸酯。
[0058]
性能测试
[0059]
稳定性试验
[0060]
1.影响因素试验
[0061]
考察不同样品性状，溶出度，水分，主药含量及有关物质。放置条件：照中国药典2020年版四部9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则试验。将本发明制剂实施例4的头孢地尼颗粒剂分别在高温，高湿和强光照射环境下试验，照上述项目对样品进行考察。
[0062]
1.1光照试验
[0063]
取本发明制剂实施例4的头孢地尼颗粒剂置于照度4500
±
500lx的条件下，近紫外灯能量近紫外能量90μw/cm2光照10天，分别于第5天，第10天取样测定各项指标测定结果与0天结果比较。
[0064]
1.2高温试验
[0065]
取本发明制剂实施例4的头孢地尼颗粒剂置于50℃恒温条件下放置10天，分别于第5天，第10天取样测定各项指标测定结果与0天结果比较。
[0066]
1.3高湿试验
[0067]
取本发明制剂实施例4的头孢地尼颗粒剂置于25℃，75％rh和92.5％rh恒湿条件下放置10天，分别于第5天，第10天取样测定各项指标测定结果与0天结果比较。影响因素试验结果见表2。
[0068]
表2实施例4制备的样品影响因素试验结果
[0069][0070]
注：
‘
/’表示未检测。
[0071]
结论：头孢地尼颗粒剂影响因素试验结果表明：在强光条件下放置本品，其外观颜色略有加深，有关物质略有增加，其他各项指标均未见变化；在60℃高温条件下放置本品，其外观颜色几乎没有变化现象，有关物质略有增加，其他各项指标均未见变化，提示本品应避光，常温环境保存。40℃和高湿条件下，经检测各项指标均未有变化，样品稳定。
[0072]
2.加速试验
[0073]
取本发明实施例4样品、对比例1样品、对比例2样品以及对比例3的样品按市售包装，分别在温度40℃
±
2℃、相对湿度75％
±
5％rh条件下放置6个月，分别于第1，2，3，6个月取样依次，按稳定性重点考察项目进行测定。加速试验结果见表3。
[0074]
表3加速试验结果
[0075][0076]
结论：由表3数据可以看出，本发明实例4产品在温度40℃
±
2℃、相对湿度75％
±
5％rh条件下，各项指标均稳定，相比于其他对照样品杂质控制更优异，释放更快，稳定性较好。另外，使用相同的冲服方法，比较本发明实例4产品与对照样品(对比例1，对比例2)口感，本发明实例4产品顺应性更佳。
[0077]
相比于实施例6使用的蔗糖山嵛酸酯，实施例5产品因蔗糖硬脂酸酯粉末对于原料包覆效果更佳，杂质变化小，稳定性更好。
[0078]
3.长期试验
[0079]
取本发明实施例4样品、对比例1样品、对比例2样品以及对比例3的样品按市售包装，分别在温度25℃
±
2℃、相对湿度60％
±
10％rh条件下放置12个月，分别于第3，6，9，12个月取样依次，按稳定性重点考察项目进行测定。长期试验结果见表4。
[0080]
表4长期试验结果
[0081][0082]
结论：由表4数据可以看出，本发明实例4产品在温度25℃
±
2℃、相对湿度60％
±
10％rh条件下，各项指标均稳定，相比于其他对照样品杂质控制更优异，释放更快，稳定性较好。相比于对比例3，本发明实施例4因蔗糖脂肪酸酯粉末加入后对于原料包覆效果更佳，杂质变化小稳定性更好，长期稳定性变化趋势与加速试验相同。
[0083]
另外，使用相同的冲服方法，不同时间点样品比较本发明实施例4产品与对比例样品口感，本发明实施例4产品顺应性更佳。
[0084]
上面结合本发明实施例作了详细说明，但本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。