一种中药组合物在制备预防或治疗心律失常药物中的应用的制作方法

1.本发明属于医药技术领域，涉及一种中药组合物在制备预防和/或治疗心律失常药物中的医药用途。


背景技术：

2.心律失常是心血管疾病领域的常见病、多发病，其发生机制可概括为冲动形成异常、传导异常或冲动形成和传导异常同时存在。在心血管系统疾病中，心律失常是最为严重的病症之一。心律失常的危害在于它不但可加重原有心脏疾病，如加快心力衰竭的进展，而且还可导致患者突然死亡，严重威胁人类健康。缺血性心脏病是诱发室速、室颤等恶性心律失常的主要原因；心力衰竭也是恶性心律失常发生的重要原因；房颤则是最常见的慢性持续性心律失常，可引起血栓栓塞性疾病，增加患者的死亡率。
3.目前临床上使用的抗心律失常药物有以下类型：i类药物钠通道阻断剂，降低自律性，减慢传导；ⅱ类药物β肾上腺素受体阻断剂，降低心率，减少心输出量和心肌耗氧量；ⅲ类药物钾通道阻断剂，延长心房肌、传导组织动作电位时程；ⅳ类药物钙通道阻断剂，降低心肌收缩、心肌耗氧等。
4.在抗心律失常方面，药物的敏感性存在明显的个体差异，有的产生不良的副作用，单向治疗作用的药物可能会产生“致”心律失常作用。因此，有必要开发新的更有效、副作用更小的抗心律失常药物。
5.心律失常现代研究中多称为“心悸病”，其病因为感受外邪、情志所伤、饮食失调、房劳过度、他病失养、药物影响；病机为本虚标实，心气血阴阳虚为本，痰饮、水气、气滞、瘀血、火热为标。目前多采用补益气血、益气温阳、清心除热、行气解郁、养心安神、祛痰化饮、活血化瘀等法治疗。中医药治疗因能够对病人进行整体调整，且具有多靶点、多层次的干预效果而具有一定优势。
6.荆防败毒散是由人参败毒散去人参加荆芥、防风而成。人参败毒散最早出自宋代官方成药医籍《太平惠民和剂局方》，药物组成为柴胡、甘草、桔梗、人参、川芎、茯苓、枳壳、前胡、羌活、独活，长于治疗疫病。1550年，明代张时彻《摄生众妙方》亦载有荆防败毒散，即人参败毒散去人参，加荆芥、防风，即荆防败毒散组方为荆芥、防风、羌活、独活、柴胡、前胡、川芎、枳売、茯苓、桔梗、甘草。后世所用的荆防败毒散多遵《摄生众妙方》而不用人参。
7.荆防颗粒是荆防败毒散的中成药制剂。荆防(冲剂)颗粒是《卫生部药品标准》中药成方制剂第二册收载的品种，标准编号为ws3-b-0328-90。王乖娟等(王乖娟，刘卫兵，荆鲁华.荆防颗粒治疗血虚风燥型皮肤瘙痒症临床观察[j].中国中西医结合皮肤性病学杂志，2009，8(05):315)自拟荆防颗粒治疗血虚风燥型皮肤瘙痒症，实验发现荆防颗粒治疗血虚风燥型皮肤瘙痒症远期临床疗效满意。谢舜辉等(谢舜辉，郑慕雄，陈昌鹏，陈玉兴.荆防颗粒对大鼠i型超敏反应及肥大细胞释放组胺的影响[j].皮肤性病诊疗学杂，2010，17(01):21-23)研究发现荆防颗粒能明显抑制大鼠i型超敏反应和肥大细胞释放组胺。专利cn202011009484.8公开了荆防制剂在制备胃溃疡药物中的应用。专利cn201410174688.5公
开了一种荆防颗粒的检测方法。
[0008]
迄今为止，未见有关荆防制剂抗心律失常生物活性或临床应用方面的研究。


技术实现要素：

[0009]
本发明提供了一种预防或治疗心律失常作用的中药组合物，所述的中药组合物主要由羌活、独活、茯苓、防风、荆芥、川芎、桔梗、柴胡、前胡、枳壳、甘草制备而成。
[0010]
荆芥、防风辛温解表，祛风散寒为君药羌活、独活祛风除湿止痛，且助荆芥、防风解表之力；川芎祛血中之风而宣痹止痛，共为臣药。柴胡辛凉透表，可疏散肌表郁热，并与前胡、桔梗、枳壳共用有升有降，共起宣肺化痰、开胸利气之功效；茯苓甘淡而平，可健脾渗湿，此4味共为佐药。甘草为使，调和诸药。诸药合用，共奏发汗解表、祛风散寒除湿之功。它具有发汗解表，散风祛湿的作用。临床上用于治疗感冒风寒，头痛身痛，恶寒无汗，鼻塞流涕，咳嗽。是目前市场上用于治疗感冒风寒，头痛身痛，恶寒无汗，鼻塞流涕，咳嗽的常用药品。
[0011]
本发明目的之一在于，提供上述中药组合物的组成，即所述中药组合物主要由以下原料制备而成：
[0012][0013]
进一步地，所述中药组合物主要由以下原料制备而成：
[0014][0015][0016]
进一步地，所述中药组合物主要由以下原料制备而成：
[0017][0018]
本发明目的之二在于提供上述中药组合物在制备预防或治疗心律失常药物中的用途。本发明实施例9显示本发明中药组合物能够显著延长乌头碱所致大鼠心律失常室博、室速、室颤的出现时间，并能明显减少动物死亡数。本发明实施例10显示本发明中药组合物能够显著抑制氯仿所致心律失常小鼠的室颤发生率，对于心律失常具有显著的治疗作用。
[0019]
本发明中药组合物在制备预防或治疗心律失常药物中的用途。
[0020]
进一步地，所述心律失常为缓慢性心律失常或快速性心律失常。更进一步地，所述心律失常为快速性心律失常。
[0021]
进一步地，所述心律失常为心房扑动和颤动性心律失常、心室心动过速和心室颤
动性心律失常、房室传导阻滞和房室交接区传导常性心律失常模或窦房结心律失常。
[0022]
更进一步地，所述心律失常为心室心动过速和心室颤动性心律失常。
[0023]
本发明目的之三在于提供上述中药组合物的制备方法，所述制备方法主要包括以下步骤：
[0024]
步骤a：将荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎、枳壳，蒸馏提取挥发油备用，蒸馏后的药渣、蒸馏后的川芎、枳壳水溶液备用；
[0025]
步骤b：将步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成10-30％的乙醇溶液，备用；
[0026]
步骤c：将茯苓、步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳药渣混合，以步骤b所得乙醇溶液渗漉提取，渗漉液备用；
[0027]
步骤d：将柴胡、桔梗、甘草、步骤a所得蒸馏后的荆芥、防风、羌活、独活、前胡药渣，加水煎煮，煎煮液浓缩后备用；
[0028]
步骤e：将步骤c所得渗漉液、步骤d所得煎煮液混合，浓缩，加入步骤a所得挥发油，即得。
[0029]
优选的，所述制备方法主要包括以下步骤：
[0030]
步骤a：将荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎、枳壳，蒸馏提取挥发油备用，蒸馏后的药渣、蒸馏后的川芎、枳壳水溶液备用；
[0031]
步骤b：将步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成20％的乙醇溶液，备用；
[0032]
步骤c：将茯苓、步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳药渣混合，以步骤b所得乙醇溶液渗漉提取，渗漉液备用；
[0033]
步骤d：将柴胡、桔梗、甘草、步骤a所得蒸馏后的荆芥、防风、羌活、独活、前胡药渣，加水煎煮，煎煮液浓缩成稠膏，备用；
[0034]
步骤e：将步骤c所得渗漉液、步骤d所得稠膏混合，浓缩成清膏，加入步骤a所得挥发油，即得。
[0035]
本发明目的之四在于提供含有上述中药组合物的中药制剂，所述的中药制剂为临床上可接受的口服制剂；
[0036]
优选的，所述临床上可接受的口服制剂为丸剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂或液体口服制剂中的一种或多种；
[0037]
进一步更优选的，所述口服制剂为颗粒剂。
[0038]
与现有技术相比，本发明的优势在于：
[0039]
本发明所述中药组合物具有显著预防或治疗心律失常的作用。本发明中药组合物能够显著延长乌头碱所致大鼠心律失常室博、室速、室颤的出现时间，并能明显减少动物死亡数。本发明中药组合物能够显著抑制氯仿所致心律失常小鼠的室颤发生率，对于心律失常具有显著的治疗作用。
具体实施方式
[0040]
具体实施例
[0041]
实施例1颗粒剂制备
[0042]
处方：
[0043][0044]
制备方法：
[0045]
步骤a：将荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎、枳壳，分别蒸馏提取挥发油备用，蒸馏后的药渣、蒸馏后的川芎、枳壳水溶液备用；
[0046]
步骤b：将步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成20％的乙醇溶液，备用；
[0047]
步骤c：将茯苓、步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳药渣混合，以步骤b所得乙醇溶液渗漉提取，渗漉液备用；
[0048]
步骤d：将柴胡、桔梗、甘草、步骤a所得蒸馏后的荆芥、防风、羌活、独活、前胡药渣，加水煎煮两次，每次2小时，合并两次的煎煮液，过滤后浓缩成稠膏，备用；
[0049]
步骤e：将步骤c所得渗漉液、步骤d所得稠膏混合，静置，过滤后浓缩成清膏，加蔗糖适量，混匀，制成颗粒，干燥，加入步骤a所得挥发油，混匀，即得。
[0050]
实施例2颗粒剂制备
[0051]
处方：
[0052][0053]
制备方法同实施例1。
[0054]
实施例3颗粒剂制备
[0055]
处方：
[0056][0057]
制备方法同实施例1。
[0058]
实施例4糖浆剂制备
[0059]
处方：
[0060][0061]
制备方法：
[0062]
步骤a：将荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎、枳壳，分别蒸馏提取挥发油备用，蒸馏后的药渣、蒸馏后的川芎、枳壳水溶液备用；
[0063]
步骤b：将步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成30％的乙醇溶液，备用；
[0064]
步骤c：将茯苓、步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳药渣混合，以步骤b所得乙醇溶液渗漉提取，渗漉液备用；
[0065]
步骤d：将柴胡、桔梗、甘草、步骤a所得蒸馏后的荆芥、防风、羌活、独活、前胡药渣，加水煎煮两次，每次2小时，合并两次的煎煮液，过滤后浓缩成稠膏，备用；
[0066]
步骤e：将步骤c所得渗漉液、步骤d所得稠膏混合，静置，过滤后浓缩成清膏，加蔗糖适量，混匀，加入步骤a所得挥发油和单糖浆500ml，混匀，静置，滤过，加水至1000ml，即得。
[0067]
实施例5口服液制备
[0068]
处方：
[0069][0070]
制备方法：
[0071]
步骤a：将荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎、枳壳，分别蒸馏提取挥发油备用，蒸馏后的药渣、蒸馏后的川芎、枳壳水溶液备用；
[0072]
步骤b：将步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成10％的乙醇溶液，备用；
[0073]
步骤c：将茯苓、步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳药渣混合，以步骤b所得乙醇溶液渗漉提取，渗漉液备用；
[0074]
步骤d：将柴胡、桔梗、甘草、步骤a所得蒸馏后的荆芥、防风、羌活、独活、前胡药渣，加水煎煮两次，每次2小时，合并两次的煎煮液，过滤后浓缩成稠膏，备用；
[0075]
步骤e：将步骤c所得渗漉液、步骤d所得稠膏混合，静置，过滤后浓缩成清膏，加蔗糖适量，混匀，加入步骤a所得挥发油，混匀，加水至1000ml，即得。
[0076]
实施例6胶囊剂制备
[0077]
处方：
[0078][0079]
步骤a：将荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎、枳壳，分别蒸馏提取挥发油备用，蒸馏后的药渣、蒸馏后的川芎、枳壳水溶液备用；
[0080]
步骤b：将步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成30％的乙醇溶液，备用；
[0081]
步骤c：将茯苓、步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳药渣混合，以步骤b所得乙醇溶液渗漉提取，渗漉液备用；
[0082]
步骤d：将柴胡、桔梗、甘草、步骤a所得蒸馏后的荆芥、防风、羌活、独活、前胡药渣，加水煎煮两次，每次2小时，合并两次的煎煮液，过滤后浓缩成稠膏，备用；
[0083]
步骤e：将步骤c所得渗漉液、步骤d所得稠膏混合，静置，过滤后浓缩成清膏，加蔗糖适量，混匀，制成颗粒，干燥，加入步骤a所得挥发油，混匀，制成颗粒，干燥，粉碎，装入胶囊，即得。
[0084]
实施例7丸剂制备
[0085]
处方：
[0086][0087]
制备方法：
[0088]
步骤a：将荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎、枳壳，分别蒸馏提取挥发油备用，蒸馏后的药渣、蒸馏后的川芎、枳壳水溶液备用；
[0089]
步骤b：将步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成20％的乙醇溶液，备用；
[0090]
步骤c：将茯苓、步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳药渣混合，以步骤b所得乙醇溶液渗
漉提取，渗漉液备用；
[0091]
步骤d：将柴胡、桔梗、甘草、步骤a所得蒸馏后的荆芥、防风、羌活、独活、前胡药渣，加水煎煮两次，每次2小时，合并两次的煎煮液，过滤后浓缩成稠膏，备用；
[0092]
步骤e：将步骤c所得渗漉液、步骤d所得稠膏混合，静置，过滤后浓缩成清膏，加蔗糖适量，混匀，制成颗粒，干燥，加入步骤a所得挥发油，混匀，干燥，粉碎，过筛，加炼蜜30-50g，适量的水泛丸，干燥，即得。
[0093]
实施例8片剂制备
[0094]
处方：
[0095][0096]
制备方法：
[0097]
步骤a：将荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎、枳壳，分别蒸馏提取挥发油备用，蒸馏后的药渣、蒸馏后的川芎、枳壳水溶液备用；
[0098]
步骤b：将步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳水溶液配制成15％的乙醇溶液，备用；
[0099]
步骤c：将茯苓、步骤a所得蒸馏后的川芎、枳壳药渣混合，以步骤b所得乙醇溶液渗漉提取，渗漉液备用；
[0100]
步骤d：将柴胡、桔梗、甘草、步骤a所得蒸馏后的荆芥、防风、羌活、独活、前胡药渣，加水煎煮两次，每次2小时，合并两次的煎煮液，过滤后浓缩成稠膏，备用；
[0101]
步骤e：将步骤c所得渗漉液、步骤d所得稠膏混合，静置，过滤后浓缩成清膏，加蔗糖适量，混匀，制成颗粒，干燥，加入步骤a所得挥发油，混匀，制成颗粒，加入辅料适量，混匀，压片，即得。
[0102]
实施例9本发明中药组合物对乌头碱诱发大鼠心律失常的作用研究
[0103]
1.实验动物健康雄性wistar大鼠，spf级，30只，体重180-220g，实验前适应性饲养一周。
[0104]
2.实验过程及数据处理
[0105]
2.1动物分组及给药
[0106]
将大鼠按体重随机分为5组，每组6只，分别为模型对照组、实施例1颗粒剂低剂量组、实施例1颗粒剂中剂量组、实施例1颗粒剂高剂量组、胺碘酮组。各组分别灌胃给予下述药物，每天1次，连续2周天，剂量如下：
[0107]
模型对照组：等体积的生理盐水
[0108]
实施例1颗粒剂低剂量组：2.25g/kg/d，实施例1颗粒剂
[0109]
实施例1颗粒剂中剂量组：4.50g/kg/d，实施例1颗粒剂
[0110]
实施例1颗粒剂高剂量组：9.00g/kg/d，实施例1颗粒剂
[0111]
胺碘酮组：20mg/kg/d，胺碘酮
[0112]
2.2实验方法
[0113]
各组动物末次给药后30min用20％乌拉坦(5mg/kg)麻醉，描记心电图。然后舌背静脉注射0.04％乌头碱(60μg/kg)。实验中观察心律失常出现的类型，室性早搏(vp)：连续出现5个以下的室性异位搏动；室性心动过速(vt)：连续出现5个以上的室性早搏；心室颤动
(vf)：qrs波及t波消失，代之一系列大小、形状不同的不规则波动。观测vp的发生时间，并统计vt、vf的发生时间以及动物死亡数。
[0114]
2.3数据处理
[0115]
数据以表示，采用spss15.0软件进行方差分析。
[0116]
3.结果与讨论
[0117]
3.1中药组合物对乌头碱诱发的心律失常大鼠的影响
[0118]
表1各组大鼠对乌头碱诱发心律失常的比较(n＝6)
[0119][0120]
与模型对照组相比，
#
p《0.05，
##
p《0.01；
[0121]
表1结果表明，与模型对照组比较，实施例1颗粒剂低、中、高剂量组能明显延长vp、vt、vf的出现时间，有显著性差异(p＜0.01)；并能明显减少动物死亡数。中药组合物能够有效对抗乌头碱所致的心律失常。
[0122]
实施例10中药组合物对氯仿诱发小鼠心律失常的作用研究
[0123]
1.实验动物健康icr小鼠，spf级，雌雄各半，60只，体重18-22g，实验前适应性饲养一周。
[0124]
2.实验过程及数据处理
[0125]
2.1动物分组及给药
[0126]
将小鼠按体重随机分为5组，每组8只，分别为模型对照组、实施例2颗粒剂低剂量组、实施例2颗粒剂中剂量组、实施例2颗粒剂高剂量组、胺碘酮组。各组分别灌胃给予下述药物，每天1次，连续2周天，剂量如下：
[0127]
模型对照组：等体积的生理盐水
[0128]
实施例2颗粒剂低剂量组：2.92g/kg，实施例2颗粒剂
[0129]
实施例2颗粒剂中剂量组：5.85g/kg，实施例2颗粒剂
[0130]
实施例2颗粒剂高剂量组：11.70g/kg，实施例2颗粒剂
[0131]
胺碘酮组：20mg/kg，胺碘酮
[0132]
2.2实验方法
[0133]
各组动物末次给药30min后，放入含有3ml氯仿棉球的倒置500ml烧杯中(每换1只鼠追加氯仿1ml)，待小鼠呼吸即将停止时，立即剖胸观察出现室颤小鼠数，并计算各组室颤发生率。
[0134]
2.3数据处理
[0135]
数据以表示，采用spss15.0软件进行方差分析。
[0136]
3.结果与讨论
[0137]
3.1中药组合物对氯仿诱发的心律失常小鼠的影响
[0138]
表2各组小鼠对氯仿诱发心律失常的比较
[0139][0140]
与模型对照组相比，
#
p《0.05，
##
p《0.01；
[0141]
表2结果表明，与模型对照组比较，实施例2颗粒剂低、中、高剂量组出现室颤的小鼠数目明显减少(p＜0.01)，室颤发生率明显减小。中药组合物能够有效对抗氯仿所致的心律失常。
[0142]
中药组合物具有预防和/或治疗心律失常疾病的功效。
[0143]
最后应说明的是，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制。尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。