一种基于计算药理学筛选保肝中药的新方法

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1.本发明涉及中医药研究领域，特别涉及一种基于计算药理学筛选保肝中药的新方法。


背景技术：

2.作为机体最大的实质性器官，肝脏在物质代谢、药物解毒、胆汁分泌与排泄等许多生理过程中发挥着重要的作用。肝脏功能的紊乱将会导致包括肝炎、脂肪肝和肝癌等在内的一系列肝脏疾病。在过去的几百年间，尽管药物学家和肝病专家一直致力于攻克肝脏疾病，但是至今肝脏疾病依然是世界各国人民面临的主要健康问题之一。此外，近年来研究者发现人类肝病谱也在不断的发生变化。因此，研发新的保肝药物扩张保肝药物谱对于减轻肝脏疾病带来的健康负担具有重要意义。
3.中药是我国传统中医特有药物，其历史悠久，疗效显著。中药用于肝脏疾病的治疗已有数千年的历史。水飞蓟素是从中药水飞蓟中发现的一种天然的黄酮木脂素类化合物，能够很好的保护肝脏细胞免受毒性物质的侵害，被称为是“天然的保肝药”。此外，包括甘草甜素、柴胡皂甙c、姜黄素、薯蓣皂苷、枸杞、黄连和三七在内的许多中药也先后被报道具有显著的肝脏保护作用。目前，被发现具有保肝作用的中药或其提取物已有数百种之多，表明中药中富含保肝物质，是发现保肝药物的天然宝库。
4.基于传统动物实验的方法进行药物筛选存在实验周期长、高成本、高消耗等缺点，而实验过程中大量实验动物的使用也遭到了来自社会各界的伦理谴责。计算药理学是应用数学及计算机模型来预测、阐明化合物的药理作用及作用机理的一门学科。计算药理学大大减少了实验动物的使用，并且具有省时、省力、低成本、低消耗等特点，很好地克服了传统药理学研究方法存在的缺陷，被认为是辅助进行新药研发的有效手段。
5.目前，基于计算药理学进行单味药水平保肝中药的筛选尚且缺乏行之有效的方法。因此，本发明公开了一种基于计算药理学筛选保肝中药的新方法，为保肝中药的筛选提供技术手段。


技术实现要素：

6.研究方法：
7.(1)数据源
8.以“中药/药用植物”为主题词检索cnki和pubmed数据库，检索时间区间设置为2012 年01月01日至2021年12月31日，收集中药相关文献。在以上检索的基础上，以“肝毒性 /肝损伤/肝炎/肝纤维化/肝功能衰竭/肝癌/肝肿瘤/肝细胞癌/肝硬化/肝肿大/脂肪肝/黄疸/胆汁淤积/肝保护/保肝”为主题词对文献进行二次筛选，获得中药肝保护/肝毒性相关文献。通过阅读文献收集具有保肝作用的中药和中药化学成分，以及具有肝毒性的中药。
9.(2)“中药-保肝成分”关系网络
10.基于tcmsp、etcm和tcmid三个常用的中草药数据库收集“中药-化学成分”关系数
据，以二维列表形式保存。基于网络可视化工具gephi(version 0.9.2)构建“中药-化学成分”关系网络。将具有保肝作用的中药化学成分映射至“中药-化学成分”关系网络中，剔除网络中的孤立节点以及(1)中收集的肝保护与肝毒性中药，从而建立“中药-保肝成分”关系网络。通过网络连通度分析，识别出富含保肝成分的中药。
11.(3)药性特征聚类模型的构建
12.我们将具有肝毒性的中药定义为非肝保护中药，而将具有肝保护作用且无任何肝毒性报道的中药定义为肝保护中药。基于2020版《中国药典》收集每一味中药的药性特征信息，包括四气、五味和归经，具体药性特征以二值化方式来表示。例如中药川芎，性温，味辛，归肝、胆、心包经。其药性特征表示为：寒0,热0,温1,凉0,平0,辛1,苦0,甘0,酸 0,咸0,涩0,淡0,肝1,肺0,胃0,脾0,肾0,心0,大肠0,胆1,膀胱0,小肠0,心包1,三焦0。最后，以肝保护与非肝保护中药的药性特征作为输入，基于层次聚类法构建药性特征聚类模型。
13.(4)潜在保肝中药的发现与验证
14.基于药性特征层次聚类模型评估(2)中发现的富含保肝成分的中药在药性特征上是否更接近于保肝中药。将富含保肝成分，且在药性特征层次聚类模型中与保肝中药聚集在相同分支的中药定义为潜在的保肝中药。最后，基于文献验证法评价本发明的可靠性。
15.研究结果：
16.(1)数据源
17.共收集到肝保护中药123味，非肝保护中药132味，肝保护中药化学成分677种。
18.(2)“中药-保肝成分”关系网络与富含保肝成分中药的发现
19.如图1所示，“中药-保肝成分”关系网络由443个节点和1376条边组成。涉及197味中药和246种肝保护中药化学成分。连通度分析发现一共有25味中药包含的肝保护中药化学成分数目在15种以上。我们将这25味药物定义为富含保肝成分的中药，具体如表1所示。
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图1.“中药-保肝成分”关系网络。绿色和红色节点分别代表中药和保肝成分，连通中药和保肝成分的边代表相应的中药包含相应的保肝成分。
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表1. 25个富含保肝成分的中药。
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样本编号同图2中的样本编号。
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(3)基于药性特征聚类模型的潜在保肝中药的发现与验证
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以肝保护与非肝保护中药的药性特征作为输入，基于层次聚类法构建药性特征聚类模型。将(2)中发现的25种富含保肝成分的中药输入到药性特征聚类模型中，评价这些中药的药性特征是否更加接近于保肝中药。结果发现包括凌霄花、覆盆子、藁本、高良姜、麦芽、青果、车前子、胡芦巴、枸骨叶、骨碎补、枳实和辣椒在内的12味中药在药性特征上接近于肝保护中药(如图2所示)。我们将这12味富含保肝成分，且在药性特征上接近保肝中药的中药定义为潜在的保肝中药。进一步文献检索发现以上12味中药中，除凌霄花、藁本和骨碎补3味中药外，其他9味中药均已经被证实具有显著的保肝作用(如表2所示)，我们的结果与文献报道结果具有高度的一致性，表明本发明提供的方法可靠。
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图2.基于药性特征的聚类分析.以p和t作为前缀的样本分别代表肝保护与非肝保护中药, u1-u25代表25个富含保肝成分的中药.
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图2. 12个潜在的保肝中药。
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技术特征：
1.一种基于计算药理学筛选保肝中药的新方法，其特征在于该方法具有以下特征：该方法包括以下步骤，步骤一，收集具有保肝作用的中药化学成分，依托中药数据库收录的“中药-成分”关系数据，构建“中药-保肝成分”关系网络，通过网络连通度分析识别富含保肝成分的中药；步骤二，收集具有保肝作用和肝脏毒副作用的中药，以两类中药的药性作为输入，基于层次聚类法构建药性特征聚类模型；步骤三，基于药性特征聚类模型评价步骤一中发现的富含保肝成分的中药在药性特征上是否更接近于保肝中药；步骤四，富含保肝成分，且在药性特征上接近保肝中药的中药，认为其可能具有保肝功能，文献验证表明本发明提出的方法具有较高的可靠性。

技术总结
本发明公开了一种基于计算药理学筛选保肝中药的新方法。该方法包括以下步骤：一，收集具有保肝作用的中药化学成分，依托中药数据库收录的“中药-成分”关系数据，构建“中药-保肝成分”关系网络，通过网络连通度分析识别富含保肝成分的中药。二，收集具有保肝作用和肝脏毒副作用的中药，以两类中药的药性作为输入，基于层次聚类法构建药性特征聚类模型。三，基于药性特征聚类模型评价步骤一中发现的富含保肝成分的中药在药性特征上是否更接近于保肝中药。四，富含保肝成分，且在药性特征上接近保肝中药的中药，认为其可能具有保肝功能，文献验证表明本发明提出的方法具有较高的可靠性。该方法对于筛选新的保肝中药以及发现中药的新功能具有重要的应用价值。的新功能具有重要的应用价值。的新功能具有重要的应用价值。


技术研发人员：何帅兵 王娟 卢春凤 谢金鹿 张娟 易燕锋 茹筱晨 富徐燕
受保护的技术使用者：湖州师范学院
技术研发日：2022.06.30
技术公布日：2022/9/30