一种尼莫地平水溶性注射液及其制备方法与流程

本发明属于医药，具体地说，涉及一种尼莫地平水溶性注射液及其制备方法。

背景技术：

1、尼莫地平(nimodipine)是一种二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂。尼莫地平临床上广泛地用于治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛引起的缺血性神经损伤、偏头痛、老年性脑功能损伤和突发性耳聋等。

2、德国拜耳公司上市的尼莫地平静脉注射液采用乙醇及peg-400来改善尼莫地平溶解度。此外，其他方案中还有采用吐温、丙二醇等来解决溶解度的问题；并且采用尼莫地平溶于乙醇(cn0215564.8、cn201610207980.1)、丙二醇(cn03153170.9)或其有机溶剂中，或者将尼莫地平再与吐温、或吐温-peg(cn200310110369x)一起溶于水的方式来实现。

3、以上这些注射剂的处方及产品含有有机溶媒和(或)吐温，虽然实现了本品静脉给药的途径目的，但临床使用时的缺点十分明显。由于处方中含有一定比例的有机溶媒及吐温，如以本发明之前已有产品的处方和质量最优的代表产品：拜耳“注射液”为例，规格为50毫升的“注射液”处方中含有至少20％以上体积的乙醇以及15％以上(％,w/w)的聚乙二醇400，这种处方组成的产品使得患者每日使用本品时持续摄入人体的乙醇量达到50毫升之多，摄入大量的乙醇时产生刺激血管收缩导致血压升高，不利于本品临床效果的实现。本领域内的人员都知道，注射液产品处方中若含有吐温时，会导致临床使用时患者出现较高比例的过敏性反应。

4、根据中国《高血压防治指南》2020版公布的高血压的循证学依据表明：“几个大型的随机对照临床试验已经观察到，高血压患者减少饮酒量(乙醇摄入量)，可使收缩压下降5～8mmhg，舒张压下降2～3mmhg。中国《高血压防治指南》2020版也明确指出，如果每日饮酒量限制达标(每日酒精摄入量，男性＜25g，女性＜15g)，血压可降2～4mmhg。”

5、人体摄入酒精后吸收过程非常迅速，吸收的酒精进入血液,分散至不同的组织,同体内的水分结合而被稀释。肝脏是代谢药物的器官,人体内的大多数酒精可由肝脏代谢掉。酒精在肝脏当中主要的代谢入下：氢离子从乙醇中分离出来,汇集到乙醛中。之后乙醛可能会释放到血液中,然后被转运到其他组织。过量的氢离子可能与脂肪酸结合形成三酸甘油脂,或与丙酮酸盐结合形成乳酸盐。过量的三酸甘油酯累积可能导致脂肪肝,最终发展为肝硬化。

6、一名普通男性的肝脏每小时只能代谢掉大约8～10g的酒精,或者摄入量少的比例。而这种代谢速率会因个体差异而有所不同,代谢量小的人其代谢速率就较低,反之则较高。因此,每小时的酒精摄入量超过个体的代谢量时,就会导致血液中酒精的积累；酒精积累可根据血液酒精浓度(bac)-每100ml血液中含有的酒精克数来测量。摄入的酒精会同体内的水分结合而被稀释,包括体细胞的外部和内部的液体和血液。对于普通男性来说,摄入一杯酒精饮料可使bac达到0.025,即每100毫升血液中含0.025g(25mg)酒精；一小时内喝下四杯,bac数值会小于0.10,因为饮酒期间肝脏会代谢掉小部分酒精，在代谢过程中最重要的两种酶，是乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶，比如喝酒脸红或者脸部偏白可能就是这两种酶含量少，而乙醛对于人体是有毒的，会增加患癌症的风险。

7、而含有乙醇或者丙二醇水溶液的处方的药品，在动物安全性研究及临床应用时均表现出对一定比例患者产生血管刺激性和过敏性、溶血性的不良反应，有时这种不良反应是严重的甚至是危及生命的。

8、本领域内的人员都知道，注射液产品处方中含有吐温等表面活性剂时，会导致临床使用时患者出现一定比例的过敏性反应。

9、含有乙醇或者丙二醇水溶液的处方的药品，在药品的包装以及临床使用配伍时都需要遵守严格的要求，需采用耐受乙醇的给药器具，在维持尼莫地平api在多相之间的比例改变时保持溶解性，否则就会有尼莫地平api析出而导致用药安全性受损。含有乙醇或者丙二醇水溶液的处方的药品在临床使用时存在很大的不便以及存在安全性风险。

10、总之，现有方案技术的本品静脉给药的各种处方的产品的尝试和实践并不能很好地适合临床使用，存在明显的安全性和便捷性的缺陷，存在迫切需要改善的产品处方及质量稳定性的要求。存在以上明显的缺陷需要革新。

技术实现思路

1、本发明开发了一种尼莫地平的水溶性注射液，将在水中难溶的药物尼莫地平制成水溶液，无需使用有机溶媒或油性辅料和(或)表面活性剂、抗氧剂配方简单，刺激性小，稳定性好，制备工艺简便(也无需为了增加药物的稳定性而在制备过程中采取在低温之下静止24小时甚至更长时间的“老化”措施)，可以采用终端过度灭杀的灭菌工艺(或者除菌过滤的方式实现无菌制剂的要求)，生产安全性好，无菌保障水平高的优点十分明显。

2、更重要的是本发明的处方产品，不含任何有机溶媒和(或)表面活性剂(如吐温80)，更加适合静脉给药。在使用本发明产品时，人体不会摄入乙醇，根据中国《高血压防治指南》2020版的临床循证学依据的教导，本品相比于“注射液”血压可降2～4mmhg以上，本发明产品的处方和质量优势十分明显。

3、本发明的目的是提供一种尼莫地平水溶性注射液。

4、本发明的另一个目的是提供上述注射液的制备方法。

5、具体地说，本发明提供了一种尼莫地平水溶性注射液，该注射液是由如下重量百分比的成分组成：0.01％-0.05％尼莫地平、4％-20％倍他环糊精及其衍生物、以及注射用水，其中注射用水加至100％，该注射液的ph值应在5.0～8.0范围；若不在范围，则用酸碱调节剂调节至5.0～8.0范围，酸碱调节剂可选自氢氧化钠、盐酸、磷酸或其盐、醋酸或其盐、以及枸橼酸或其盐等常用ph调节剂中的一种或多种。

6、在一些实施方案中，所述尼莫地平水溶性注射液，其中，以尼莫地平水溶性注射液为100重量％计，尼莫地平为0.01重量％-0.05重量％、0.02重量％-0.05重量％、0.03重量％-0.05重量％或0.04重量％-0.05重量％，或者，0.01重量％、0.02重量％、0.03重量％、0.04重量％、0.05重量％。

7、在一些实施方案中，所述尼莫地平水溶性注射液，其中，以尼莫地平水溶性注射液为100重量％计，倍他环糊精或其衍生物为3重量％-19重量％、3重量％-18重量％、3重量％-17重量％、3重量％-16重量％、3重量％-15重量％、4重量％-19重量％、4重量％-18重量％、4重量％-17重量％、4重量％-16重量％、4重量％-15重量％、5重量％-19重量％、5重量％-18重量％、5重量％-17重量％、5重量％-16重量％、5重量％-15重量％、6重量％-19重量％、6重量％-18重量％、6重量％-17重量％、6重量％-16重量％、6重量％-15重量％、7重量％-19重量％、7重量％-18重量％、7重量％-17重量％、7重量％-16重量％、7重量％-15重量％、8重量％-19重量％、8重量％-18重量％、8重量％-17重量％、8重量％-16重量％、8重量％-15重量％、9重量％-19重量％、9重量％-18重量％、9重量％-17重量％、9重量％-16重量％、9重量％-15重量％、10重量％-19重量％、10重量％-18重量％、10重量％-17重量％、10重量％-16重量％或10重量％-15重量％，或者3重量％、4重量％、5重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、11重量％、12重量％、13重量％、14重量％、15重量％或16重量％。

8、在一些实施方案中，所述尼莫地平水溶性注射液，其中倍他环糊精衍生物为羟丙基倍他环糊精、羟丁基倍他环糊精、或磺丁基倍他环糊精，或者羟丙基倍他环糊精、羟丁基倍他环糊精、磺丁基倍他环糊精以及倍他环糊精中两种以上的混合物。

9、在一些实施方案中，所述尼莫地平水溶性注射液，其中，所述酸碱调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸或其盐、醋酸或其盐、以及枸橼酸或其盐等常用ph调节剂中的一种或多种。

10、另一方面，本发明提供了上述尼莫地平水溶性注射液的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

11、(1)配制倍他环糊精或其衍生物水溶液

12、将倍他环糊精或其衍生物加入热的注射用水中搅拌使溶解，保温；

13、(2)配制尼莫地平倍他环糊精或其衍生物包合物水溶液

14、将尼莫地平加入步骤(1)得到的倍他环糊精或其衍生物水溶液中，保温下，搅拌，降至室温；

15、(3)过滤灌封

16、将步骤(2)得到的尼莫地平倍他环糊精或其衍生物水溶液用滤膜过滤，用西林瓶或安瓿瓶灌封；

17、(4)灭菌

18、高温灭菌，时间为12-30分钟；或采用除菌过滤(例如过0.22μm滤膜)形式。

19、在本发明的一些实施方案中，本发明提供的尼莫地平水溶性注射液的制备方法，其中，步骤(1)中热的注射用水的温度为25℃～80℃。

20、在本发明的一些实施方案中，本发明提供的尼莫地平水溶性注射液的制备方法，其中，步骤(2)中所述保温的温度为25℃-80℃；和/或所述搅拌的时间为1-5小时。

21、在本发明的一些实施方案中，本发明提供的尼莫地平水溶性注射液的制备方法，其中，步骤(3)所述滤膜过滤为分别用0.45μm和0.22μm滤膜过滤。

22、在本发明的一些实施方案中，本发明提供的尼莫地平水溶性注射液的制备方法，其中，步骤(4)所述高温为121℃，时间为15分钟。

23、第三方面，本发明还提供了一种尼莫地平水溶性注射液，所述的尼莫地平水溶性注射液的组成为尼莫地平、倍他环糊精或其衍生物和注射用水，而且，所述的尼莫地平水溶性注射液是通过如下的制备方法所得到的，所述制备方法包括如下步骤：

24、(1)配制倍他环糊精或其衍生物水溶液

25、将倍他环糊精或其衍生物加入热的注射用水中搅拌使溶解，保温；

26、(2)配制尼莫地平倍他环糊精或其衍生物包合物水溶液

27、将尼莫地平加入步骤(1)得到的倍他环糊精或其衍生物水溶液中，保温下，搅拌，降至室温；

28、(3)过滤灌封

29、将步骤(2)得到的尼莫地平倍他环糊精或其衍生物水溶液用滤膜过滤，用西林瓶或安瓿瓶灌封；

30、(4)灭菌

31、高温灭菌，时间为12-30分钟；或采用除菌过滤(例如过0.22μm滤膜)形式。

32、在本发明第三方面的一些实施方案中，步骤(1)中热的注射用水的温度为25℃～80℃。

33、在本发明第三方面的一些实施方案中，步骤(2)中所述保温的温度为25℃-80℃；和/或所述搅拌的时间为1-5小时。

34、在本发明第三方面的一些实施方案中，步骤(3)所述滤膜过滤为分别用0.45μm和0.22μm滤膜过滤。

35、在本发明第三方面的一些实施方案中，步骤(4)所述高温为121℃，时间为15分钟。

36、在本发明第三方面的一些实施方案中，所述尼莫地平水溶性注射液，其中，以尼莫地平水溶性注射液为100重量％计，尼莫地平为0.01重量％-0.05重量％、0.02重量％-0.05重量％、0.03重量％-0.05重量％或0.04重量％-0.05重量％，或者，0.01重量％、0.02重量％、0.03重量％、0.04重量％、0.05重量％。

37、在本发明第三方面一些实施方案中，所述尼莫地平水溶性注射液，其中，以尼莫地平水溶性注射液为100重量％计，倍他环糊精或其衍生物为3重量％-19重量％、3重量％-18重量％、3重量％-17重量％、3重量％-16重量％、3重量％-15重量％、4重量％-19重量％、4重量％-18重量％、4重量％-17重量％、4重量％-16重量％、4重量％-15重量％、5重量％-19重量％、5重量％-18重量％、5重量％-17重量％、5重量％-16重量％、5重量％-15重量％、6重量％-19重量％、6重量％-18重量％、6重量％-17重量％、6重量％-16重量％、6重量％-15重量％、7重量％-19重量％、7重量％-18重量％、7重量％-17重量％、7重量％-16重量％、7重量％-15重量％、8重量％-19重量％、8重量％-18重量％、8重量％-17重量％、8重量％-16重量％、8重量％-15重量％、9重量％-19重量％、9重量％-18重量％、9重量％-17重量％、9重量％-16重量％、9重量％-15重量％、10重量％-19重量％、10重量％-18重量％、10重量％-17重量％、10重量％-16重量％或10重量％-15重量％，或者3重量％、4重量％、5重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、11重量％、12重量％、13重量％、14重量％、15重量％或16重量％。

38、在本发明第三方面一些实施方案中，所述尼莫地平水溶性注射液，其中倍他环糊精衍生物为羟丙基倍他环糊精、羟丁基倍他环糊精、或磺丁基倍他环糊精，或者羟丙基倍他环糊精、羟丁基倍他环糊精、磺丁基倍他环糊精以及倍他环糊精中两种以上的混合物。

39、本发明的尼莫地平水溶性注射液，配方简单，在未使用抗氧剂和(或)表面活性剂和有机溶媒配制的情况下，将不溶于水的尼莫地平制成稳定性优异的临床使用时安全性高的水溶性注射剂。