西维来司他的新用途的制作方法

本发明属于医药领域，具体涉及一种西维来司他或其盐单独或联合cox-2抑制剂在治疗/缓解疼痛的新治疗用途。

背景技术：

1、世界卫生组织(who)和国际疼痛学会(iasp)将疼痛定义为：疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感经验。疼痛是一种高度复杂、异质和动态的过程，涉及脊髓中上升和下降的通路以及棘上部位多个相互关联的神经递质和神经调节系统。疼痛作为一种重要的生理功能，构成了身体的自我保护机制。

2、疼痛分为急性疼痛和慢性疼痛，急性疼痛主要涉及创伤和术后疼痛，慢性疼痛则涉及多种疾病，包括感受伤害性疼痛(如骨质疏松症和类风湿性关节炎引起的疼痛)、神经病理性疼痛(中枢性，如中风后疼痛、脊髓损伤、偏头痛、艾滋相关神经疼痛等；外周性，如疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛)、脏器相关疼痛(如胰腺炎、炎症性肠综合征等引发的疼痛)、混合性疼痛(如腰痛、癌痛、纤维肌痛等)等。当慢性疼痛对治疗没有反应，疼痛的原因不能被去除或以其他方式无法治疗时，这种情况被认为是顽固性疼痛。顽固性疼痛可能是癌症、严重烧伤、关节炎、偏头痛、下背痛、心肌缺血、肾绞痛或痛风的共病状态。

3、根据发病部位分类，疼痛可分为躯体痛、内脏痛和非特异性疼痛三种类型。根据病理生理学分类，疼痛可分为伤害性疼痛和神经性疼痛。

4、神经性疼痛通常由中枢或周围神经系统疼痛传导途径的改变引起。神经性疼痛的发生与多基因起源、多细胞和分子靶点有关，难以诊断引起持续疼痛症状的确切原因，神经性疼痛主要归因于神经元或免疫细胞的异常活动。例如由于一些疾病，如糖尿病、外科手术对神经的损伤或外伤所引起，这类疼痛通常是慢性的。

5、常用的镇痛药有非甾体类抗炎镇痛药(如阿司匹林、布洛芬、罗非昔布、塞来昔布等)和阿片类中枢镇痛药(如吗啡、杜冷丁、曲马多、羟考酮等)。另外，一些抗癫痫药、抗抑郁药、选择性cox-2受体抑制剂也用于神经性疼痛及炎症性疼痛的治疗。其中，非甾体类镇痛药对头痛、牙痛、神经痛和肌肉、关节痛等钝痛疗效较好，而对外伤引起的剧痛及内脏、内脏平滑肌的绞痛几乎无效，镇痛强度不及阿片类药物。

6、西维来司他(sivelestat)是一种选择性中性粒细胞弹性蛋白酶(ne)抑制剂，是全球首个被批准用于治疗伴有全身性炎症反应综合症的急性肺损伤的药物，用于治疗该疾病的日给药剂量为4.8mg/kg/天(0.2mg/kg/h持续24小时静脉给药)。基于其对ne的高度选择性抑制作用，西维来司他被期望用于治疗多种类型的疾病。

7、在文献1中记载了西维来司他钠可用于神经疼痛或包含神经疼痛的慢性疼痛。具体包括代谢性和遗传性引发的神经疼痛，糖尿病性神经性疼痛(dpn)，癌症性神经性疼痛等。在文献2中还描述预防性的抑制中性粒细胞弹性酶可防止骨关节炎小鼠慢性神经性疼痛的发生。

8、现有技术中所公开的关于西维来司他钠的疼痛治疗用途，主要与神经疼痛相关。未见报道西维来司他钠能够用于治疗或缓解其他类型的疼痛，特别是创伤或术后疼痛。

9、文献1wo2016050835 a2

10、文献2muley et al.journal of neuroinflammation(2017)14:168

技术实现思路

1、本发明第一方面，提供一种西维来司他或其药学上可接受的盐在制备治疗或缓解疼痛的药物中的用途。本发明所述的疼痛包括急性疼痛或慢性疼痛；所述的急性疼痛包括创伤后疼痛、手术后疼痛等；所述的慢性疼痛包括炎症性疼痛。

2、本发明进一步提供一种西维来司他或其药学上可接受的盐在制备治疗或缓解创伤后疼痛或手术后疼痛的药物中的用途。

3、本发明进一步提供一种西维来司他钠在制备治疗或缓解创伤后疼痛或手术后疼痛的药物中的用途。

4、本发明第二方面，提供一种西维来司他或其药学上可接受的盐联合cox-2抑制剂在制备治疗或缓解疼痛的药物的用途。所述的疼痛包括急性疼痛或慢性疼痛；所述的急性疼痛包括创伤后疼痛、手术后疼痛等；所述的慢性疼痛包括炎症性疼痛。

5、本发明进一步提供一种西维来司他或其药学上可接受的盐联合cox-2抑制剂在制备治疗或缓解创伤后疼痛或手术后疼痛的药物中的用途。

6、本发明所述的cox-2抑制剂包括但不限于：帕瑞考昔(parecoxib，或称为帕瑞昔布)，塞来考昔(celecoxib，或称为塞来昔布)，依托考昔(etoricoxib)，伐地考昔(valdecoxib)，艾瑞昔布(imrecoxib)，罗美昔布(lumiracoxib)，扎托洛芬(zaltoprofen)，美洛昔康(meloxicam)，双氯芬酸钾(diclofenac potassium)，氯诺昔康(lornoxicam)，酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)，尼美舒利(nimesulide)，依托度酸(etodolac)，泊马考昔(polmacoxib)等。在本发明的优选实施例中，所述cox-2抑制剂为帕瑞昔布；在本发明的另一优选实施例中，所述cox-2抑制剂为塞来昔布。

7、本发明所述西维来司他或其药学上可接受的盐的剂量为1.0-300mg/kg/天。

8、本发明所述西维来司他或其药学上可接受的盐与所述cox-2抑制剂的重量比为100:1至1:1。

9、本发明第三方面，提供一种西维来司他或其药学上可接受的盐联合帕瑞昔布或塞来昔布在制备治疗或缓解疼痛的药物的用途。所述的疼痛包括急性疼痛或慢性疼痛；所述的急性疼痛包括创伤后疼痛、手术后疼痛等；所述的慢性疼痛包括炎症性疼痛。

10、本发明还进一步提供一种西维来司他钠联合帕瑞昔布或塞来昔布在制备治疗或缓解创伤后疼痛或手术后疼痛的药物中的用途。

11、本发明还进一步提供一种西维来司他钠联合帕瑞昔布在制备治疗或缓解创伤后疼痛或手术后疼痛的药物中的用途。

12、本发明第四方面，提供一种联合产品，所述联合产品含有以下成分：

13、(1)西维来司他或其药学上可接受的盐；

14、(2)cox-2抑制剂。

15、本发明所述的联合产品中，所述西维来司他或其药学上可接受的盐与所述cox-2抑制剂的重量比为100:1至1:1。

16、本发明所述的联合产品中，所述西维来司他或其药学上可接受的盐的剂量为1.0-300mg/kg/天。

17、所述的cox-2抑制剂包括但不限于：帕瑞考昔(parecoxib，或称为帕瑞昔布)，塞来考昔(celecoxib，或称为塞来昔布)，依托考昔(etoricoxib)，伐地考昔(valdecoxib)，艾瑞昔布(imrecoxib)，罗美昔布(lumiracoxib)，扎托洛芬(zaltoprofen)，美洛昔康(meloxicam)，双氯芬酸钾(diclofenac potassium)，氯诺昔康(lornoxicam)，酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)，尼美舒利(nimesulide)，依托度酸(etodolac)，泊马考昔(polmacoxib)等。

18、本发明第五方面，提供一种联合产品，所述产品含有以下成分：

19、(1)西维来司他钠；

20、(2)cox-2抑制剂，任选自：帕瑞昔布或塞来昔布。

21、本发明第六方面，提供一种联合产品在制备治疗或缓解疼痛的药物的用途，所述联合产品含有以下成分：

22、(1)西维来司他或其药学上可接受的盐；

23、(2)cox-2抑制剂，任选自：帕瑞昔布或塞来昔布。

24、所述的疼痛包括急性疼痛或慢性疼痛；所述的急性疼痛包括创伤后疼痛、手术后疼痛等；所述的慢性疼痛包括炎症性疼痛。

25、本发明进一步提供一种联合产品在制备治疗或缓解创伤后疼痛或手术后疼痛的药物的用途，所述联合产品含有以下成分：

26、(1)西维来司他或其药学上可接受的盐；

27、(2)cox-2抑制剂，任选自：帕瑞昔布或塞来昔布。

28、本发明第七方面，提供一种联合产品在制备治疗或缓解疼痛中的药物的用途，所述联合产品含有以下成分：

29、(1)西维来司他钠；

30、(2)帕瑞昔布。

31、所述的疼痛包括急性疼痛或慢性疼痛；所述的急性疼痛包括创伤后疼痛、手术后疼痛等；所述的慢性疼痛包括炎症性疼痛。

32、本发明第八方面，提供一种药物试剂盒，所述试剂盒含有所述联合产品，所述产品含有以下成分：

33、(1)西维来司他或其药学上可接受的盐；

34、(2)cox-2抑制剂。

35、本发明的西维来司他，能够用于治疗或缓解疼痛，特别是手术后疼痛以及创伤后疼痛。本发明进一步通过联合西维来司他和cox-2抑制剂，特别是联合帕瑞昔布或塞来昔布，出乎意料的发现能够显著改善或缓解疼痛，特别是创伤或手术后疼痛，能够显著降低cox-2的治疗剂量，减少使用cox-2抑制剂产生的副作用，且显著延长药物对疼痛的治疗时间。