一种显著改善胃食管反流伴肠易激综合征的组合物及其应用的制作方法

1.本发明涉及医用配制品技术领域，更具体的说是涉及一种显著改善胃食管反流伴肠易激综合症的组合物及其应用。


背景技术：

2.胃食管反流(gerd)是由于下食管括约肌功能障碍引起胃内容物反流导致的一系列慢性症状和食管黏膜损害，一般表现为灼热、烧心和反流。肠易激综合症(ibs)是一种临床常见的以反复发作的腹痛或腹部不适伴排便频率或粪便性状改变为特征的功能性肠病。大量流行病学调查显示，人群中gerd和ibs重叠发病率很高，gerd患者常有ibs样腹泻和便秘交替症状，而很多ibs肠外表现是典型的gerd症状，二者关系密切，经常伴随发病，因此又称“重叠综合症”。有研究显示两者最高重叠发生率达到70％以上。这在极大程度上降低了患者的生活质量和治愈效果。
3.目前对于gerd重叠ibs的治疗主要给与非药物和西药对症治疗，虽然在一定程度上缓解症状但综合疗效不佳，有一种市售的gaviscon，专利号：us4140760，专利名称：用于抑制胃反流的药物组合物，通过物理作用在胃内形成海藻酸盐漂浮筏来治疗胃食管反流，但对肠易激综合症患者效果不佳，另外当组合物由胃进入小肠，会造成肠胀气使患者感到不适。再者，因其为药物，有些辅料为药用级而非食品级，说明其安全性还有待进一步提升。
4.因此，发明一种能够显著改善胃食管反流伴肠易激综合症，其安全更高、副作用更小，个体适用性更高且高血压、老年人、糖尿病人等特殊人群同样适用，长期服用还可保肝护肝，改善胃肠功能，增强人体抵抗力，显著改善普通人群的亚健康状态，最终实现机体的协调可持续发展的组合物是本领域技术人员亟需解决的技术问题。


技术实现要素：

5.针对上述问题，本发明提供了一种显著改善胃食管反流伴肠易激综合征的组合物及其应用，该组合物对胃食管反流伴肠易激综合征的症状有显著改善了治疗作用，起效迅速、作用时间长，副作用更小，安全性更高。
6.为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
7.一种显著改善胃食管反流伴肠易激综合征的组合物，包括如下重量份数的组分：海藻酸盐300～600份、碳酸氢钠50～500份、碳酸钙50～500份、半乳甘露聚糖100～1000份、菊粉100～500份和卡拉胶1～20份。
8.上述操作的有益效果为：海藻酸盐作为一种安全，副作用小的生物骨架材料，海藻酸盐的分子链遇ca
2+
能够形成凝胶，而碳酸氢钠和胃酸反应产生的二氧化碳使凝胶形成泡沫凝胶从而漂浮在胃液表面，本技术确定了海藻酸盐的g/m、平均分子量和分子量分布，其确保了漂浮筏的形成以及漂浮筏的稳定性。
9.菊粉，一方面作为稳定剂和卡拉胶协同作用使乳液更加稳定，同时，作为有益益生元和半乳甘露聚糖共同调节肠道菌群，能明显增加肠道内双歧杆菌的数量，抑制潜在病原
菌的增长，调节血脂，促进钙质及矿物质吸收，更兼作为一种无糖低热量的甜味剂使用，既不会转化为脂肪又对牙齿无不良影响。
10.半乳甘露聚糖属于水溶性高发酵的膳食纤维成分，通过微生物作用产生短链脂肪酸，临床试验显示其可降低便秘型和腹泻型ibs症状，减轻腹痛，同时能够改善ibs患者治疗期间和治疗后的生活质量。
11.碳酸氢钠作为助漂剂和胃酸中和剂，在中和胃酸同时产生二氧化碳促使海藻酸盐筏漂浮在胃液上方。
12.碳酸钙在中和胃酸的同时，提供钙离子，参与海藻酸盐成筏，另一方面也作为人体必须元素的来源。
13.优选地，所述保健食品组合物其剂型是固体粉末、乳液或半固态凝胶。
14.优选地，海藻酸盐的g/m在50～90％：10～40％之间，平均分子量为1
×
104～6
×
105，分子量分布mw/mn＜3，所述海藻酸盐包括海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸钙或其他有机衍生物中的一种或几种；半乳甘露聚糖的分子量为1
×
104～5
×
105da，总膳食纤维含量大于60％，甘露寡糖含量大于10％，半乳甘露聚糖的比例为1～10％；菊粉的平均聚合度为10～100，分子量为2
×
102～2
×
105，分子构象为α～型、β～型或γ～型。
15.更优选地，海藻酸盐平均分子量为2
×
104～2
×
105；半乳甘露聚糖的分子量为2
×
104～2
×
105da，半乳甘露聚糖的比例为2～8％；菊粉平均聚合度为30～80，分子量为2
×
103～1
×
105，分子构象为β～型。
16.更更优选地，海藻酸盐平均分子量为4
×
104～8
×
104；半乳甘露聚糖的分子量为3
×
104～1
×
105da，半乳甘露聚糖的比例为4～6％；菊粉平均聚合度为40～50，分子量为5
×
103～1
×
104。
17.上述操作的有益效果为：本技术确定了半乳甘露聚糖的分子量分布、总膳食纤维含量和甘露寡糖含量，确保了产品的质量和稳定性。
18.优选地，所述乳液的制备原料还包括ph调节剂、防腐剂、矫味剂、粘合剂、抗氧化剂、抑菌剂、稳定剂和着色剂中的一种或多种。
19.优选地，所述乳液采用如下方法制备得到：
20.1)按配比称取碳酸氢钠、海藻酸盐和卡拉胶依次加入水中，室温下搅拌40～100min得溶液a；
21.2)按配比称取半乳甘露聚糖、菊粉、碳酸钙和聚赖氨酸盐酸盐依次加入20～80℃水中搅拌20～80min，至其溶解，冷却至室温得溶液b；
22.3)将溶液b加入溶液a中，搅拌20～60min，至溶液搅拌均匀，加入稳定剂或矫味剂，搅拌20～60min，制得乳液；
23.优选地，所述乳液采用纯化水或注射用水制备。
24.优选地，所述乳液ph为7～9，粘度为400～1000mpa.s，d50为0.1～20um，更优选地为0.5～10um。
25.一种显著改善胃食管反流伴肠易激综合征的组合物在制备用于缓解和治疗胃灼热、烧心、反流和肠易激综合征症状的保健食品中的应用。
26.经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
27.1)本发明组合物起效迅速，作用时间更长，副作用更小，且日常中普遍人群都能放
心使用，长期服用能够显著改善灼热、烧心、反流和肠易激综合征症状。组合物进入胃部后可迅速中和胃酸，缓解胃酸过多症状，同时迅速形成密度低于胃内容物的密度筏作为胃食管物理屏障，漂浮于胃液之上，双重机制保护粘膜不被胃酸、酶及食物侵蚀，从而舒缓胃灼热，烧心和反流的症状；当该组合物进入小肠后调节肠道菌群，促进矿物质的吸收，同时显著改善患者的肠易激综合症及胃肠胀气，对患有胃食管反流伴肠易激综合症的患者效果显著。
28.2)该组合物的成分几乎都来自于食品或其提取物，所用的海藻酸盐、菊粉和朝鲜蓟提取物几乎不被人体吸收即排出体外，因此安全性更高，副作用更小，个体适用性更高，尤其对高血压、糖尿病及肥胖人群同样适用，长期坚持服用还可保肝护肝，改善胃肠功能，增强人体抵抗力，显著改善普通人群的亚健康状态，最终实现机体的协调可持续发展。
29.3)该组合物制备方法简单，条件温和，易于产业化生产。
具体实施方式
30.下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
31.实施例1
32.一种显著改善胃食管反流的保健食品组合物乳液的制备(10ml每袋用量)
[0033][0034][0035]
实施例2
[0036]
一种显著改善胃食管反流的保健食品组合物乳液的制备(10ml每袋用量)
[0037][0038]
实施例3
[0039]
一种显著改善胃食管反流的保健食品组合物乳液的制备(10ml每袋用量)
[0040][0041][0042]
实施例4
[0043]
一种显著改善胃食管反流的保健食品组合物乳液的制备(10ml每袋用量)
[0044][0045]
对照例1：gaviscon(10ml)(英国，reckitt benckiser)
[0046]
组分用量海藻酸钠500mg碳酸氢钠213mg碳酸钙(轻质)325mg卡波姆(974p)65mg对羟基苯甲酸甲酯40mg对羟基苯甲酸丙酯6mg氢氧化钠26.67mg糖精钠、薄荷调味剂适量
[0047]
对照例2
[0048]
一种显著改善胃食管反流的保健食品组合物乳液的制备(10ml每袋用量)
[0049][0050]
对照例3
[0051]
一种显著改善胃食管反流的保健食品组合物乳液的制备(10ml每袋用量)
[0052][0053][0054]
对照例4
[0055]
一种显著改善胃食管反流的保健食品组合物乳液的制备(10ml每袋用量)
[0056][0057]
对照例5
[0058]
一种显著改善胃食管反流的保健食品组合物乳液的制备(10ml每袋用量)
[0059][0060]
上述实施例和对照例制备方法如下：
[0061]
1)按配比称取碳酸氢钠、海藻酸盐和卡拉胶依次加入水中，室温下搅拌40～100min得溶液a；
[0062]
2)按配比称取半乳甘露聚糖、菊粉、碳酸钙和聚赖氨酸盐酸盐依次加入20～80℃水中搅拌20～80min，至其溶解，冷却至室温得溶液b；
[0063]
3)将溶液b加入溶液a中，搅拌20～60min，至溶液搅拌均匀，加入稳定剂或矫味剂，搅拌20～60min，制得乳液；
[0064]
gaviscon未制备，直接购买的英国reckitt benckiser公司生产的产品。
[0065]
对组合物乳液稳定性的研究
[0066]
对实施例和对照例制备乳液的稳定性进行研究，分别于0天，1个月，3个月，9个月和12个月观察组合物乳液沉淀情况，结果如表1所示。
[0067]
评价标准如下：
[0068]
◎
：未产生沉淀；
[0069]
○
：可观察到微量的沉淀产生；
[0070]
×
：沉淀大量产生
[0071]
表1组合物乳液的稳定性
[0072] 0天1月3月6月12月实施例1
◎◎◎◎◎
实施例2
◎◎◎◎◎
实施例3
◎◎◎◎◎
实施例4
◎◎◎◎◎
对照例1
◎◎◎◎◎
对照例2
◎◎◎◎◎
对照例3
◎◎○○×
对照例4
◎◎◎◎◎
对照例5
◎◎◎○○
[0073]
由表1结果分析可知，对照例3在3个月以后易沉淀不稳定，显示半乳甘露聚糖分子量分布影响乳液的稳定性，分子量小乳液易沉淀。对照例5显示菊粉对乳液稳定性也有较大影响。
[0074]
对组合物乳液起漂时间和筏强度的研究
[0075]
筏强度测定：照锥入度法和质构仪法(《英国药典》2020年版附录x viif)测定
[0076]
在内径60mm～70mm的250ml烧杯中加入0.1m的150ml盐酸，放置在37℃
±
0.5℃水浴中，使水浴中的水高度和盐酸水溶液液面持平，筏体内嵌直径1mm，水平壁20mm垂直壁900mm的316l不锈钢材质l型探针，探头垂直臂垂在烧杯中心轴上，而水平臂低于盐酸溶液三分之一处。
[0077]
将实施例和对照例制备的乳液分别加入上述盐酸溶液中并记录成筏及起漂时间；待筏静置30分钟后，将烧杯从水浴中取出并擦干外壁，转移到质构仪平台，将探针连接到质构仪上，提升质构仪水平臂，使探针以5mm/s速度通过胶体筏，记录胶体筏最大强度g；实验结果如表2所示。
[0078]
表2保健乳液食品的成筏时间及筏强度结果
[0079] 起漂时间(s)筏强度(g)实施例11818.6
实施例24514.8实施例32815.9实施例43913.7对照例11517.9对照例22304.9对照例31717.8对照例4//对照例55315.6
[0080]
注：“/”表示5min内筏未起则说明该乳液不能形成筏。
[0081]
由表2结果可知，实施例1～4、对照例5和对照例1(gaviscon)相比，保健乳液食品成筏迅速(几乎都在2min内迅速起漂)且有一定的筏强度，结果无显著性差异。对照例2起漂时间长且筏强度显著减小，显示海藻酸钠g/m越小，乳液成筏时间越久且筏强度越小，而对照例4因半乳甘露聚糖用量过大，导致形成的乳液无法顺利起漂。
[0082]
乳液ph和粘度的研究
[0083]
分别测定实施例和对照例的ph和粘度。
[0084]
使用mettler toledo(型号：s220～k)ph测定仪，经校准液校正后，测定样品ph；将不同的样品，采用brookfield(型号：xdvnxl)粘度计，转子：63号，转速：40rpm测定样品粘度；其结果如表3所示。
[0085]
表3乳液的ph和粘度
[0086] ph粘度(mpa.s)实施例17.46830实施例27.86850实施例37.59900实施例47.68930对照例17.84780对照例27.59690对照例37.59380对照例47.882350对照例57.57640
[0087]
由表3结果可知，实施例和对照例的ph结果无显著差异。粘度结果显示，对照例3和对照例4的粘度结果显著偏小或偏大，显示半乳甘露聚糖的分子量及用量对产品特性有很大影响，分子量小产品黏度小稳定性差，用量太大又导致黏度过大不宜服用，因此半乳甘露聚糖分子量及用量需要在合理的范围内。对照例5结果显示，菊粉的加入对产品黏度有一定影响。
[0088]
临床试验
[0089]
资料：选取符合gerd诊断标准，符合ibs罗马iii诊断标准患者共50例，年龄18～60岁，未接受其他治疗、精神、认知正常。排除由胃肠道手术史，胃肠道器质性病变，患心、肝等重要脏器疾病，存在免疫系统疾病，处于妊娠或哺乳阶段，对治疗药物过敏，严重抑郁症，精神异常、无法沟通者。把患者随机分为5组，每组各10人，每组年龄、性别、身高、体重、体表面
积等方面无统计学差异(p＞0.05)。
[0090]
方法：给患者分别给予实施例和对照例的样品，口服，2次/天，1袋/次，连续治疗8周，观察疗效。
[0091]
注：因对照例3和对照例5不稳定，对照例4未在规定时间起漂，因此未作该临床研究。
[0092]
观察指标：
[0093]
1)肠道菌群检测：分别收集患者0天及第4周的新鲜粪便各10g，于厌氧罐中保存后送检，将标本分别接种于对应选择培养基，采用光冈知足改良法检测双歧杆菌、乳酸杆菌、大肠杆菌、屎肠球菌，“菌属”水平判定依据细菌三级鉴定法，菌落结果以对数lgn(cfu/g)表示。
[0094]
2)肠道粘膜屏障功能：分别采集患者0天及第四周静脉血5ml左右，用分光光度法检测血清d～乳酸及二胺氧化酶(dao)水平。
[0095]
3)胃肠功能评价指标：分别检测患者第0天及第4周采集患者静脉血4ml左右，低温离心取上清，用放射免疫法检测血清胃动素(mot)、胃泌素(gas)和p物质血管活性肠肽(vip)来评价患者胃肠功能。
[0096]
4)临床症状评价标准：临床主要症状未胃灼热、反流、烧心、腹痛、胃肠胀气，排便紊乱，第4周回访按以下指标评价：
[0097]
有极大改善：临床症状明显改善；
[0098]
有很大改善：反流烧心症状有改善，但存在肠胀气，腹胀或腹泻不明显；
[0099]
有改善：反流烧心症状有改善，但存在肠胀气，有腹泻或便秘症状；
[0100]
无改善：服用有效不服用无效；
[0101]
无任何改善：该症状仍然存在服用无任何减轻或改善。
[0102]
肠道菌群检测结果见表4；肠道粘膜屏障功能见表5；胃肠功能结果见表6；临床症状治疗结果见表7。
[0103]
表4肠道菌群变化比较
[0104][0105][0106]
由表4结果可知，实施例1、实施例2和对照例1与0天相比，双歧杆菌、乳酸杆菌和屎肠球菌菌群水平均升高，大肠杆菌菌群水平均降低(*p＜0.05)，实施例4与0天相比，双歧杆
菌、乳酸杆菌和屎肠球菌菌群水平显著升高，大肠杆菌菌群水平显著降低(**p＜0.01)，实施例4和对照例1对比，双歧杆菌、乳酸杆菌和屎肠球菌菌群水平均升高，大肠杆菌菌群水平均降低(#p＜0.05)。由此可知，半乳甘露聚糖的加入对维持肠道菌群发挥着重要作用，用量越大作用越显著。
[0107]
表5肠道粘膜屏障功能
[0108][0109]
注：与治疗前相比*p＜0.05，**p＜0.01，与对照例1相比#p＜0.05
[0110]
由表5结果可知，实施例1、实施例2和对照例1与0天相比，d～乳酸和dao水平均显著降低(*p＜0.05)，实施例4和0天相比，d～乳酸和dao水平极显著降低(**p＜0.01)，实施例4和对照例1对比，d～乳酸和dao水平有显著性差异(#p＜0.05)，显示半乳甘露聚糖对胃肠道屏障的保护作用。
[0111]
表6胃肠功能
[0112][0113]
注：与治疗前相比*p＜0.05，**p＜0.01，与对照例1相比#p＜0.05
[0114]
由表6结果可知，实施例1、实施例2和对照例1与0天相比，mot、gas水平均显著增高，vip水平降低(*p＜0.05)，实施例4和0天相比，mot、gas水平极显著增高，vip水平极显著
降低(**p＜0.01)，实施例4和对照例1对比，mot、gas水平和vip水平有显著性差异(#p＜0.05)，由此可知，半乳甘露聚糖对胃肠功能起一定保护作用。
[0115]
表7临床试验结果
[0116][0117]
由表7的结果分析可知，与gaviscon(对照例1)相比，实施例1、实施例2和实施例4的大部分患者认为症状有很大改善，对照例1的大部分患者在整个使用周期中反馈有胃肠胀气，而实施例1和实施例2的患者反应前两周也存在胃肠胀气，但后面该症状逐渐减轻，总体认为症状有很大改善，实施例4患者反馈仅在初始使用3天内有胃肠胀气，后面无该症状，总体认为症状有极大改善。
[0118]
结合表4～表7结果分析，该组合物能显著改善胃食管反流伴肠易激综合症，长期服用能够调节肠道菌群，改善胃肠功能，增强人体抵抗力，显著改善普通人群的亚健康状态，最终实现机体的协调可持续发展。
[0119]
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。
[0120]
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。