能够减少芳胺类杂质生成的药物组合物的制作方法

1.本发明属于药物领域，具体涉及一种能够减少芳胺杂质生成的药物组合物。


背景技术：

2.根据国际协调会（international conference on harmonization，简称ich）指导文件m7，具有一级芳胺或能生成芳胺的基团、芳基取代的羟胺及其衍生酯、单(双)取代芳胺、芳胺的酰化物等结构均属于具有遗传毒性致癌性的警示结构（参见表1）。这类物质可以通过化学键合直接破坏遗传物质产生致癌性，且大部分该类化学致癌物具有遗传毒性。这类遗传毒性致癌性警示结构物质相对于普通物质，在很低的浓度下即可能产生致癌风险。
3.表1 ich m7明确列出的遗传毒性致癌性杂质的警示结构含有酰胺基团或脲基基团的药物活性成分和/或医药中间体本身结构不含有表1的结构，但其遇水或湿热条件下发生水解，产生表1具有遗传毒性致癌性的警示结构。具体地，含有酰胺或脲基的化合物遇水或湿热发生水解的过程如下：含有酰胺或脲基的化合物遇水或湿热发生水解的过程如下：
r1、r2为任何原子或基团。
4.上述含有酰胺基团或脲基结构的活性成分水解为具有芳胺类结构的降解产物，芳香胺类化合物作为潜在的基因毒性杂质，通常作为起始物料、反应试剂或中间体存在于药物合成过程中，这些物料通常会作为杂质存在于终产品中，具有潜在的遗传毒性和致癌性而危害病人的健康。因此，欧盟、美国、日本、中国等药品监管机构相继发布遗传毒性和致癌性杂质的指导原则。ich也针对遗传毒性杂质制定了m7指导原则，这些指导原则为遗传毒性杂质的确认、研究和控制提供了指导性建议和技术要求。但由于杂质化学结构的多样性，对绝大多数的杂质，并未有充分的证据证实其一定具有遗传毒性和致癌性。在缺乏安全性数据支持的情况下，上述指导原则采用“警示结构”作为区分普通杂质和遗传毒性杂质，并规定对于含有警示结构的杂质，应当进行(定量)构-型关系[(q)sar]预测体内外遗传毒性和致癌性研究，或者将具有“警示结构”的杂质残留或存在水平控制在毒理学关注阈值（ttc，threshold of toxicological concern）之下。基于ttc的方法原料药和制剂中诱变性杂质的可接受标准时，采用1.5μg/天对应于十万分之一生命时长患癌风险。
[0005]
因此，芳胺类具有遗传毒性致癌性警示结构的杂质成为药物研发、生产和流通中最为关注的安全风险隐患。
[0006]
如参考文献wo2014039677a1、ep10.0及瑞格非尼日本审评报告，现有技术针对上述问题采取的解决方案通常包括，如严格控制药物生产、贮藏、其他辅料可能引入的水分；选择引湿性更小的药用辅料；选择防潮性能好的包材；包装中加入干燥剂；降低原料药环节引入的基因毒性杂质水平，如以牺牲收率为代价的增加晶制步骤、低温贮藏等；或通过在制剂处方中增加一些能够改变微环境ph值的辅料，如无机碱、无机酸、及酸性或碱性氨基酸，从而降低药物在偏酸性或偏碱性条件下遇水发生的水解，但需要进行大量的试验筛选及影响因素、稳定性考察来验证方案的可行性和有效性，但即便作了这样的努力，仍需要严格控制产品称量、混合、制粒、压片或胶囊填充、包装、中间体混粉等各环节可能吸收环境中的水分而造成中间体或产品放行水分不合格带来的风险。
[0007]
目前，尚未有针对含有脲基或酰胺基的药物水解产生芳胺类杂质的问题提供一个
通用的、特异性高的、有效的、经济的解决方案。


技术实现要素：

[0008]
本发明旨在针对具有脲基和/或酰胺基结构的药用活性成分或医药中间体提供一种新的保护作用的配体，这种起保护作用的配体能通过非共价健，如氢键与敏感基团作用，从而保护敏感基团不被降解。通过这种机制能保护上述药用活性成分或中间体在生产、贮藏、甚至配伍存在的情况下不发生或显著降低基因毒性杂质的发生，提高用药安全性。这种保护性配体可直接应用于药用活性成分或中间体或应用在药物组合物中。本发明提供的保护性配体适用的药用活性成分或中间体从化学结构上具有如下特征：（1）具有脲基结构；（2）具有酰胺基结构。
[0009]
（3）含有上述基团的药物活性成分或中间体的游离碱/酸或盐或溶剂化物或水合物。
[0010]
（4）含脲基和/或酰胺基的化合物通过降解产生具有或不具有遗传毒性致癌性的警示结构杂质或普通杂质。
[0011]
（5）用于药物活性成分或中间体，或作为药用辅料加入到药物组合物中，配体与活性成分的作用一般为非共价健的方式，这种非共价健包括但不限于：范德华力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力等。这种非共价健的形成可通过共晶或成盐的制备工艺实现，也可以通过特殊的工艺制成分子水平混合物，如溶剂蒸发法、冻干法、喷雾干燥法、热熔挤出法、球磨法等；（6）本发明适用于所有含有脲基的化合物，包括但不限于如下药物活性成分和/或中间体：母核结构（1）r为取代基团，选自如下药物结构：
母核结构（2）r为取代基团，选自如下药物结构：
母核结构（3）r为取代基团，选自如下药物结构：
母核结构（4）r为取代基团，选自如下药物结构：
母核结构（5）r为取代基团，选自如下药物结构：
母核结构（6）r为取代基团，选自如下药物结构：
本发明适用于所有含有酰胺基的化合物，包括但不限于如下药物：母核结构（7）r为取代基团，选自如下药物结构：
母核结构（8）r为取代基团，选自如下药物结构：
母核结构（9）r为取代基团，选自如下药物结构：
母核结构（10）r为取代基团，选自如下药物结构：
母核结构（11）r为取代基团，选自如下药物结构：选自如下药物结构：母核结构（12）r为取代基团，选自如下药物结构：
母核结构（13）r为取代基团，选自如下药物结构：
母核结构（14）r为取代基团，选自如下药物结构：
母核结构（15）r为取代基团，选自如下药物结构：
母核结构（16）r为取代基团，选自如下药物结构：
（7）本发明所述的含有脲基或酰胺基的化合物可以是游离酸或游离碱，也可以是盐的形式，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、半富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、重酒石酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、甲苯磺酸盐、溴酸盐、亚硫酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、乙磺酸盐、乙酸盐、甲酸盐等。也可以是钠盐、锂盐、钾盐等。
[0012]
（8）本发明所选择的配体包括：氨丁三醇、葡甲胺、二乙醇胺、三乙醇胺、精氨酸、赖氨酸及高精氨酸等。
[0013]
具体地，本发明通过以下技术方案加以实现：1. 一种药物组合物，其特征在于，包含以下组分：具有脲基结构或酰胺基结构的化合物或其药学上可接受的盐和配体。
[0014]
2. 根据项1的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自由盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、半富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、重酒石酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、甲苯磺酸盐、溴酸盐、亚硫酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、乙磺酸盐、乙酸盐、甲酸盐、钠盐、锂盐、钾盐组成的组。
[0015]
3. 根据项1所述的药物组合物，其特征在于，所述配体选自由氨丁三醇、葡甲胺、二乙醇胺、三乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、高精氨酸组成的组。
[0016]
4. 根据项1-2中任一项的药物组合物，其特征在于，所述具有脲基结构或酰胺基结构的化合物或其药学上可接受的盐与所述配体的质量比为1：0.02-1：2，优选的质量比为1：0.1-1：1，更优选的质量比为1：0.5-1：1。
[0017]
5. 根据项4所述的药物组合物，其特征在于，所述具有脲基结构的化合物选自由索拉非尼、瑞戈菲尼、cct196969（1-(5-叔丁基-2-苯基吡唑-3-基)-3-[2-氟-4-[(3-氧代-4h-吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基)氧基 ]苯基]脲）、ki8751（1-(2,4-二氟苯基)-3-[4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-2-氟苯基]-脲）、替沃扎尼、ki20227（1-[4-（6,7-二甲氧基喹啉-4-基）氧基-2-甲氧基苯基]-3-[1-（1,3-噻唑-2-基）乙基]尿素）、瑞巴替尼、bay 43-9007（n-去甲基索拉非尼）、多纳菲尼、4-（4-（3-（4-氯-3-（三氟甲基）苯基）脲基）苯氧基）吡啶甲酸、格拉吉布（glasdegib）、sb265610（n-(2-溴苯基)-n'-(4-氰基-1h-苯并三唑-7-基)脲）、kira 6（n-[4-[8-氨基-3-（1,1-二甲基乙基）咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基]-1-萘基]-n'-[3-（三氟甲基）苯基]脲）、kira344（n-[4-[8-氨基-3-（1-甲基乙基）咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基]-1-萘基]-n'-[3-（三氟甲基）苯基]脲）、特纳帕诺（tenapanor）、奎扎替尼（quizartinib）、伏罗尼布、乌帕替尼、1-(4-(3-氨基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-1h-吲唑-4-基)萘-1-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基) )脲、1-（4-（3-氨基-7-（3-（吡咯烷-1-基）丙氧基）-1h-吲唑-4-基）萘-1-基）-3-（间甲苯基）脲、1-(4-(3-氨基-7-(3-氨基-3-甲基丁氧基)-1h-吲唑-4-基)萘-1-基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲、1-(4-(3-氨基-7-(3-氨基-3-甲基丁氧基)-1h-吲唑-4-基)萘-1-基)-3-(间甲苯基)脲、1-（4-（3-氨基-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基）萘-1-基）-3-（2-氟-5-甲基苯基）脲、1-（4-（3-氨基-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基）萘-1-基）-3-（间甲苯基）脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲、托拉塞米、考比司他、曲美替尼、塞利洛尔、三氯卡班组成的组。
[0018]
6. 根据项4所述的药物组合物，其特征在于，所述具有酰胺基结构的化合物选自由波普瑞韦、卷曲霉素、紫霉素、达沙替尼、尼洛替尼、帕纳替尼、来那替尼、培利替尼、hki 357（（e）-n-[4-[3-氯-4-[（3-氟苄基）氧基]苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-（二
甲氨基）-2-丁烯酰胺）、shr 1258（吡咯替尼）、伊马替尼、马赛替尼、诺瑞替尼、阿法替尼、巴非替尼、达可替尼、卡奈替尼、pd 168393（n-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯酰胺）、cl 387785（n-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁酰胺）、艾力替尼、pd 174265（n-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]丙酰胺）、aslan 002（n-[4-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-1,2-二氢-2-氧代-3
ꢀ‑
吡啶甲酰胺）、sklb 610（n-甲基-4-[4-[3-(三氟甲基)苯甲酰胺]苯氧基]-2-吡啶酰胺）、bms 794833（n-[4-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1,4-二氢-4-氧代-3-吡啶甲酰胺）、卡博替尼、弗瑞替尼、戈伐替尼、阿特替尼、宁格替尼)、司曲替尼、乙酰苯胺、对乙酰氨基酚、地芬尼泰、维贝格龙、替扎卡托、贝曲沙班、、雷芬那辛、贝诺酯、碘他拉酸、啶酰菌胺、比卡鲁胺、维莫德吉、氯硝柳胺、英菲格拉替尼、依替卡因、利多卡因、非那西丁、普拉洛尔、雷诺嗪、三甲卡因、苯甲酰精氨酸硝基苯胺、布比卡因、萎锈灵、恩卡尼、氟他胺、丙胺卡因、敌稗、妥卡尼、水杨酰苯胺、来氟米特、阿托伐他汀、氯硝西泮、劳拉西泮、依非韦仑、齐拉西酮、酚丁、舒尼替尼、阿立哌唑、卡替洛尔、磺胺醋酰、磺胺氯达嗪、磺胺地索辛、磺胺多辛、磺胺胍、磺胺林、磺胺甲嘧啶、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲氧嗪、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺二甲唑、磺胺苯吡唑、磺胺吡啶、磺胺喹沙啉、磺胺甲二唑、磺胺索嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、达卢那韦、普鲁卡因胺、泊马度胺、替拉那韦、长春新碱、舒拉明、尼鲁米特、奥比他韦、利多氟嗪、舒他西林、依拉环素、恩杂鲁胺、瑞卢戈利、地加瑞克组成的组。
[0019]
7. 根据项5所述的药物组合物，其特征在于，所述具有脲基结构的化合物选自瑞戈非尼或索拉非尼。
[0020]
8. 根据项6所述的药物组合物，其特征在于，所述具有酰胺基结构的化合物选自尼洛替尼。
[0021]
9. 根据项7或8所述的药物组合物，其特征在于，所述配体选自氨丁三醇或葡甲胺。
[0022]
10. 根据项1-9中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的有效成分为有脲基结构或酰胺基结构的化合物或其药学上可接受的盐，所述药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。
[0023]
11. 根据项10所述的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂助流剂、高分子载体、乳化剂、表面活性剂、助表面活性剂中的一种或多种。
[0024]
12. 根据项11所述的药物组合物，其剂型为片剂、胶囊剂或固体分散剂。
[0025]
本发明的有益技术效果：（1）通用性更强，适用于所有已上市或处于临床阶段的所有具有上述可降解或易降解基团的药物；（2）简单、可行，适合工业化大生产；（3）不带来任何特殊的成本增加，现有药厂的通用生产设施、环境和设备即可实现；（4）不需要严格苛刻地控制中间体、最终产品的水分，适当的含水量可抑制该类杂质的产生，即变不利条件为有利条件；（5）标准gmp洁净环境20-25℃/rh65%条件下即可生产，无需特殊控制温湿度；（6）中间体及成品的水分控制范围根据中试规模及以上多批次检测结果及稳定性
考察结果制定，而无需特殊控制在一个较窄的范围，降低了生产成本和包材的成本；（7）无额外的安全性隐患；（8）更加可控的产品质量。
附图说明
[0026]
图1为不同配体对尼洛替尼基因毒性杂质a的影响的曲线图；图2为基因毒性杂质a对照品的sim离子峰；图3为尼洛替尼高温水解6小时基因毒性杂质a的sim离子峰；图4为配体为氨丁三醇时尼洛替尼高温水解6小时基因毒性杂质a的sim离子峰；图5为配体为葡甲胺时尼洛替尼高温水解6小时基因毒性杂质a的sim离子峰；图6为不同配体对索拉非尼基因毒性杂质ctf-苯胺的影响的曲线图；图7为不同用量氨丁三醇用量对杂质ctf-苯胺降解量的影响的曲线图；图8为杂质ctf-苯胺对照品的sim离子峰；图9为索拉非尼高温水解5小时杂质ctf-苯胺的sim离子峰；图10为配体为葡甲胺时索拉非尼高温水解5小时杂质ctf-苯胺的sim离子峰；图11为配体为氨丁三醇时索拉非尼高温水解5小时杂质ctf-苯胺的sim离子峰。
具体实施方式
[0027]
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明中的附图，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0028]
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用仪器等未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。所述方法如无特别说明均为常规方法，所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。
[0029]
以下实施例中的本发明的药物组合物采用以下方法中的一种进行制备：将上述配体按照主药与配体质量比1：0.02-1：2的比例充分混合均匀，优选的质量比为1：0.1-1：1，更优选的质量比为1：0.5-1：1。可用水、溶剂如乙醇、甲醇或水与甲醇或乙醇或其他可药用的溶剂按一定比例混合，将配体溶解于溶剂或水中，将主药与其他必要辅料，如填充剂、崩解剂充混合分后，用配体溶液进行制粒，干燥、整粒后再加入其他辅料、混合、罐装或装胶囊或压片。或将主药与配体或其他填充剂一起溶解于水、溶剂中，过滤，通过流化床将含药溶液喷在空白丸芯上，制备成微丸，再包隔离层或不包隔离层，将微丸装胶囊或压片。或将主药、配体、其他制剂需要的特殊作用的辅料，如高分子载体、乳化剂、表面活性剂、助表面活性剂等共同溶解于溶剂，通过溶剂蒸发法制成分子水平的混合物。然后再外加其他制剂成型、释放所需的其他功能辅料，制备所需要的目标剂型。
[0030]
实施例1：精密称取盐酸尼洛替尼（nltn）适量（约含尼洛替尼100mg），加适量二甲基亚砜溶解，再加ph3.0醋酸铵缓冲液稀释至刻度，制成每1ml中约含尼洛替尼1mg的溶液。精密量取
10ml，置25ml圆底烧瓶中，平行量取3份，分别向其中两分加入葡甲胺10mg及氨丁三醇10mg，超声，混匀，置80℃水浴加热6小时，分别于2、4及6小时取样，过滤，取续滤液作为供试品溶液，用液质联用仪检测usp41或ep9.0中规定的该品种项下的基因毒性杂质a的含量。
[0031]
杂质a的化学名：3-(4-甲基－咪唑－1 基)－5-三氟甲基－苯胺，其化学结构式如下，分子式为c
11h10
f3n3，分子量为241.21：杂质a含量检测方法如下：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（agilent poroshell 120 ec-c18，150mm
×
4.6mm，2.7μm）；以0.01mol/l甲酸铵溶液（甲酸调节ph值至3.0）为流动相a，乙腈为流动相b；照下表2进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml，检测波长207nm；柱温40℃；进样体积5
µ
l。质谱采用电喷雾离子源（turbo spray），正离子检测模式，喷雾电压为3000 v，雾化室干燥器流速12l/min，雾化气为35 psi，干燥器温度350℃，以监测扫描模式，选择质荷比（m/z）为242.1的离子作为定量离子，质谱采集时间为0分钟-10分钟。
[0032]
表2 梯度洗脱表：根据杂质a含量检测的结果，绘制了不同配体对尼洛替尼基因毒性杂质a的影响的曲线图，结果见图1。杂质对照品图谱、未加配体样品及加入不同配体降解6小时后杂质a的谱图见图2-图5。
[0033]
由图1可知，当尼洛替尼与葡甲胺或氨丁三醇按质量比（1：1）配比进行高温水解实验，与不加葡甲胺或氨丁三醇相比，相同考察时间内，均能抑制杂质的生成量，但氨丁三醇的作用更强。
[0034]
根据杂质a对照品的图谱，杂质a sim（m/z）242.1离子峰的保留时间约为8.5min。
[0035]
实施例2：按下表制备尼洛替尼固体分散体。高分子载体选择共聚维酮（如pvp va64），羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯h型（hpmc as h）（乙酰基含量：10%~14%、琥珀酰基含量：6%-8%）表3 尼洛替尼固体分散体的处方
制备工艺：将尼洛替尼原料药、高分子载体及配体，分别过80目筛，称取处方量的尼洛替尼（nltn），加入甲醇-二氯甲烷（1:3，v/v）混合溶剂，30-33℃搅拌溶解，主药:混合溶剂为1:200（w/v）。再加入载体及配体溶解，过滤。喷雾干燥：进风温度100℃，出风温度设定60℃，氮气为载气，制备各处方的固体分散体。
[0036]
上述固体分散体分别置60℃真空干燥箱干燥4小时。将上述固体分散体用铝塑复合膜袋包装，置60℃下10天进行影响因素考察，检测基因毒性杂质a（检测方法同实施例1），同时与0时刻进行对比。结果见表4。
[0037]
表4不同处方固体分散体影响因素结果根据上述结果，氨丁三醇可有效降低基因毒性杂质a的降解量，由于上述固体分散体制备过程没有用到水，因此，固体分散体经60℃真空干燥后水分均在0.3%-0.5%之间，为了考察当固体分散体制成产品后，对基因毒性杂质a的影响，将上述固体分散体进一步与外加辅料制备成片，并控制片剂水分，进一步考察制剂水分对基因毒性杂质a的影响。
[0038]
实施例3：用f01、f02固体分散体制备片剂，处方组成如下：表5 以尼洛替尼固体分散体制备片剂的各处方组成
制备工艺：按f03、f05称取内加辅料，干法制粒，再加入外加辅料混合均匀，将两个处方总混颗粒分别平均分为2份，其中一份直接压片后检测片剂水分。将另一份样品放入减压烘箱，50℃减压干燥2h，压片，分别记为f04、f06，检测水分及基因毒性杂质a的初始含量。
[0039]
水分测定照中国药典2020版四部通则0831费休式测定法进行测定；基因毒性杂质a的检测方法同实施例1。
[0040]
上述片剂用双铝包装，于高温60℃条件放置10天，检测基因毒性杂质a含量，结果如下，同时与0天检测结果进行对比。
[0041]
表6 高温60℃-10天基因毒性杂质a的增长情况根据上述结果，含氨丁三醇的制剂，带包装经高温60℃放置10天，不同水分含量的制剂中基因毒性杂质a的增长趋势一致，10天增长幅度均为2ppm，在标准规定范围内（≤5ppm）；不含氨丁三醇的固体分散体制成的片剂，水分含量高（4.0%）的基因毒性杂质a明显高于水分含量低（1.1%）的制剂，并显著高于含氨丁三醇的处方。
[0042]
实施例4：用尼洛替尼原料（nltn）制备片剂，处方组成如下：表7 采用湿法制粒制备尼洛替尼片剂处方制备工艺：称取泊洛沙姆，加入纯化水适量溶解，作为粘合剂备用；按处方称取其他内加辅料，混合均匀，加入粘合剂，过20目筛制粒，40℃干燥，20目筛整粒，加入外加辅料，混合均匀，装入0号空心胶囊。
[0043]
上述胶囊用双铝包装，于高温60℃条件放置10天，检测基因毒性杂质a含量，检测
方法同实施例1，检测结果如下。
[0044]
表8 高温60℃对处方f07~f10基因毒性杂质的影响根据上述结果，含氨丁三醇、葡甲胺的制剂，经高温60℃放置10天，基因毒性杂质a虽略有增长，但检出量仍在标准规定限度范围内（≤5ppm），而不含氨丁三醇、葡甲胺的制剂，基因毒性杂质a均明显增加，高温60℃10天已经超出标准规定的限度范围（5ppm）。
[0045]
实施例5：瑞戈非尼为拜耳公司开发的口服多激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗vegf治疗、抗egfr治疗（ras野生型）的转移性结直肠癌（mcrc）患者；既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠道间质瘤（gist）患者；既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（hcc）患者。该药原研制剂采用共沉淀法(co-precipitate)制备固溶体（solid solution），解决瑞戈非尼溶解度低，吸收差问题。但固溶体制备的口服片剂，稳定性很差，在湿热条件下会降解出4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-n-甲基吡啶酰胺（afp-pma），分子式：c
13h12
fn3o
2 ，分子量：261.25。
[0046]
根据专利wo2014039677a1和stivarga欧洲、fda审批报告等文献可知，原研制剂为了解决该稳定性问题，一方面需严格控制成品水分，需对片剂采用聚乙烯醇类材料进行防潮包衣，另外，还需要在hpde瓶内加入分子筛干燥剂。
[0047]
本发明中，在处方中加入适量配体作为稳定剂，产品稳定性大幅改善，可无需分子筛干燥剂，也可采用普通包衣或不包衣。处方组成如下：表9 各处方组成
制备工艺：按以上处方，将41.5g的瑞戈非尼一水合物(相当于40g瑞戈非尼)和160g的聚乙烯基吡咯烷酮(pvp25)、氨丁三醇20g或葡甲胺30g溶解于0.48kg丙酮和0.12kg乙醇的混合物中。使用流化床在60-70℃的温度下将该溶液喷洒在0.10kg交联羧甲基纤维素钠和0.1kg微晶纤维素的粉末层上制备颗粒。将该颗粒进行干法制粒，再与54g交联羧甲基纤维素钠、2.4g胶态无水二氧化硅和3.6g硬脂酸镁混合。在旋转压片机中压制成含有40mg的瑞戈非尼的片剂。将0.120kg的opadrytm ii 85g35294粉或普通胃溶包衣粉分布均匀地分散于0.480kg水中，作为包衣液进行包衣。
[0048]
将以上处方制备的片剂装入带或不带分子筛干燥剂的hpde瓶中，密封。于40℃/ rh75%加速条件下3月，液相色谱-质谱联用仪（agilent 1260 hplc-6120单四极杆质谱仪）检测降解杂质afp-pma的含量，结果如下：afp-pma检测的色谱、质谱条件如下：色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（agilent poroshell 120 ec-c18，150mm
×
4.6mm，2.7μm）；以0.05%甲酸水溶液为流动相a，乙腈为流动相b；照下表进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml，检测波长210nm；柱温40℃；进样体积10
µ
l。
[0049]
表10梯度洗脱表
质谱条件：质谱采用电喷雾离子源（turbospray），正离子检测模式，喷雾电压为3000v，雾化室干燥器流速12l/min，雾化气为35psi，干燥器温度350℃，以单离子监测扫描模式，选择质荷比（m/z）为261.1的离子作为定量离子，质谱采集时间为0分钟-10分钟。
[0050]
表1140℃/rh75%加速三个月杂质afp-pma增长情况由以上结果可知，加入配体氨丁三醇或葡甲胺的处方（f14~f18），即使未进行防潮包衣，水分含量为3.8%~4.7%，包装瓶内不加入分子筛干燥剂，经40℃/rh75%条件考察三个月，基因毒性杂质的增长幅度与上市产品的增长幅度基本一致。
[0051]
实施例6：精密称取索拉非尼（slfn）适量（约含主药100mg），加适量80%乙腈溶解并稀释至刻度，制成每1ml中约含主成分1mg的溶液。精密量取10ml，置25ml圆底烧瓶中，每个药物平行量取5份，向其中4份分别加入葡甲胺5mg及氨丁三醇各5mg、10mg、15mg，超声，混匀，置80℃水浴加热6小时，分别于2、4及6小时取样，过滤，取续滤液作为供试品溶液，用液质联用仪检测基因毒性杂质ctf-苯胺(ep9.0杂质c)的含量。
[0052]
杂质ctf-苯胺的化学名称、结构、分子式及分子量信息如下：杂质ctf-苯胺的化学名称：4-氯-3-（三氟甲基）苯胺，分子式为c7h5clf3n，分子量为195.57。
[0053]
ctf-苯胺的检测方法如下：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（agilent poroshell 120 ec-c18，150mm
×
4.6mm，2.7μm）；以0.05%甲酸水溶液为流动相a，乙腈为流动相b；照下表12进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml，检测波长210nm；柱温40℃；质谱采用电喷雾离子源（turbo spray），正离子检测模式，喷雾电压为3000 v，雾化室干燥器流速12l/min，雾化气为35 psi，干燥器温度350℃，以单离子监测扫描模式，选择质荷比（m/z）为196.0的离子作为定量离子，质谱采集时间为0分钟-10分钟。进样体积10
µ
l。
[0054]
表 12梯度洗脱表根据杂质ctf-苯胺含量检测的结果，分别绘制了不同配体对索拉非尼基因毒性杂质ctf-苯胺的影响的曲线图（结果见图6）和不同用量氨丁三醇用量对杂质ctf-苯胺降解量的影响的曲线图（结果见图7）。
[0055]
由图6可知，相同主药与配体比例，相同降解条件下，不同配体对索拉非尼基因毒性杂质ctf-苯胺的生成量影响不同，当索拉非尼与配体为2：1（w/w）时，葡甲胺对ctf-苯胺降解的保护作用更强。但与未加入配体组相比，加入配体后ctf-苯胺的生成量显著下降。
[0056]
由图7可知，当索拉非尼与氨丁三醇分别按照重量比1：1、1：2及2：1时，相同降解条件下，对索拉非尼提供的保护作用不同，其中1：2及1：1组ctf-苯胺的增长趋势基本一致，并显著低于2：1组，说明2：1组中氨丁三醇加入的量不够。
[0057]
典型谱图见图8~11。
[0058]
实施例7：按下表制备索拉非尼固体分散体。高分子载体为共聚维酮，如pvp va64、羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯（hpmcas）h型。
[0059]
表 13索拉非尼固体分散体处方组成
制备工艺：将索拉非尼原料药、高分子载体及配体按照表13中的处方组成，分别过80目筛，称取处方量的索拉非尼（slfn）/甲苯磺酸索拉非尼（tsslfn），加入甲醇-二氯甲烷（1:3，v/v）混合溶剂，30-33℃搅拌溶解，主药：混合溶剂为1:100（w/v）。再加入高分子载体及配体溶解，过滤。喷雾干燥：进风温度120℃，出风温度设定60℃，氮气为载气，制备各处方的固体分散体。
[0060]
上述固体分散体分别置60℃真空干燥箱干燥2-4小时，检测残留溶剂及水分。将上述固体分散体用铝塑复合膜袋包装，置60℃下10天进行影响因素考察，检测ctf-苯胺，同时与0时刻进行对比（检测方法及步骤同实施例6）。结果见表14。
[0061]
表14 高温60℃对含不同配体的固体分散体中ctf-苯胺的影响根据上述结果可知，氨丁三醇和葡甲胺均可有效降低ctf-苯胺的降解量，由于上述固体分散体制备过程没有用到水，因此，固体分散体经60℃真空干燥后水分均在0.3%-0.5%之间，为了考察当固体分散体吸湿后，配体氨丁三醇或葡甲胺对ctf-苯胺降解的抑制作用，将上述f25、f26固体分散体进一步与外加辅料制备成片，并控制片剂水分，进一步考察水分对ctf-苯胺的影响。
[0062]
实施例8：用f25、f26固体分散体制备片剂，处方组成如下：表15 用固体分散体制备的片剂处方
制备工艺：称取处方量的原料药和辅料，一起过50目筛6遍混合；使用12#冲模按片重375mg压片，硬度为30-40n；将片子粉碎，过30目筛制粒；称量颗粒重量，外加辅料，于袋中混合4min；按照理论片重进行压片。按中国药典2020版四部通则0832第一法费休式测定法检测水分，用液相色谱-质谱法检测片剂中ctf-苯胺的含量。检测方法及步骤同实施例6。
[0063]
上述片子用铝塑包装后外加双铝包装置高温60℃条件放置10天、30天，检测ctf-苯胺，结果如下。
[0064]
表16 高温60℃对ctf-苯胺降解情况的影响根据上述结果，制剂中水分约为5.0%时，经高温60℃放置10天、30天，ctf-苯胺的增长幅度与低水分含量的固体分散体相比基本无差别，处方中加入配体氨丁三醇或葡甲胺后，可提高产品的稳定性，降低产品对水分的敏感度。
[0065]
根据实施例2、实施例3、实施例4、实施例7、实施例8可知，在固体口服制剂中，可以采用比溶液中（实施例1、实施例6）更小的配体量达到明显的稳定性效果。
[0066]
应当说明的是，本发明技术方案中所涉及的数值或数值端点，其含义或意义的保护范围并不局限于数字本身，本领域技术人员能够理解，它们包含了那些已被本领域广为接受的可允许误差范围，例如实验误差、测量误差、统计误差和随机误差等等，而这些误差范围均包含在本发明的范围之内。
[0067]
以上举例以及描述是为了方便该技术领域的其他技术人员能对该发明进行理解以及使用，同时对该领域比较熟悉的技术人员以及研究学者可以根据自己的理解对这些实施案例作出修改以便提高效果降低成本。因此本发明包括但不限于以上实施案例，该技术领域内其他技术人员根据本发明的提供内容，在不脱离本发明的范畴内所进行的修改和改进都在本发明的保护范围之内。