阿哌沙班片剂及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂的，特别涉及阿哌沙班片剂及其制备方法。

背景技术：

1、阿哌沙班(apixaban)化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，一种新型口服的选择性活化ⅹa因子抑制剂，用于治疗包括深静脉血栓(deepvenous thrombosis，dvt)和肺栓塞(pulmonary embolism，pe)在内的静脉血栓疾病。其分子结构为：

2、

3、阿哌沙班由辉瑞(pfizer)与百时美施贵宝(bristol-myers squibb，bms)联合研发，于2011年5月18日获欧洲药物管理局(ema)批准上市，商品名为剂型为片剂，规格为2.5mg、5.0mg。2012年12月28日获美国食品药品管理局(fda)批准上市，剂型为片剂，规格为2.5mg、5.0mg。阿哌沙班为白色至淡黄色结晶型粉末，非离子化合物，在生理ph1.2-6.8条件下，在水中的溶解度约为0.04mg/ml。

4、目前，为了确保阿哌沙班片剂的体外溶出度，控制产品质量，研发人员尝试从阿哌沙班片剂的制备方法入手。但在制备过程中发现，如果达到理想的体外溶出度和稳定的产品质量，会在生产线上产生大量的粉尘污染，为工业化生产带来困难。

技术实现思路

1、基于此，本发明提供一种阿哌沙班片剂及其制备方法，能够解决确保阿哌沙班片剂的体外溶出度与制备过程中粉尘污染相互矛盾的问题。

2、本发明第一方面提供一种阿哌沙班片剂的制备方法。其技术方案如下：

3、一种阿哌沙班片剂的制备方法，包括以下步骤：

4、按制备所需量称取以下原料：阿哌沙班、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁；其中，交联羧甲纤维素钠包括第一交联羧甲纤维素钠和第二交联羧甲纤维素钠，硬脂酸镁包括第一硬脂酸镁和第二硬脂酸镁；

5、取所述阿哌沙班、一部分乳糖、第一交联羧甲纤维素钠和十二烷基硫酸钠作为前处理物料，所述前处理物料占所述原料总重量的10wt％～50wt％，对所述前处理物料进行第一预混，制备第一混合物；

6、混合所述第一混合物、微晶纤维素和剩余部分乳糖，再加入所述第一硬脂酸镁，制备第二混合物；

7、对所述第二混合物进行制粒，得到颗粒；

8、混合所述颗粒、第二交联羧甲基纤维素钠和第二硬脂酸镁，压片。

9、通过对混合工艺进行优化，筛选出合适的前处理物料占比，可大大减少物料前处理量，进一步提高生产效率，同时减少粉尘污染，减少该产品对于生产环境的影响。相对于等量递增法添加物料进行混合，筛选出合适的前处理物料占比可以避免繁琐操作。优选地，所述前处理物料的重量占所述原料总重量的10wt％～45wt％。进一步优选地，所述前处理物料的重量占所述原料总重量的10wt％～40wt％。进一步优选地，所述前处理物料的重量占所述原料总重量的10wt％～35wt％。进一步优选地，所述前处理物料的重量占所述原料总重量的10wt％～20wt％。进一步优选地，所述前处理物料的重量占所述原料总重量的10wt％～15wt％。

10、在其中一些实施例中，所述的第一预混之后还包括粒径筛选的步骤。

11、在其中一些实施例中，对所述前处理物料进行第一预混的方法包括：a)将所述前处理物料混合，然后进行过筛处理的步骤；或b)将所述前处理物料通过内置筛网的快速整粒机进行处理的步骤。

12、在其中一些实施例中，所述过筛处理的筛网的孔径为0.2-1.5mm。优选为0.4mm-1.0mm，例如可以是0.4mm、0.425mm、0.6mm、0.7mm、0.71mm或1.0mm。

13、在其中一些实施例中，所述内置筛网的孔径为0.2-1.5mm优选为0.4mm-1.0mm，例如可以是0.4mm、0.425mm、0.6mm、0.7mm、0.71mm或1.0mm。

14、在其中一些实施例中，对所述前处理物料进行第一预混的方法包括：c)使用湿法制粒机进行处理的步骤。

15、在其中一些实施例中，所述湿法制粒机的工作参数包括：搅拌速度为15hz～25hz，例如可以是20hz。搅拌时间为15min～25min，例如可以是20min。

16、在其中一些实施例中，所述阿哌沙班的粒径d90不超过10μm。

17、在其中一些实施例中，所述乳糖为无水乳糖。

18、在其中一些实施例中，以占原料总重量的百分比计，按2wt％～3wt％称取所述阿哌沙班、按50wt％～55wt％称取所述乳糖、按35wt％～45wt％称取所述微晶纤维素、按1.8wt％～2.2wt％称取第一交联羧甲纤维素钠、按1.8wt％～2.2wt％称取第二交联羧甲纤维素钠、按0.8wt％～1.2wt％称取十二烷基硫酸钠、按0.4wt％～0.6wt％称取第一硬脂酸镁以及按0.6wt％～0.9wt％称取第二硬脂酸镁。

19、优选地，以占原料总重量的百分比计，按2.2wt％～2.8wt％称取所述阿哌沙班、按50wt％～53wt％称取所述乳糖、按38wt％～42wt％称取所述微晶纤维素、按1.9wt％～2.1wt％称取第一交联羧甲纤维素钠、按1.9wt％～2.1wt％称取第二交联羧甲纤维素钠、按0.9wt％～1.1wt％称取十二烷基硫酸钠、按0.45wt％～0.55wt％称取第一硬脂酸镁以及按0.65wt％～0.85wt％称取第二硬脂酸镁。

20、进一步优选地，以占原料总重量的百分比计，按2.5wt％称取所述阿哌沙班、按51.5wt％称取所述乳糖、按39.75wt％称取所述微晶纤维素、按2wt％称取第一交联羧甲纤维素钠、按2wt％称取第二交联羧甲纤维素钠、按1wt％称取十二烷基硫酸钠、按0.5wt％称取第一硬脂酸镁以及按0.75wt％称取第二硬脂酸镁。

21、在其中一些实施例中，所述压片后，还包括对所得素片进行包衣的步骤。

22、可选地，薄膜包衣预混剂的用量占压片后素片质量的2.7wt％～3.3wt％，优选为2.9wt％～3.1wt％，更优选为3wt％。

23、本发明第二发面提供一种阿哌沙班片剂。所述阿哌沙班片剂有上述制备方法制备而成。

24、与传统方案相比，本发明具有以下有益效果：

25、本发明的研发人员在研究过程中发现，在阿哌沙班片剂的制备过程中，各原料的混合进程对最终制剂的体外溶出度、质量稳定性具有重要的影响。本发明在制备过程中，先取10wt％～50wt％的原料作为前处理物料，通过预混，将这些前处理物料初步分散，然后再与一部分原料分步混合，再制粒，制粒后再混合一部分原料。通过上述方法，将制粒的原料充分混合和分散，最后得到混合均匀、成品质量均一、体外溶出度符合要求的阿哌沙班片剂。同时，通过筛选特定比例的前处理物料，在整个制备过程中，不会产生粉尘污染，减少该产品对于生产环境的影响，而且生产效率高。