一种替加环素冻干粉针剂的制备方法与流程

本发明涉及一种替加环素冻干粉针剂的制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术：

1、替加环素，英文名为tigecycline；化学名为4s,4as,5ar,12as)-9-[2-(叔丁胺基)乙酰氨基]-4,7-双(二甲氨基)-1,4,4a,5,5a6,11,12,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，化学结构式如下：

2、

3、替加环素是第三代四环素类抗菌药，最早由美国惠氏公司开发，2005年6月经fda批准首次在美国上市，用于治疗18岁以上患者由特定细菌的敏感菌株所致感染，如复杂性皮肤及皮肤组织感染，复杂性腹腔内感染，社区获得性细菌性肺炎。

4、中国专利cn101198315a公开了一种替加环素粉针剂低温除氧的制备工艺。中国专利cn101401812a公开了一种由替加环素、右旋糖酐、无水亚硫酸钠和枸橼酸钠组成的冻干粉针剂。中国专利cn102641249a公开了一种超滤除替加环素药物组合物中的辅料乳糖内毒素的制备工艺。中国专利cn108653216a公开了一种采用药用炭除菌、微孔滤膜脱碳除菌过滤，以及将罐装药品预冻快速降温的冻干粉针剂制备工艺。该工艺中，由于药用炭是纳米级的极细颗粒，可能导致药用炭残留于药液中，对患者用药安全带来隐患。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种注射用替加环素冻干粉针的制备方法，所述方法极大地改进了粉针剂外观和稳定性，采用本发明制备的注射用替加环素色泽均匀、质量稳定、批间差异小。

2、为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、一种注射用替加环素的制备方法，其特征在于，处方组分：替加环素50.0mg，低内毒素乳糖100.0mg，注射用水加至2.7g；ph值为4.5～5.5。

4、所述制备方法包括如下步骤：

5、药液配制；

6、除菌过滤；

7、无菌灌装；

8、预冻：设置板层温度为-45℃，用3～6小时斜率降温；待板层温度达-45℃后保温4h以上结束预冻；

9、一次干燥：在-45℃～0℃范围内，分4-6温度段，每段斜率升温且保温；

10、解析干燥：设定板温30℃～40℃，在掺气状态下，用2～4小时斜率升温，保持至少3小时以上；然后在不掺气状态下，再保持至少3小时以上；

11、所述方法，在a级层流保护下，将分装好的药液送入已将搁板冷却至-4℃～5℃的冻干机内；在12小时内完成上述药液配制、除菌过滤、无菌罐装，转入冻干机内进行预冻。

12、根据本发明的制备方法，所述预冻在4小时内斜率降温。

13、根据本发明的制备方法，所述将分装好的药液送入已将搁板冷却至-2℃～2℃的冻干机内，完成药液配制、除菌过滤、无菌罐装步骤。

14、根据本发明的制备方法，其还包括如下步骤：瓶、塞和铝盖的前处理。

15、根据本发明的制备方法，其还包括，将配制好的药液作为中间产品，按中间产品质量标准对性状、ph值、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、含量进行检测。

16、根据本发明的制备方法，所述药液配制为：将注射用水倒入配料罐中，冷却至20℃以下，降温的同时向罐体充入氮气，直至溶液中氧含量在1.0ppm以下，保持冲氮，加入处方量的乳糖和替加环素，将罐体密封，搅拌澄清，用酸液调节ph值至4.5～5.5，加注射用水至处方量。

17、在如上所述技术方案中，所述氮气流速为1-10m3/h，优选5m3/h。

18、在如上所述技术方案中，用稀盐酸溶液调节溶液ph值至4.8±0.3。

19、根据本发明的制备方法，所述除菌过滤为：将配制好的药液先用0.45μm+0.22μm微孔滤膜进行粗滤，然后用串联的三级0.22μm+0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤，过滤压力控制≤0.3mpa，过滤时间控制在6小时内。

20、根据本发明的制备方法，所述一次干燥为：设置板层温度为-30℃，用1.5h斜率升温至-30℃，保持至少2h以上；设定板温-15℃，用1.5h斜率升温至-15℃，保持至少6h以上；设定板温-10℃，用0.5h斜率升温至-10℃，保持至少6h以上；设定板温-5℃，用0.5h斜率升温至-5℃，保持至少2h以上；设定板温0℃，用0.5h斜率升温至0℃，保持至少5h以上。一次干燥掺气量为0.3mbar。

21、根据本发明的制备方法，所述解析干燥为：设定板温30℃～40℃，用2～4小时斜率升温，保持至少5h以上，掺气量为0.3mbar；然后再保持至少5h以上，不掺气。

22、本发明有益的效果：

23、本发明提供的替加环素粉针剂的制备方法，细菌内毒素在原辅料中进行控制，未采用药用炭除细菌内毒素，降低了生产成本，提高了用药安全性。本发明的方法在药液配制、灌装和冻干过程中杂质均无明显的变化，且本发明的方法克服了原料药不稳定、易氧化变质的缺点。经本发明研究发现，替加环素粉针剂的质量控制与冻干过程明显相关，本发明改进了冻干步骤(包括预冻、一次干燥，解析干燥步骤)，从而使得冻干粉针剂产品的外观色泽更均匀、水分更低、各批次间质量均一、批间差异小、长时间放置稳定、杂质无明显变化、且无污染、便于操作、储存和运输。由于本发明制备的产品具有如上优势，因此临床上可很好地与0.9％氯化钠注射液、5％葡糖糖注射液和乳酸钠林格注射液配伍，临床使用便利。

技术特征：

1.一种注射用替加环素的制备方法，其特征在于，处方组分：替加环素50.0mg，低内毒素乳糖100.0mg，注射用水加至2.7g；ph值为4.5～5.5，

2.根据权利要求1所述的制备方法，所述预冻在4小时内斜率降温。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其还包括如下步骤：瓶、塞和铝盖的前处理。

4.根据权利要求1所述的制备方法，所述药液配制为：将注射用水倒入配料罐中，冷却至20℃以下，降温的同时向罐体充入氮气，直至溶液中氧含量在1.0ppm以下，保持冲氮，加入处方量的乳糖和替加环素，将罐体密封，搅拌澄清，用酸液调节ph值至4.5～5.5，加注射用水至处方量。

5.根据权利要求1所述的制备方法，所述除菌过滤为：将配制好的药液先用0.45μm+0.22μm微孔滤膜进行粗滤，然后用串联的三级0.22μm+0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤，过滤压力控制≤0.3mpa，过滤时间控制在6小时内。

6.根据权利要求1所述的制备方法，所述一次干燥为：设置板层温度为-30℃，用1.5h斜率升温至-30℃，保持至少2h以上；设定板温-15℃，用1.5h斜率升温至-15℃，保持至少6h以上；设定板温-10℃，用0.5h斜率升温至-10℃，保持至少6h以上；设定板温-5℃，用0.5h斜率升温至-5℃，保持至少2h以上；设定板温0℃，用0.5h斜率升温至0℃，保持至少5h以上。一次干燥掺气量为0.3mbar。

7.根据权利要求1所述的制备方法，所述解析干燥为：设定板温30℃～40℃，用2～4小时斜率升温，保持至少5h以上，掺气量为0.3mbar；然后再保持至少5h以上，不掺气。

技术总结
本发明为一种替加环素冻干粉针剂的制备方法。一种注射用替加环素的制备方法，其特征在于，处方组分：替加环素50.0mg，低内毒素乳糖100.0mg，注射用水加至2.7g；pH值为4.5～5.5，所述制备方法包括如下步骤：药液配制；除菌过滤；无菌灌装；预冻；一次干燥；解析干燥，所述冻干过程控制降温或升温速率，以斜率方式进行。所述方法制备的冻干粉针剂产品外观色泽更均匀、水分更低、各批次间质量均一、批间差异小、长时间放置稳定、杂质无明显变化、且无污染、便于操作、储存和运输。

技术研发人员：崔东冬,王平
受保护的技术使用者：重庆世森医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/19