用于真皮填充的均质凝胶组合物及其制法和应用的制作方法

本发明涉及医学美容，具体地提供了用于真皮填充的均质凝胶组合物及其制法和应用。

背景技术：

1、目前，人们(特别是女性)经常会对因衰老、疾病和外伤等其他原因产生的皮肤上的变化进行修复或手术。真皮填充和肉毒素除皱是最受欢迎的两种方案。真皮填充可有效消除皱纹和深纹，起到填充作用以平滑面部轮廓。真皮填充已有40多年的历史，纵观历史，人们已经尝试了不同的方法来改善面部美感，帮助人们看起来更加年轻。

2、许多真皮填充物已被引入，其临床效果也各不相同。例如软组织填充物，可分为临时性填充物(自体脂肪、胶原蛋白、透明质酸等)、半永久性填充物(负载磷酸钙颗粒或聚乳酸(polylactic acid,pla)的复合材料)和永久性填充物(硅胶、聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate,pmma)、聚四氟乙烯(polytetrafluoroetylene,ptfe)等)。然而现有真皮填充物的效果上难以令人满意,存在多种不同的缺点，例如，可注射性差、生物相容性低、稳定性低、难以负载高含量的羟基磷灰石等固体颗粒。

3、因此，本领域亟需提供高可注射性、高生物相容性高、高稳定性的能够负载高含量的固体颗粒的凝胶组合物。

技术实现思路

1、本发明的目的就是提供高可注射性、高生物相容性高、高稳定性的能够负载高含量的固体颗粒的凝胶组合物及其制法和用途(如用作真皮填充或用于骨雕整形的植入组合物)。

2、在本发明的第一方面，提供了一种凝胶材料，所述凝胶材料含有以下组分：(z1)第一生物相容性固体颗粒；(z2)透明质酸(hyaluronic acid,ha)；和(z3)纤维素基多糖聚合物；其中，所述凝胶材料为固态粉末状或凝胶状。

3、在另一优选例中，所述固态粉末状的凝胶材料是由凝胶状的凝胶材料经过干燥和粉碎后形成的。

4、在另一优选例中，所述凝胶状的凝胶材料是固态粉末状凝胶材料通过加水或水性缓冲液重构成凝胶状的凝胶材料。

5、在另一优选例中，所述的凝胶状的凝胶材料具有选自下组的理化特性：

6、(a)所述凝胶状凝胶材料包含高缔合度生物相容性固体颗粒；

7、(b)所述凝胶状凝胶材料ph为6-8；

8、(c)所述凝胶状凝胶材料的含水率为75％-95％。

9、在另一优选例中，所述凝胶材料中的透明质酸与纤维素基多糖聚合物形成混合物，并且透明质酸发生交联从而形成凝胶复合支撑骨架。

10、在另一优选例中，所述的组分(z1)第一生物相容性固体颗粒与所述凝胶复合支撑骨架形成复合结构。

11、在另一优选例中，透明质酸与纤维素多糖聚合物的重量比为：1:0.5～1:5，较佳地为1:1～1:4，更佳地为1:1.5～1:2.5。

12、在另一优选例中，透明质酸与第一生物相容性固体颗粒的重量比为：1:1～1:4，较佳地为1:2～1:3。

13、在另一优选例中，所述的透明质酸分子量为80～200wda。

14、在另一优选例中，所述的组分z1、z2和z3占所述凝胶材料的干重为60％～100％，较佳地为70％～100％，更佳地80％～100％。

15、在另一优选例中，所述第一生物相容性固体颗粒选自下组：磷酸钙盐颗粒、硅酸盐颗粒、硫酸钙盐颗粒、陶瓷颗粒、生物骨基质颗粒、有机固体颗粒、或其组合。

16、在另一优选例中，所述磷酸钙盐颗粒选自下组：羟基磷灰石(hydroxyapatite,hap)、β-磷酸三钙(β-tricalcium phosphate,β-tcp)、α-磷酸三钙(α-tricalciumphosphate,α-tcp)、磷酸四钙(tetracalcium phosphate,ttcp)、或其组合。

17、在另一优选例中，所述硅酸盐颗粒选自下组：生物玻璃、硅酸钙、硅酸钠、或其组合。

18、在另一优选例中，所述硫酸钙盐颗粒选自水合硫酸钙。

19、在另一优选例中，所述有机固体颗粒选自下组：pmma、pla、聚己内酯(poly(ε-caprolactone),pcl)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid),plga)、或其组合。

20、在另一优选例中，所述第一生物相容性固体颗粒为羟基磷灰石。

21、在另一优选例中，所述第一生物相容性固体颗粒为羟基磷灰石中空微球。

22、在另一优选例中，所述中羟基磷灰石中空微球为纳米簇羟基磷灰石中空微球。

23、在另一优选例中，所述的第一生物相容性固体颗粒粒径≤500μm；较佳地粒径为10～500μm，更佳地粒径为25～250μm，最佳地粒径为20～150μm。

24、在另一优选例中，所述第一生物相容性固体颗粒粒径为20～50μm。

25、在另一优选例中，所述的纤维素基多糖聚合物选自下组：羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧乙基羟乙基纤维素、羟丙基羟乙基纤维素、甲基纤维素、甲基羟甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羧甲基甲基纤维素或其组合。

26、在另一优选例中，所述的纤维素基多糖聚合物还选自下组：纤维素基多糖衍生物、改性纤维素基多糖衍生物或其组合。

27、在另一优选例中，所述的纤维素基多糖聚合物为羟丙基甲基纤维素。

28、在本发明的第二方面，提供了一种所述凝胶材料的制备方法，包括以下步骤：

29、(s1)提供第一混合物，所述第一混合物包括：透明质酸、纤维素多糖聚合物和第一生物相容性固体颗粒；

30、(s2)在交联剂存在下，使第一混合物中的透明质酸发生交联反应与纤维素基多糖聚合物形成交联后的混合物。

31、在另一优选例中，所述的制备方法还包括：

32、(s3)将混合物逐滴滴入丙酮溶液中，洗去残留交联剂，再进行干燥得到凝胶材料的固态粉末状；取固态粉末状凝胶材料溶解于水和/或水性缓冲液中，得到复溶后凝胶材料的凝胶状。

33、在另一优选例中，步骤(s2)还包括对交联后的混合物进行如下处理：

34、(i)将交联混合物的ph调至酸性以终止交联反应，洗脱交联剂并固化，

35、(ii)洗涤干燥得到所述固态粉末状的凝胶材料，

36、(iii)取固态粉末状凝胶材料溶解于水和/或水性缓冲液中，得到凝胶状凝胶材料。

37、在另一优选例中，所述交联反应在碱性条件下进行交联。

38、在另一优选例中，所述碱性条件为ph为11～13。

39、在另一优选例中，所述酸性环境为调节ph为4～6.8。

40、在另一优选例中，所述交联剂选自下组：1,4-丁二醇二缩水甘油醚、聚(乙二醇)二缩水甘油醚、1,6-己二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、聚四亚甲基二醇二缩水甘油醚、聚甘油聚缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚、或其组合。

41、在另一优选例中，所述的交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚(bdde)。

42、在本发明的第三方面，提供了一种可注射的均质凝胶组合物，所述的均质凝胶组合物包括：

43、(y1)第二生物相容性固体颗粒；和(y2)本发明第一方面所述的凝胶材料。

44、在另一优选例中，所述的第二生物相容性固体颗粒与本发明第一方面所述的凝胶状的凝胶材料通过物理混合形成低缔合度，从而得到包含了高缔合度和低缔合度生物相容性固体颗粒的均质凝胶组合物。

45、在另一优选例中，(w1+w2)/w0＝5:1-20:1；较佳地为8:1-15:1；其中，w1为第一生物相容性固体颗粒重量，w2为第二生物相容性固体颗粒，w0为复溶后的凝胶材料重量(不包括生物相容性固体颗粒)。

46、在另一优选例中，所述第二生物相容性固体颗粒与第一生物相容性固体颗粒相同或不同。

47、在另一优选例中，所述的第二生物相容性固体颗粒的粒径可以相同或不同。

48、在另一优选例中，所述的均质凝胶组合物具有选自下组的一个或多个特征：

49、(a)所述均质凝胶组合物包含高缔合度和低缔合度是的生物相容性固体颗粒；

50、(b)所述均质凝胶组合物中生物相容性固体颗粒占均质凝胶组合物的干重为2％-95％，较佳地为3％-80％，更佳地为4％-60％，最佳地为5％-30％。

51、(c)所述均质凝胶组合物中透明质酸的含量为0.5％-4％w/w(5-40mg/g)，按除去了生物相容性固体颗粒的均质凝胶组合物的重量计；

52、(d)所述均质凝胶组合物中纤维素基多糖聚合物的含量为0.2％-8％w/w(2-80mg/g)，按除去了生物相容性固体颗粒的均质凝胶组合物的重量计。

53、在本发明的第四方面，提供了一种本发明第三方面所述的均质凝胶组合物的制备方法，包括以下步骤：

54、(s3)提供第二混合物，所述第二混合物包括：本发明第一方面所述凝胶状的凝胶材料和第二生物相容性固体颗粒，或固体粉末状态的凝胶材料、第二生物相容性固体颗粒和水或水性缓冲液；

55、(s4)对第二混合物进行混匀，形成均质凝胶组合物。

56、在另一优选例中，当步骤(s3)中所用凝胶材料为固态粉末状时，需加入缓冲液复溶从而得到凝胶状的凝胶材料。

57、在另一优选例中，所述凝胶材料用pbs缓冲液进行复溶。

58、在另一优选例中，还包括如下步骤：对步骤(s3)复合后的凝胶脱气、封装并灭菌，形成均质凝胶组合物。

59、在本发明的第五方面，提供了一种本发明第三方面所述均质凝胶组合物的用途，所述的均质凝胶组合物的用途包括：真皮填充、骨雕整形。

60、在本发明的第四方面，提供了一种试剂盒，所述的试剂盒包括以下组分：本发明第一方面所述的均质凝胶材料或本发明第三方面所述的均质凝胶组合物。

61、在另一优选例中，所述试剂盒还包括：预罐装注射器、说明书、备用注射针。

62、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。